少有才学初平三年（192年），周不疑出生于零陵的一个大户人家，为荆州别驾刘先的外甥，因此自幼受到良好教育，所以他小的时候就十分聪明机敏，很有文采，被人称为“神童”。
跟随舅父刘先见外甥周不疑天赋异禀，便想为他找一个好老师。当时同郡的刘巴很有才学，闻名天下，刘先便决定让周不疑拜他为师。可刘巴早就听过周不疑的大名，知道他才思敏捷不在自己之下，于是婉言拒绝。建安五年（200年），曹操与袁绍在官渡大战，各自派人去拉拢荆州牧刘表。但刘表只想保住荆州，并无夺取天下的志向，于是作壁上观。刘先认为曹操雄才大略，又有汉献帝在手，名正言顺，便力劝刘表投靠曹操。刘表犹豫不决，于是派刘先为使，前去刺探曹操虚实。曹操见了刘先很高兴，于是封他为武陵太守。周不疑，曹公欲以为议郎，不就，时有白雀瑞，儒林并已作颂，授纸笔，立令复作，操奇异之。（零陵先贤传）建安九年（204年），刘先再次前往许都拜见曹操，为了增长外甥周不疑的见识，便带他一同前往。曹操早就听说过周不疑的大名，便亲自找他交谈，发现他很有才学，便想把女儿嫁给他。但周不疑认为自己年龄还小，还需要多学习几年，于是婉言谢绝。随后曹操又想让周不疑出任议郎，但也遭他婉拒。
陪伴曹冲不久许都突然出现白雀，被人们视为祥瑞，于是许多文人写文章称颂此事。曹操想借机考验一下周不疑的才学，于是赐给他纸笔，让他写文章歌颂。周不疑于是接过纸笔，很快就写好了一篇文章。曹操看了更加诧异，认为周不疑与众不同。当时曹操有个儿子曹冲，年方八岁，与周不疑一样天赋异禀，是个神童。曹操对曹冲自然是十分喜爱，想让他成为自己的继承人。恰好周不疑此时前来，曹操不想错过这个人才，便决定让他留下陪伴曹冲，好让二人一起学习进步，将来也能让周不疑辅佐曹冲。然后周不疑就留在许都陪伴曹冲，成了他的好友。
献计存疑曹操攻柳城不下，图画形势，问计策，周不疑进十计，攻城即下也。（北堂书钞·卷一百一十八）建安十二年（207年），曹操为了消灭袁绍集团残余势力，于是对其发动了白狼山之战。但曹军在攻打敌军大本营柳城时受阻，曹操于是愁眉不展。周不疑因此向曹操献上十计，使得曹军很快攻克柳城，为此战胜利贡献巨大。白狼山之战时周不疑仅有15岁，此前从未去过战场，也从未受过任何军事训练，曹操没有理由让他随军。另外曹操是千里奔袭，一个15岁的孩子能否骑马跟上大军本身就是个问题。何况一个刚上战场的孩子就能献上妙计，超过从军20年的老将曹操，更加不可思议。
