研究生病理生理学教学大纲

授课对象：研究生

总学时数：34学时

 细胞信号转导异常与疾病

［时数］ 5学时

［教学内容］

第一节细胞信号转导系统概述

掌握细胞信号转导的概念及途径

一．传导的基本过程和机制

1．接受和转导（通过配体调节；通过G蛋白调节；通过可逆磷酸化调节）信号对靶蛋白的调节。

2．膜受体介导的信号转导通路举例（通过刺激型G蛋白（Gs），激活腺苷酸环化酶（AC），并引发cAMP-PKA 通路；通过抑制型G蛋白（Gi），抑制AC活性，导致cAMP水平降低，导致与Gs相反的效应  通过Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLCβ），产生双信使DAG和IP3；G蛋白-其他磷脂酶途径  激活MAPK家族成员的信号通路  PI-3K-PKB通路  离子通道途径）

二．细胞信号转导系统的调节

受体数量的调节  受体亲和力的调节

第二节信号转导异常的原因和机制

掌握受体异常的信号转导异常，熟悉G蛋白异常在疾病中作用

一．信号转导异常的原因

生物学因素；理化因素；遗传因素（信号转导蛋白数量改变；信号转导蛋白功能改变—失活性突变和功能获得性突变）；免疫学因素（受体抗体的产生原因和机制；抗受体抗体的类型—刺激型抗体和阻断型抗体）；内环境因素。

二.信号转导异常的发生环节

第三节  细胞信号转导异常与疾病

了解细胞内信号转导异常与疾病的关系，熟悉多环节细胞信号转导异常与疾病的关系，了解细胞信号转导与疾病防治措施

一.受体、信号转导障碍与疾病

雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征（男性假两性畸形；特发性无精症和少精症；延髓脊髓性肌萎缩）；胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病。

二. 受体、信号转导过度激活与疾病(生长激素过多)

三.多个环节的信号转导异常与疾病

1．肿瘤（促细胞增殖的信号转导过强—生长因子产生增多；受体的改变，某些生长因子受体表达异常增多和突变使受体组成型激活；细胞内信号转导蛋白的改变。抑制细胞增殖的信号转导过弱）。

2．高血压心肌肥厚（激活PLC-PKC通路；激活MAPK家族的信号通路；使细胞内Na+、Ca2+等阳离子浓度增高）。

3．炎症（导致炎细胞激活和放大的信号转道通路：LPS受体介导的激活炎细胞的信号转导—激活转录因子NF-KB；激活多种磷脂酶信号转导通路；激活MAPK家族成员； TNFα受体和IL-1受体介导的炎细胞的信号转导。 参与炎症反应的粘附分子及其信号转导通路 。信号转导与炎症的：抗炎因子的作用；受体水平的抑制物；糖皮质激素（GC）的抗炎作用）。

4．其他疾病。

细胞增殖分化异常与疾病

［学时数］5学时                           

［教学内容］

第一节  细胞增殖的异常与疾病

掌握细胞周期的概念、分期和特点，熟悉细胞周期异常与疾病的关系

一.细胞周期与

1．细胞周期的概念、分期和特点。

2．细胞周期的（细胞周期自身：周期素；细胞周期素依赖性激酶；细胞周期素依赖性激酶抑制因子；泛素依赖的蛋白溶解系统；抑癌基因产物P53和pRb蛋白；细胞周期检查点。细胞外信号对细胞周期的）。

二.细胞周期异常与疾病

1．细胞周期异常与肿瘤（细胞周期蛋白的异常；CDK的增多 ；CDI表达不足和突变（InK4失活；Kip含量减少）；检查点功能障碍）。

2．细胞周期异常与其他疾病（家族性红细胞增多症；遗传性B细胞免疫缺陷疾病；白癜风）。

第二节  细胞分化的异常与疾病

掌握细胞分化的概念、特点、机制和。熟悉细胞分化异常与疾病的关系

一.细胞分化的

1．细胞分化的概念及特点。

2．细胞分化的机制（“决定”先与分化；细胞质在决定细胞差别中的作用；细胞间相互作用）。

3．细胞分化的

（基因水平；转录和转录后水平—转录水平；转录后水平；翻译与翻译后水平；细胞外因素）

二.细胞分化异常与疾病

1．畸胎瘤  恶性肿瘤（恶性肿瘤细胞的分化异常。恶性肿瘤细胞异常分化的机制—细胞的增殖和分化脱耦联；基因表达时空上失调；癌基因和抑癌基因的协同失调。细胞分化与肿瘤治疗）。

2．遗传性血红蛋白病。

3．银屑病。

细胞调亡与疾病

［学时数］4学时

［教学内容］

 第一节  概述

掌握细胞调亡的概念及其病理生理意义

 第二节  细胞调亡的过程与

了解细胞调亡的大致过程。掌握细胞调亡时细胞的主要变化、细胞调亡的

一.细胞调亡的大致过程

调亡信号传导  调亡基因激活  细胞调亡的执行  调亡细胞的清除

二.调亡时细胞的主要变化

细胞调亡的形态学改变   细胞调亡的生化改变（DNA的片段化  内源形核酸内切酶激活及其作用  Caspase的激活及其作用）

三.细胞调亡的

细胞调亡相关因素（诱导性因素—激素和生长因子失衡；理化因素；免疫性因素；微生物学因素。抑制性因素）  细胞调亡信号的转导：细胞调亡信号的转导特点（多样性、耦联性、同一性和多途性）；细胞调亡信号的转导系统（细胞内Ca2+信号系统；cAMP/PKA信号系统 ；Fas蛋白/Fas配体信号系统 ；神经酰胺信号系统 ；二酰甘油/蛋白激酶C（PKC）信号系统；酪氨酸蛋白激酶（PTK）信号系统）  调亡相关基因（Bcl-2   P53   c-myc及Bcl-x）

第三节细胞调亡的发生机制

掌握细胞调亡的发生机制； 氧化损伤  钙稳态失衡  线粒体损伤 

第四节细胞调亡与疾病

了解细胞调亡不足、细胞调亡过度和两者并存的情况

一．细胞调亡不足

肿瘤   自身免疫病

二．细胞调亡过度

心血管疾病（心肌缺血与缺血-再灌注损伤；心力衰竭）   神经元退性行疾病   病毒感染（gp120糖蛋白；合胞体形成；Fas基因表达上调；T细胞激活；细胞因子；tat蛋白；CD4+淋巴细胞）

三．细胞调亡不足与过度并存     

第五节细胞调亡在疾病防治中的意义

了解细胞调亡在疾病防治中的意义

合理利用调亡相关因素   干预调亡信号转导   调节调亡相关基因   控制调亡相关酶   防止线立体跨膜电位的下降

应激

［学时数］4学时

［教学内容］

第一节概述

掌握应激概念，了解应激原的分类

应激的概念   应激原

第二节应激反应的基本表现

掌握应激反应的基本表现

一．应激的神经内分泌反应

1．蓝斑-去甲肾上腺素能神经元/交感-肾上腺髓质系统（该系统的基本组成单元；应激时的基本效应）。

2．下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统（HPA轴的基本组成单元；应激时的基本效应—HPA轴兴奋的中枢效应及外周效应）。

3．其他。

二．应激的细胞体液反应

1．热休克蛋白--HSP（HSP的基本组成及基本功能）。

2．急性期反应蛋白--AP（AP的主要构成及来源；主要生物学功能—抑制蛋白酶，清除异物和坏死组织，抗感染、抗损伤，结合、运输功能）。

三．应激时机体的功能代谢变化

中枢神经系统  免疫系统  心血管系统  消化系统  血液系统  泌尿生殖系统

第三节应激损伤与应激相关疾病

熟悉应激损伤与相关疾病

一．全身适应综合征   警觉期  抵抗期  衰竭期

二．应激性溃疡

概念  发生机制（胃、十二直肠粘膜缺血；胃腔内H+向粘膜内的反向弥散；其他）

三．应激与心血管疾病

四．应激与免疫功能障碍   自身免疫病  免疫抑制

五．应激与内分泌功能障碍

应激与生长轴和甲状腺轴  应激与性腺轴

第四节防治应激相关疾病的病理生理基础

 了解防治的病理生理学原则

凝血与抗凝血平衡紊乱

［学时数］4学时

［教学内容］

第一节概述

熟悉机体的凝血与功能，熟悉纤溶系统及其功能，熟悉血管内皮细胞在凝血，抗凝及纤溶过程中的作用。

一、基本凝血功能

凝血系统及其功能  血小板在凝血中的作用

二、机体的抗凝功能

丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素的作用  血栓调节蛋白（TM）-蛋白C系统  组织因子途径抑制物

三．纤溶系统及其功能

四．血管内皮细胞在凝血、抗凝及纤溶过程中的作用

第二节凝血与抗凝血功能紊乱

熟悉凝血因子、血浆中抗凝因子、血浆中纤溶因子、血细胞以及血管的异常

一．凝血因子的异常

与出血倾向有关的凝血因子异常（遗传性血浆凝血因子缺乏；获得性血浆凝血因子减少—凝血因子的生成障碍和消耗增多）  与血栓形成倾向有关的凝血因子异常

二．血浆中抗凝因子的异常

1.抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏（获得性缺乏—AT-Ⅲ合成减少﹑丢失和消耗增多；遗传性缺乏）。

2．蛋白C和蛋白S缺乏（获得性缺乏；遗传性缺乏和APC抵抗—蛋白C缺乏﹑异常症；蛋白S缺乏﹑异常症；APC抵抗—抗磷脂抵抗征；FV基因突变产生的APC抵抗）  

三．血浆中纤容因子的异常

纤溶功能亢进引起的出血倾向（获得性及遗传性纤溶功能亢进）  纤溶功能降低与血栓形成倾向

四．血细胞的异常

血小板的异常（血小板数量异常—血小板减少﹑增多；血小板功能异常—遗传性和获得性因素；）  白细胞异常  红细胞异常

五．血管的异常

血管内皮细胞的损伤   血管壁结构的损伤  

第三节弥散性血管内凝血

掌握DIC的概念﹑原因及发病机制﹑功能代谢变化。熟悉影响DIC发生发展的因素。了解DIC的分期与﹑防治原则

一．DIC的原因和发病机制

1.组织因子释放，启动凝血系统。

2．血管内皮细胞损伤，凝血﹑抗凝调空失调   血细胞的大量破坏，血小板被激活（红细胞的大量破坏；白细胞的破坏或激活；血小板的激活）  促凝物质进入血液

二．影响DIC发生发展的因素

单核巨噬细胞细胞系统功能受损  肝功能严重障碍  血液高凝状态  微循环障碍

三．DIC的分期和分型

1.分期（高凝期，消耗性低凝期，继发性纤溶亢进期）。

2.分型（按发生快慢分型—急性型﹑慢性型﹑亚急性型；按代偿情况分型—失代偿型﹑代偿型﹑过度代偿型）

四．DIC的功能代谢变化

出血（凝血物质被消耗而减少；纤溶系统激活；FDP的形成—“3P”试验；D-二聚体检查）  器官功能障碍  休克  贫血

五．DIC防治的病理生理基础

防治原发病  改善微循环  建立新的凝血纤溶间的动态平衡

休克

［学时数］4学时

［教学内容］

第一节概述

掌握休克的概念

第二节休克的病因与分类

了解休克的病因与分类

一．休克的病因

失血与失液  烧伤  创伤  感染  过敏  强烈的神经刺激  心脏和大血管病变

二．休克的分类

1.按病因分类。

2.按休克发生的起始环节分类（低血容量性休克﹑血管源性休克﹑心源性休克）。

3.按血流动力学分类（高排低阻型休克﹑低排高阻型休克﹑低排低阻型休克）

第三节休克的发展过程和发病机制

掌握休克的发展过程和发病机制

一．休克Ⅰ期（微循环缺血性缺氧期）

微循环的改变；微循环改变的机制；微循环改变的代偿机制（血液重新分布；“自身输液”；“自身输血”）；主要临床表现。

二．休克Ⅱ期（微循环淤血性缺氧期）

微循环的改变；改变的机制（酸中毒；局部舒血管代谢产物增多；血液流变学的改变；内毒素等的作用）；微循环改变的后果（“自身输液”“自身输血”停止；恶性循环的形成）；主要临床表现。

三．休克Ⅲ期（微循环衰竭期）

微循环的改变（微血管反应性显著下降；DIC的发生）；主要临床表现（循环衰竭；毛细血管无复流现象；重要器官功能障碍或衰竭）；休克难治的机制。

第四节休克时的细胞损伤与代谢障碍

掌握休克时细胞损伤和代谢障碍

一．细胞损伤

细胞膜的变化  线立体的变化  溶酶体的变化

二．代谢障碍

物质代谢的变化  水﹑电解质﹑酸碱平衡紊乱

第五节休克时体液因子的变化与全身反应

熟悉血管活性胺﹑调节肽变化，熟悉炎症介质与SIRS

一．血管活性胺（儿茶酚胺﹑组胺﹑5-羟色胺）

二．调节肽（内皮素﹑血管紧张素Ⅱ﹑血管生压素﹑心房钠尿肽﹑血管活性肠肽﹑降钙素基因相关肽﹑激肽﹑内源性阿片肽）

三．炎症介质与全身炎症反应综合征

1.SIRS的原因（严重感染；非感染性打击）。

2.SIRS的病理生理变化与发病机制（播散性炎症细胞活化；促炎介质的泛滥；促炎-抗炎介质平衡失控）。

第六节器官功能变化与多器官功能障碍和衰竭

掌握MODS的概念及发生机制。了解MODS时各系统器官的功能代谢变化

一．MODS的发病经过与临床类型

速发单相型   迟发双向型

二．MODS的发病机制

器官微循环灌注障碍  高代谢状态  缺血-再灌注损伤

三．各器官系统的功能变化

肺功能的变化  肾功能的变化  心功能的变化  脑功能的变化  胃肠功能的变化  肝功能的变化  凝血-纤溶系统功能的变化  免疫系统功能的变化

第七节休克掌握休克的防治基础

1.病因学防治 

2.发病学防治（纠正酸中毒﹑扩充血容量﹑合理应用血管活性药﹑防治细胞损伤﹑拮抗体液因子﹑防治器官功能障碍与衰竭）

3.支持与保护疗法

缺血-再灌注损伤

［学时数］4学时

［教学内容］

掌握缺血-再灌注损伤﹑氧反常﹑钙反常﹑PH反常的概念

第一节   缺血-再灌注损伤的原因及条件

了解缺血-再灌注损伤发生的原因及条件

1.原因（全身循环障碍后恢复血液供应﹑组织器官缺血后血流恢复﹑某一血管再通后）  

2.条件（缺血时间﹑侧支循环﹑需氧程度﹑再灌注条件）

第二节    缺血-再灌注损伤的发生机制

掌握自由基﹑活性氧﹑钙超载﹑无复流现象和呼吸爆发的概念﹑缺血-再灌注损伤的发生机制

一．自由基的作用

1.自由基的概念与类型（非脂质氧自由基﹑脂质氧自由基﹑活性氧）。

2.自由基的代谢  缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制（黄嘌呤氧化酶途径﹑中性粒细胞﹑线立体）。

3.自由基的损伤作用（膜脂质过氧化增强﹑抑制蛋白质的功能﹑破坏核酸及染色体）

二．钙超载

1.细胞内钙超载的机制（Na+   /Ca2+交换异常—细胞内高Na+  对Na+   /Ca2+交换蛋白的直接激活，细胞内高H+ 对Na+   /Ca2+交换蛋白的间接激活，蛋白激酶C（PKC）活化对Na+   /Ca2+交换蛋白的间接激活）。

2.生物膜损伤（细胞膜损伤；线立体及肌浆网膜损伤）  钙超载引起再灌注损伤的机制（线立体功能障碍；激活多种酶；再灌注性心律失常；促进氧自由基生成；肌原纤维过度萎缩）。  

三．白细胞的作用

1.再灌注时白细胞激活。

2.中性粒细胞介导的再灌注损伤（微血管损伤—微血管内血液流变学改变；微血管口径的改变；微血管通透性增高。 细胞损伤）        

第三节  缺血-再灌注损伤时机体的功能及代谢变化

一﹑心脏缺血-再灌注损伤的变化

心功能变化（再灌注性心律失常—钙超载；再灌注心肌动作电位时程的不均一性。 心肌舒缩功能降低）  心肌代谢变化  心肌超微结构的变化

二．脑缺血-再灌注损伤的变化

脑再灌注损伤时细胞代谢的变化及组织学的变化

三．其他器官缺血-再灌注损伤是变化

第四节防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础

了解缺血-再灌注损伤的病理生理基础

1.减轻缺血性损伤，控制再灌注条件。

2.改善缺血组织的代谢。

3.清除自由基（低分子清除剂；酶性清除剂）。

4.减轻钙超载负荷  其他

 心功能不全

［学时数］4学时

［教学内容］

掌握心力衰竭的概念

第一节心力衰竭的病因﹑诱因与分类

掌握心衰的病因，熟悉其诱因，了解其分类

1.病因（原发性心肌心肌舒缩功能障碍；心脏负荷过度—后负荷﹑前负荷）。

2.诱因（全身感染﹑酸碱平衡及电解质代谢紊乱﹑心律失常﹑妊娠与分娩）。

3.分类（按心衰病情严重程度分—轻﹑中﹑重度；按心衰其病及病程发展速度分—急﹑慢性；按心输出量分—低﹑高心输出量；按心衰发病部位分—左心衰﹑右心衰﹑全心衰；按心肌收缩与舒张功能障碍分—收缩性和舒张性心衰）

第二节心力衰竭的发生机制

掌握心力衰竭的发生机制

一．正常心肌舒缩的分子基础

收缩蛋白  调节蛋白  钙离子

二．心肌收缩性减弱

1.收缩相关蛋白的破坏（心肌细胞坏死﹑调亡）。

2.心肌能量代谢紊乱（心肌能量生成障碍﹑利用障碍）  心肌兴奋-收缩耦联障碍（肌浆网Ca2+处理功能障碍—摄取能力减弱﹑储存能量减少﹑释放能量下降； 胞外Ca2+ 内流障碍）。

3.心肌肥大的不平衡生长

三．心室舒张功能异常

1.钙离子复位延缓。

2.肌球-肌动蛋白复合体解离障碍。

3.心室舒张势能减少。

4.心室顺应性降低。

四．心脏各部舒缩活动的不协调性

第三节心力衰竭时机体的代偿反应

掌握心力衰竭发病过程中机体的代偿反应

一．心脏代偿反应

心率加快  心脏扩张  心肌肥大

二．心外代偿反应

1.血容量增加（降低肾小球滤过率；增加肾小管对水钠的重吸收）。

2.血流重分布。

3.红细胞增多。

4.组织细胞利用氧的能力增强。

三．神经-体液的代偿反应

心脏负荷增大；心肌耗氧量增加；心律失常；细胞因子的消极作用；氧化应激；心肌重构；水钠潴流。    

第四节心力衰竭临床表现的病理生理基础

掌握心力衰竭临床表现的病理生理基础

一．肺循环充血

呼吸困难（劳力性呼吸困难；端坐呼吸；夜间阵发性呼吸困难）  肺水肿（毛细血管静脉压升高；毛细血管通透性加大）

二．体循环淤血

静脉淤血和静脉压升高  水肿  肝肿大压痛和肝功能异常

三．心输出量不足

皮肤苍白或发绀  疲乏无力﹑失眠﹑嗜睡  尿量减少  心源性休克

第五节   心力衰竭防治的病理生理基础

了解心力衰竭防治的病理生理基础

1.防治基本病因，消除诱因  改善心脏舒缩功能（增强心肌收缩功能；改善心肌舒张性能）。

2.减轻心脏前﹑后负荷（降低心脏后负荷；调整心脏前负荷）。

3.控制水肿。

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