清洁验证管理规程

广西双蚁药业

有限公司	文件类型：标准管理程序	执行日期：2013.01.25
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清洁验证管理规程

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1. 目的

用于规范广西双蚁药业有限公司清洁验证工作管理工作。

2. 范围

适用于广西双蚁药业有限公司清洁验证的实施与管理。

3. 术语或定义

N/A

4. 职责

4.1 生产车间工艺员负责制定、修订和培训设备清洁方案。

4.2 生产操作人员负责按照批准的清洁程序对设备进行清洁。

4.3 QC 人员负责制定清洁验证相关的分析方法和清洁验证过程中的取样工作。

4.4 QA 人员负责清洁验证方案及报告的审核，负责清洁验证过程中偏差的处理及变更控制。

5. 程序

5.1 概述

清洁验证实际就是对清洗标准操作规程的验证，通过验证建立合适的设备清洁标准操作规程。

清洁验证的目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染，微生物污染以及清洁后残

留的污染，使之达到可接受限度标准。

5.2 清洁验证的步骤

5.2.1 列出待进行清洁验证的设备所生产的一组产品。

5.2.2 选择参照产品。在所生产的一组产品中，选择最难清洁(即溶解度最小)的产品作参照产品。

相对于辅料而言，活性成分的残留物对下批产品的质量，疗效和安全性有更大的威胁，通常将残留物中的活性成分确定为最难清洁物质。

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5.2.3 选择设备最难清洗部位和取样点。凡是死角、清洁剂不易接触的部位——如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速变化的部位如有歧管或岔管处，管径由小变大处，容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处等，均应视为最难清洗部位。取样点应包括各类最难清洗部位。

5.2.4 选择最不利清洗条件的参数

5.2.4.1 一组产品中最小NOEL=活性成分最小LAD／40（μｇ/60kg 体重）

其中：NOEL～活性成分的无显著影响值；

LAD～每60kg 体重最小有效剂量；

40(即4×10) ～总体安全系数。

5.2.4.2 一组产品中最大口服日剂量(ml／g 或mｇ/日)。

5.2.4.3 一组产品中最小批量(mg 或ml)。

5.2.4.4 棉签取样面积(25cm2／每个棉签)。

5.2.4.5 设备内表面积(或与物料直接接触的总面积) (cm2)。

5.2.4.6 取样有效性(一般取50％，即假定棉签所取样品有50％的量被洗脱出来)。

5.2.4.7 冲洗溶剂的体积(ml)。

5.2.5 化学验证及可接受标准限度。清洗效果的最终评价根据是产品活性成分即主药及洗涤剂的残留量、微生物限度。

5.2.5.1 企业界普遍接受的限度标准基于以下原则：

􀂾 （1）生物活性限度：任何产品不能受到前一品种带来的超过其0.001 的日剂量的污染。

􀂾 (2)分析方法客观能达到的能力：污染不能超过10PPm。

􀂾 (3)微生物限度：视取样方法不同而异。棉签法取样可接受标准≤50CFU/棉签，最终冲洗水取样可接受标准≤25CFU／ml。

􀂾 (4)以目检为依据的限度：不得有可见的残留物，假定为4μg/cm2(100μg/4in2)，且不得有残留气味。

5.2.5.2 所选择的参照产品生产结束后，按规定的清洁程序清洗设备，目检无可见残留物

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或残留气味。

5.2.5.3 最难清洗部位棉签法取样。

􀂾 (1)目的：评价活性成分可能的残留物浓度，取样前棉签要在最合适的溶剂中润湿。

􀂾 (2)检验方法：HPLC 或效果类似的方法。

􀂾 (3)可接受标准：每一棉签最大允许残留量为BA×EC×D ×F(ug/棉签)。

􀂾 (4)注意：A 值选择有两种情况

第一：当活性物质效力较低,A=最小活性物质浓度×0.001。

第二：当活性物质效力较强,A=最小NOEL 值。

5.2.5.4 冲洗溶剂取样。

􀂾 (1)目的：评价活性成分在整个设备内表面(或与物料所接触部位)的潜在残留量，应采用对活性成分溶解效果好且对设备及人员较为安全的溶剂(溶剂的选择参见5.2.7.1(2))。

􀂾 (2)检验方法：HPLC 或效果类似的方法。

􀂾 (3)可接受标准：每ml 冲洗溶剂中最大允许残留量为： A B×CG×F=(μｇ/ml)

其中：G 为冲洗溶剂用量，可根据活性物质在所选定的溶剂中的溶解度末确定，原则是确保将可能的残留物冲洗完全。

5.2.5.5 最终淋洗水取样。

􀂾 (1)目的：评价水溶性成分(包括清洁剂)的潜在残留量，同时以淋洗用水为空白作对照。

􀂾(2)检验方法：紫外分析≤0.03abs，波长范围210～360nm。

5.2.6 微生物验证及可接受标准限度

微生物取样应在化学取样之前进行，而且在另外一处类似难清洗部位取样，避免造成取样过程的污染。

5.2.6.1 最难清洗部位棉签法取样。

􀂾 (1)目的：评价最难清洗部位微生物污染情况。取样前，无菌棉签须预先在无菌生理盐水中润湿。

􀂾 (2)检验方法：菌落计数法(CFU)或其它方法。

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(3)可接受标准：≤50CFU／棉签。

5.2.6.2 最终淋洗水取样。

􀂾 (1)目的：评价整个设备表面微生物污染情况淋洗用水为空白作对照，排除生产用水中的微生物污染。

􀂾 (2)检验方法：菌落计数法。

􀂾 (3)可接受标准:≤25CFU／ml。

5.2.7 取样方法

5.2.7.1 最终淋洗水取样

取清洗过程中最终洗出液作为被验样品的方法。

􀂾 (1)适用范围：适用于储罐、包衣锅、管道等内表面平滑，管道多且长的生产设备。

􀂾 (2)取样方法：根据淋洗水流经设备的线路，选择淋洗线路相对最下游的一个或几个排水。作为取样口。分别按照微生物检验样品和化学检验样品的取样规程，收集清洗程序最后一步淋洗即将结束的水样。也可在淋洗完成后，在设备中加入一定量的工艺用水，用量必须小于最小生产批量，使其在系统内循环后在相应位置取样。如在验证试验中采用后一方法，其结果的可靠性要好一些。

􀂾 (3)对淋洗水样一般检查残留物浓度和微生物污染水平。内部残留物的测试，在试验方面必须根据检出的灵敏度规定洗液量。如生产有可见异物与不溶性微粒要求的制剂，通常要求淋洗水必须同时符合相关剂型不溶性微粒和可见异物的标准。

5.2.7.2 擦拭取样

用清洁或含有乙醇的棉签等擦拭所指定的区域面积，对最难清洁部位直接取样，通过考察有代表性的最难清洁部位的残留物水平，评价整套生产设备的清洁状况。

适用范围：适用于各种机械表面残留物的测试。

5.2.7.3 擦拭工具和溶剂

􀂾 (1)药签的选择原则：

被擦拭溶剂良好的润湿，应耐一般有机溶剂的溶解。

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有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力，并不易脱落纤维。

􀂗 能同擦拭和萃取的溶剂相兼容，不对检测产生干扰。

注意：棉签容易脱落纤维，故在使用前应用取样用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面。

􀂾 (2)溶剂的选择原则：

􀂗 溶剂不得在设备上遗留有毒物质。

􀂗 应使擦拭取样有较高的回收率。

􀂗 不得对随后的检测产生干扰。

注意： 用于擦拭和萃取的溶剂可以相同，也可不同， 一般为水、有机溶液或二者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。

5.2.7.4 擦拭取样操作

􀂾 (1)计算所要擦拭表面的面积，每个擦拭部位擦拭的面积应以获取的残留物的量在检测方法的线性范围内为原则，通常可取25cm2(4in2)或100cm2。

􀂾 (2)用适宜的溶剂润湿药签，并将其靠在溶剂瓶上挤压，以除去多余的溶剂。

􀂾 (3)将药签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。如下图所示：

􀂾 (4)取样员的取样方式足产生较大RSD的主要原囚。应尽可能采用固定力度。擦拭速度和线路。取样员可根据拭棒弯曲的程度估算加在擦拭表面的压力。

􀂾 (5)擦拭完成后，将药签放入试管，并用螺旋盖旋紧密封。

􀂾 (6)按步骤(2)湿润药签，将药签直接放入试管并旋紧密封，以此作为对照样品与其它样

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品一起送至实验室检测。

􀂾 (7)取样完成后应在试管上注明产品名称、号、取样部位、取样日期、取样目的等有关取样信息。

􀂾 (8)擦拭取样亦用于微生物取样。应使用无菌的擦拭棒，按表面微生物取样要求取样。

5.2.8 检验方法

检验方法应经过验证。检验方法对待检测物质应有足够的专属性和灵敏度。检验方法验证还包括精密度、线性范围、回收率试验。一般要求线性范围应达到残留物限度的50%～150％，代表精密度的RSD 小于10％即可。方法的回收率可与取样的回收率结合进行。

5.2.9 取样验证

取样过程需经过验证。通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。要求包括取样的回收率和检验方法回收率在内的综合回收率不低于50％，体现重现性的多次取样回收率的RSD 不大于20％。

5.2.10 注意事项

清洁验证试验至少进行三次。每批生产结束按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果，取样并化验。重复上述过程三次，三次试验的结果均应符合标准。如果出现个别化验结果超标的情况，必须详细调查原因。若有证据表明结果超标是因为取样、化验失误等原因造成，可将此数据从统计中删除。否则，应判验证失败。不得采用重新取样再化验直至合格的做法。验证失败意味着清洁规程存在缺陷，应当根据化验结果提供的依据修改清洁规程，随后开展新一轮验证试验。

5.3 清洁验证文件

5.3.1 验证方案的内容

5.3.1.1封面格式统一。

5.3.1.2目录。

5.3.1.3目的。

5.3.1.4执行的清洁规程。

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5.3.1.5列出该设备生产的一组产品(产品与规格)。

5.3.1.6确定参照产品。

5.3.1.7确定最难清洗部位。

5.3.1.8选择最不利清洗条件的参数。

5.3.1.9取样位置(最好用图表示)。

5.3.1.10取样工具。

5.3.1.11取样溶剂。

5.3.1.12检验仪器及检验方法。

5.3.1.13确定可接受限度标准。

5.3.1.14取样计划。

5.3.2 验证实施

观察， 记录并进行分析检验，收集检验原始记录和检验报告书，装订面册。

5.3.3 验证报告

总结验证结果，对验证结果进行小结，提出验证结论并评价，整理验证报告并报质量保证部验

证管理组长和质量保证进行审核，最后由质量副总批准。

5.4 清洁程序的再验证

发生下列情形之一，须进行清洁程序的再验证

5.4.1 清洁剂改变或清洁程序作重要修改。

5.4.2 生产的产品改变，增加生产相对更难清洁的产品。

5.4.3 设备有重大变更。

5.4.4 清洁规程有定期再验证的要求。

6. 附件

N/A

7. 参考或引用文件

PGY-SMP-VD00001《验证管理规程》