聚酮类化合物及其应用

摘要由微生物和植物产生的聚酮类化合物（PK）的数量庞大，是一大类结构多样化和生物活性多样性的天然产物，已经成为新药的重要来源。综述了3种类型聚酮类化合物生物合成基因簇的特点，即以模块形式存在的I型聚酮合酶、包含一套可重复使用结构域的Ⅱ型聚酮合酶以及不需要ACP参与，以植物中的查耳酮合酶为代表的Ⅲ型聚酮合酶。介绍了近年来组合生物合成技术的基本原理、聚酮合酶的基本作用机制以及合成途径的研究进展。

AbstractThe polyketides from microorganisms and plant which are comprise of a large and structurally diverse family of bioactive natural products，are still indispensable for drug discovery. Three types of polyketide synthase were briefly introduced，including the modular（TypeⅠ）PKS，TypeⅡ polyketides，in the synthesis of which a set of discrete monofunctional proteins were repeatedly employed and Type Ⅲ PKSs（chalcone synthase-like protein）that does not require acyl-carrier proteins（ACPs）.The status of combinatorial biosynthesis technology in microbial medicine researches including polyketides and the machineries of three types of polyketide synthase were also mentioned in this paper.

Key wordspolyketide；application；combinatorial biosynthesis；microbial medicine

微生物种类繁多，其产物化学结构丰富，生物活性十分广泛，是开发各种新产品的丰富资源，但是传统的筛选方法已远不能满足社会发展的需要。随着分子生物学和生物技术的发展以及基因组学、蛋白质组学、生物信息组学，特别是代谢组学研究的进一步深入，人们对微生物基因组的研究也有了显著进展。国内外专家已经阐明了许多与微生物代谢有关的生物合成基因，从而为微生物药物研究新方法的应用奠定了良好基础[1-4]。近年发展起来的组合生物合成技术可以在微生物正常代谢途径的基础上合成许多新的非天然化合物。聚酮类化合物是由聚酮类化合物生物合成途径合成的化合物的总称。包括大环内酯类、四环素类、蒽环类、聚醚类等的化合物。由于生物合成途径中构件的改变及其组合方式千变万化，可形成的化合物的数量极其庞大。结构的多样性导致了生物活性的多样性。每年聚酮来源的药物的销售额达80亿美元。通过研究聚酮生物合成途径而发展起来的组合生物合成近几年取得了很大的发展，是获取生物多样性的重要手段，成为新药开发的重要策略之一[5-8]。

1抗生素中的聚酮类化合物

抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。

由于抗生素耐药性及化疗药物毒副作用的存在，促使人们不断发现新的抗生素类药物。但从天然产物中寻找活性强、毒性低的抗生素越来越困难。因此，科学家求助于组合生物合成技术合成新的“天然产物”用于新药的发现。运用组合生物合成技术通过对抗生素或其他“天然产物”生物合成途径中合成酶基因的操纵，实现对先导化合物结构改造及合成非天然的“天然产物”。在天然产物，尤其是聚酮类化合物生物合成的研究中，组合生物合成技术大有作为。

聚酮化合物是由细菌、真菌、放线菌或植物所产生的一大类天然产物，是用于人类疾病治疗的重要药物之一。由于其重要的生物活性在临床应用中可以作为抗生素（如红霉素，erythromycin A）、抗真菌剂（如两性霉素，amphotericin B）、抗癌药物（如多柔比星，doxorubicin）、抗寄生虫剂（如阿维菌素，avermectins、杀虫剂（如多杀菌素，spinosyn A）以及免疫抑制剂（如雷帕霉素，rapamycin）等。

聚酮化合物是次级代谢产物中最大的一类，包括大环内酯、四环类、蒽醌类和聚醚类在内的许多化合物。由于这些化合物在抗感染、抗真菌、抗肿瘤、免疫抑制等方面的巨大应用价值，吸引了各国科学家对该类化合物生物合成途径进行深入研究，以期获得利用基因工程方法改造和合成聚酮化合物的资料。

由于聚酮化合物的特殊结构和合成机制、非凡的多功能性和可塑性使得人们可以通过组合生物合成方法便捷地获得由其他方式难于得到的新化合物。应用组合生物合成的方法直接地对聚酮化合物生物合成途径中涉及的一些酶的编码基因进行操作，如模块/结构域的增加、减少、替换等，产生一些非天然的基因组或杂合基因而可能改变原有的生物合成途径，从而可间接地对聚酮化合物的生物合成进行，以获取大量新的聚酮化合物或其衍生物。

2聚酮生物合成酶的分子机制

微生物的次级代谢产物生物合成由多酶体系参与，这些多酶体系中的各个酶系按照一定组织结构协调起作用。聚酮类化合物是由细菌、真菌、放线菌或植物等产生的一大类天然产物，结构多种多样，但其生物合成有着共同的机制，即均由多酶体系——PKS催化。据国内外最新研究报道，目前所发现的PKS大体上可归纳为PKSⅠ、PKSⅡ、PKSⅢ等3种类型，现着重介绍这3种类型PKS的结构性质、作用机制及其生物合成途径的改造研究情况。

2.1PKSⅠ

PKSⅠ主要由酮基合成酶（ketosynthase，KS）、烯醇还原酶（enoylreductase，ER）、酰基转移酶（acyhransferase，AT）、脱氢酶（de-hydratase，DH）、酮基还原酶（ketoreductase，KR）等功能域组成。KS、AT和ACP是链延伸反应的“最小PKS”。由AT选择1个延伸单元（extending unit），通常为乙酸或丙酸，连接到链上，KS催化缩合反应，ACP吸住链并接收从AT而来的延伸单元，以备下一步缩合反应。属于PKSⅠ的聚酮产物包括雷帕霉素、红霉素、利福霉素和阿维菌素以及新研究的洛伐他汀和埃波霉素。

4结语

综上所述，聚酮化合物有许多优越性，例如其生物学活性使其具有巨大的新药物开发潜力和商业价值，聚酮化合物形成的药物已用于许多重要的疾病治疗，每年的销售额超过100亿美元；独特结构和合成机制为研究酶催化的分子机制、分子识别和蛋白质相互作用提供了很好的契机；聚酮合酶的可塑性可以使人们方便地通过组合生物合成手段获得新的化合物。聚酮化合物越来越被人们所重视，被广泛地应用于医药、畜牧和农业。可以预见，随着蛋白质工程的发展，改变酶的专一性可获得更多候选药物；如果更多合成酶被发现和利用，将有更多的结构多样性化合物产生，更多的非天然、天然药物将会应用于医疗领域，同时也可缓解目前抗生素耐药性问题。

5参考文献

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