纳米材料在电化学生物传感器中的应用

基金项目:国家自然科学基金(No.20775033,20675037);国家“973”课题(No.2007CB9304)

3通讯联系人:陈洪渊,男,院士,研究方向:电分析化学.

第25卷第2期

Vol.25　No.2分析科学学报J OU RNAL OF ANAL YTICAL SCIENCE 2009年4月Apr.2009文章编号:100626144(2009)022*******

纳米材料在电化学生物传感器中的应用

扎热木・萨迪克1,2,都　颖1,徐静娟1,陈洪渊31

(1.南京大学化学化工学院生命分析化学教育部重点实验室,江苏南京210093;

2.伊犁师范学院化学与生物科学学院,伊宁835000)

摘　要:纳米材料因其具有独特的性质,被广泛应用于研制和发展具有超高灵敏度、超

高选择性的电化学生物传感器。本文总结了纳米材料在电化学生物传感系统中的主要

功能,介绍了近年来国内外基于纳米材料构建的电化学生物传感器的研究进展,并对该

领域的发展前景做出了展望。

关键词:纳米材料;电化学;生物传感器;综述

中图分类号:O657.1　　　文献标识码:A

1　引言

近年来,生命科学、生物技术、电分析技术和表面科学等领域的交叉融合,促进了一门新兴的学科领域———生命电分析化学的诞生。而蓬勃发展的纳米技术,特别是各种具有特殊性质的纳米材料的出现及应用,又为在这一领域中提出新的测试原理和检测技术,发展新型、灵敏的电化学生物传感器,打开了一片新天地。在方法上,追求超高灵敏度和超高选择性的倾向导致科学研究由宏观向介观、微观尺度的迈进,出现了许多新型的电极体系;在技术上,利用交叉学科方法将纳米材料在光、电、磁等方面的特殊功能有机地结合运用于电极界面,从而实现在分子和原子水平上进行实时、现场和活体监测的目的;在应用上,利用纳米材料独特的吸附性能和良好的生物相容性,构建纳米2生物功能界面,为研究生命现象中的某些基本过程提供了可能。本文旨在从纳米材料的功能角度评述近年来其在电化学生物传感器中的应用进展,并对其发展前景做出展望。

2　纳米材料在电化学生物传感器中的特殊功能

纳米材料是指三维空间尺寸至少有一维处于纳米级(通常为1～100nm )的材料。由于其特殊的尺寸分布,纳米材料具有表面效应、小尺寸效应和宏观量子隧道效应,表现出一系列独特的力学、电学、光学、磁学以及催化性能。在电化学生物传感器领域引入的纳米材料主要起到以下几种作用:(1)加快电子转移速率,增加氧化还原物质在电极表面反应的可逆性;(2)催化反应;(3)固定生物分子;(4)标记生物分子;(5)反应控制开关;(6)作为反应物。

2.1　加速电子传递

具有良好导电性能的纳米材料如金属纳米粒子和碳纳米管等,既能作为导线连接在生物分子与电极之间,又能起到加快异相界面电子传递速率的作用,增加了氧化还原物质在电极表面反应的可逆性,是优良的电极或电极修饰材料。

金属纳米粒子(如金、银等)和碳纳米管可以作为电子导线,连接于蛋白质(酶)与电极之间,促进蛋白质的活性中心和电极之间的电子转移,制备具有特殊性能的生物传感器。Willner 研究组[1]将1.4nm 的

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金纳米粒子与葡萄糖氧化酶(GOx)的辅因子2黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)相连,然后与除去辅因子的GOx重组为新的GOx,并通过双巯基分子将酶组装到金电极上。该电极在测定葡萄糖时,酶与电极之间通过金纳米粒子传递电子,其电子传递速率是天然酶与其天然底物氧之间电子传递速率的7倍。由于金纳米粒子传递电子的速率远快于氧,该传感器在测定葡萄糖时不受溶解氧浓度的影响,同样地也不受还原性物质抗坏血酸的干扰。之后,他们又将长度为纳米级的碳纳米管一端固定在电极上,另一端连接上FAD,再将其除去辅因子后的GOx残余蛋白重组为新的GOx[2]。碳纳米管也可在重组酶与电极之间象导线一样传递电子,其电子传递速率是天然酶与其天然底物氧之间电子传递速率的6倍。且电子传递速率的快慢与碳纳米管的长度有关,如使用长度为25nm的碳纳米管得到的电子传递速率是使用长度为50 nm的碳纳米管时的1.5倍。徐静娟等[3]将17nm的金纳米粒子引入层层组装复合膜,构建葡萄糖生物传感器。在多层膜中,金纳米粒子连接于GOx与电极之间,起到了电子导线的作用,并大大加快了膜的电子传递速率。

此外,许多生物分子如肌红蛋白(Mb)[4,5]、血红蛋白(Hb)[6-8]、细胞色素C(Cyt c)[9]、辣根过氧化物酶(HRP)[10-12]等在电极上的直接电化学也可以通过金属或金属氧化物纳米粒子及碳纳米管的传导作用进行。鞠　先等[4]将一种二氧化锆的杂化复合膜和Mb共同固定在石墨电极表面,复合膜的存在加速了电极和Mb之间的电子传递,使得此传感器可以在无媒介体的情况下催化还原过氧化氢,取得了良好的效果。李根喜等[9]利用巯基DNA将金纳米粒子层层组装在金电极上,再固定Cyt c。金纳米粒子起到了在Cyt c与电极之间传递电子的作用,可观察到Cyt c的直接电化学;在一定范围内,随着组装金纳米粒子层数的增多,Cyt c的电化学响应电流增大。

除了作为电子导线,金属纳米粒子[13]和碳纳米管[14]还具有提高电化学敏感膜中电活性物质的氧化还原可逆性的功能。Choi等[14]用琼脂糖将葡萄糖氧化酶和连接了二茂铁的单壁碳纳米管固定在玻碳电极表面,单壁碳纳米管的引入提高了二茂铁氧化还原反应的可逆性,同时消除了溶解氧对测定的干扰,实现了对葡萄糖的快速灵敏检测。

2.2　催化反应(电催化)

纳米材料由于其粒径小,具有高比表面积和高表面能的特点,催化效率极高。金属及其氧化物纳米粒子[15-24]、碳纳米材料(碳纳米管、纳米金刚石)[25-33]及普鲁士蓝[34-39](类普鲁士蓝)等纳米材料因其在催化反应中展现出良好的性能,被广泛的应用于电化学生物传感器。

金属纳米材料能够催化多种电活性物质(如尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和H2O2)的氧化或还原,降低其在电化学反应中的过电位。Raj等[15]发现,NADH在金纳米粒子掺杂的溶胶凝胶薄膜修饰电极上从-0.3V即开始氧化,在0V达到最大。Compton等[16]发现银纳米粒子可以催化H2O2的还原,基于此制备的修饰电极对H2O2的检测限为2.2μmol/L。铂纳米粒子对H2O2还有催化氧化的作用,Halaoui等[18]通过自组装的方法将铂纳米粒子固定在修饰了聚二烯丙基二甲胺(PDDA)的氧化铟锡(ITO)电极表面,得到了高灵敏的H2O2传感器。由于NADH是300多种脱氢酶的辅酶,而H2O2是氧化酶的反应产物和过氧化物酶的底物,通过对NADH和H2O2的高选择性测定,可以有效检测很多种酶或底物的浓度[19-21]。钯和铱纳米粒子具有和铂类似的作用,因此也常常被用作氧化酶的固定材料检测底物[22-24]。

碳纳米材料,如碳纳米管,因其直径小、表面能高且原子配位不足,很容易与其它物质发生电子转移作用,在电催化方面有着广阔的应用前景。G orski等[25]将碳纳米管分散在壳聚糖溶液中,形成碳纳米管2壳聚糖复合物。该复合物具有良好的成膜性,并且对NAD H表现出良好的催化氧化能力,NAD H在该复合膜上的氧化电位降低了300mV。在对葡萄糖脱氢酶进行固定后,该传感器可以对5.0～300μmol/L的葡萄糖进行定量检测。陈洪渊研究组[26]用一步电沉积法将壳聚糖包裹的多壁碳纳米管固定在玻碳电极表面,它可以同时催化O2和H2O2的反应。基于此构建的生物传感器,可以在不同的电位对底物进行检测,能够有效地消除抗坏血酸等电活性物质的干扰。利用碳纳米管修饰电极对H2O2或NAD H的电催化作用,可以间接测定许多酶的底物和抑制剂,如胆碱[27,28]、乙醇[29,30]、有机磷杀虫剂[31]等。另外,由于DNA中的鸟嘌呤和腺嘌呤残基可在碳纳米管修饰电极上发生氧化,这种修饰电极还可以用于DNA的检测[32]。其它碳材料,如纳米金刚石在近年来也引起了电化学研究者的注意。徐静娟等[33]研究发现,电化学预处理可以显著提高无掺杂金刚石纳米粒子修饰电极的导电性和对氧气的电催化还原能力。基于此构

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建了通过检测溶解氧电流来测定葡萄糖浓度的生物传感器(低电位检测),排除了常见电活性物质的干扰。

普鲁士蓝及其同系物,对H2O2具有很强的电化学催化能力,被誉为催化H2O2还原的“模拟酶”。由于其在0V附近就可以对H2O2进行还原,检测中可以避免多种物质的干扰,因此普鲁士蓝通常可以作为电子媒介体,与氧化酶共同组装到电极表面,通过测定氧化酶催化底物过程中产生的H2O2浓度来测定相应底物的浓度[34-36]。夏兴华研究组[34]将普鲁士蓝2聚乙烯基吡啶2多壁碳纳米管复合物滴涂在金电极表面,再用萘酚膜将GOx固定到复合膜上,实现了对葡萄糖的快速灵敏检测。徐静娟等[36]将PDDA包裹的普鲁士蓝和GOx通过层层组装,制备了葡萄糖传感器,在-0.15V条件下可以测定0.15～15mmol/L 的葡萄糖。此外,胆固醇[37]、胆碱[38]及尿酸[39]等生物分子也可以通过用普鲁士蓝和相应的氧化酶构建而成的电化学生物传感器,实现对其快速、灵敏和高选择性的测定。

2.3　生物分子的固定

纳米材料因具有大的比表面积、高的表面自由能、良好的生物相容性,及富含表面功能基团等特性,使得其能将大量生物分子固定到电极表面,并较好的保持其生物构型及活性,这对于生物传感器的构建有着至关重要的作用。

金纳米粒子在蛋白质固定方面应用较多,很多种蛋白质,如Hb[40,41]、HRP[42,43]、酪氨酸酶[44]、乙酰胆碱酯酶等[45]都曾依靠金纳米粒子固定到电极表面。研究表明,蛋白质分子(酶)可以通过—N H2及—SH 等基团与金的相互作用而与金纳米粒子相连接。而且,由于金纳米粒子具有很好的生物相容性,固定的生物分子可以较好地保持其生物活性。陈洪渊研究组[46]利用电沉积的方法将壳聚糖2金胶2GOx共同沉积到电极表面,制备了具有快速响应的葡萄糖安培传感器。最近,他们利用在聚二甲基硅氧烷(PDMS)表面原位合成的金纳米粒子,研制成生物相容性好、蛋白质吸附能力强的聚合物2纳米材料复合膜修饰电极,利用复合膜对胆碱氧化酶和乙酰胆碱酯酶的吸附位点不同,实现了对神经组织匀浆中乙酰胆碱酯酶的选择性检测[45]。除了用于固定蛋白质外,金纳米粒子在抗原2抗体[47,48]、DNA[49]以及细胞[50-52]等的固定中也发挥了巨大作用。朱俊杰等[47]合成了一种具有三维结构的纳米金膜,为抗体的固定提供一种生物相容性的微环境,发展了一种新颖的无标记免疫传感器。鞠　先研究组[50]构建了一个纳米金胶2壳聚糖凝胶仿生界面,利用电化学阻抗法对固定在复合膜上的K562白血病细胞的数量进行检测,同时阻抗值的变化也可以反映细胞在膜上的增殖及凋亡。

氧化物纳米材料在电化学生物传感器领域中主要应用于蛋白质的固定。纳米氧化物因其表面具有良好的亲水性和生物兼容性,有利于蛋白质保持其生物构型,通常可以实现蛋白质内部活性中心与电极表面的直接电子传递。胡乃非等[53]利用SiO2纳米粒子与Hb之间的相互作用,通过层层组装的方法将血红素蛋白固定在石墨电极上,实现了它们的直接电化学。另外,他们还以血红素蛋白为模型,讨论了蛋白质在氧化物纳米粒子上固定的驱动力[54]。2004年,陈洪渊研究组[55]首次将SiO2纳米粒子和GOx引入场效应管栅极表面,所制备的酶场效应管与不加SiO2纳米粒子的酶场效应管相比,对葡萄糖响应的灵敏度有明显的提高,使用寿命也得到延长。除了静电相互作用,过渡金属氧化物纳米材料中的过渡金属与蛋白质之间还存在着鳌合作用,因此更适合固定蛋白质。TiO2[56]、Fe3O4[57]、ZrO2[58]及MnO2[59]等纳米材料在电化学生物传感器中用于固定蛋白质也取得了很好的效果。

2.4　标记生物分子

生物分子的标记及相关的检测一直是生命科学领域的重要内容。采用纳米材料作为生物分子的标记物,可大大改善被标记物的性能,显著提高现有分析方法的灵敏度。通常,用于生物电化学分析的纳米粒子标记物主要有金属纳米粒子和半导体纳米粒子。

在金属纳米材料中金、银纳米粒子可作为电化学分析的标记物,用于标记具有分子识别能力的生物分子如抗原、抗体[60-63]和DNA[-66]等,在电化学免疫分析和DNA检测中发挥作用。Limoges[60]等利用金纳米粒子标记抗体,通过抗体和抗原的结合将金纳米粒子组装到电极表面,然后采用阳极溶出伏安法测定金离子的浓度,从而间接测出待测抗体的浓度。该方法灵敏度高,可以测定p mol/L级的免疫球蛋白。在此基础上发展的银增强[61,62]、铜增强[63]的溶出方法,也被应用于抗原抗体的检测。Limoges等[]将这种方法用于标记和检测DNA,也得到具有很高灵敏度的DNA传感器。

半导体纳米材料如CdS、Cd Te、PbS、ZnS等由于具有多个能量态,可以在多个波长被激发产生发光现

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象,也被称为量子点。在电化学生物传感器领域,量子点常用于标记生物分子。通常标记有量子点的生物分子通过抗原2抗体或生物素2亲和素等特异作用组装到传感器界面后,通过量子点组成元素的溶出伏安响应,可以定量检测相应物质的浓度。Wang等[67]将CdS量子点标记到多糖上,由于多糖与金电极表面固定的凝集素之间的特异性相互作用,标记(固定浓度)和未标记(待测浓度)的CdS量子点的多糖通过竞争反应与凝集素的结合,通过测定被凝集素捕获的Cd的溶出伏安响应,可以间接测定未标记的多糖的浓度。此外,他们还发展了一种同时检测多种DNA的电化学方法[68]。首先在磁性小球上固定不同的DNA 片段,与较长链的DNA探针进行互补杂交后,再用标记了CdS、ZnS、PbS半导体纳米粒子的目标DNA与之进行杂交。之后将捕获的半导体纳米粒子溶解得到金属离子,用电化学方法测定金属离子,就可以同时测定目标DNA的浓度。最近,鞠　先研究组[69]组装了一种新的糖单层膜,由此建立了细胞表面糖的原位检测方法。该方法以Cd Te量子点为标记物,以K562细胞和甘露聚糖为目标,通过竞争反应测得单个K562细胞表面的甘露聚糖为2.3×1010个,这与先将细胞破碎、提取再用经典的分光光度法检测所得结果一致。这一方法集成了表面组装、纳米技术、生物技术和电化学检测的优点,可利用量子点的多标记能力来进行细胞表面糖的高通量多标记同时检测。

2.5　反应控制开关

磁性纳米材料由于其良好的物理化学性质和特殊的磁性,可用作电极表面的反应控制开关,控制电催化过程以及选择性测定待测物质。

Fe3O4是具有代表性的磁性纳米材料,它的磁性可作为酶催化底物的激发信号。Willner课题组[70-73]采用改变外部磁铁的位置来转化和控制电催化和生物电催化过程。他们将一系列电活性物质如二茂铁类、萘醌类、吡啶醌类以及M P211共价结合在Fe3O4表面,通过外加磁铁位置的变化来控制粒子的电化学活性。当磁铁位于电极正下方时,粒子被吸引到电极表面,表现出电活性(开),而当磁铁转移到电极上方时,粒子脱离电极表面,粒子的电活性性质处于关闭状态(关)。利用这一转换,可控制H2O2的电催化还原过程,以及其它生物分子如NAD H和GOx的生物电催化过程的进行或终止。这种反应控制开关也可用于有选择性的双催化体系。Willner研究小组[73]将二茂铁修饰在电极表面,在溶液体系中加入吡咯喹啉醌(PQQ)2NAD+功能化的Fe3O4粒子,乳酸脱氢酶(LD H)和GOx以及两种酶的底物。将磁铁置于电极上方,当电极表面施加超过+0.32V的电位,以二茂铁做媒介体的GOx催化底物过程可以发生,而乳酸的氧化受阻。当磁铁置于电极下方并在电极上施加一定的电位时,PQQ2NAD+作为媒介体的LD H催化底物反应可以进行,而葡萄糖的氧化反应受阻。这种有选择性的媒介体的激活可以用于选择性测定受到干扰物影响的物质。

2.6　作为反应物

有些纳米粒子的化学性质不同于它的本体材料。由于高表面能的原因,纳米材料的化学活性通常都高于其本体。众所周知,本体MnO2可以催化H2O2的分解,但是MnO2纳米粒子却可以直接和H2O2发生反应,生成Mn2+和O2,同时消耗H+。显然,H+的消耗会引起p H的变化,而这种变化即可通过氢离子敏场效应管进行监测。基于这一原理,陈洪渊研究组[74,75]制备了灵敏度高、选择性好的葡萄糖生物传感器和乳酸生物传感器。另外,MnO2纳米粒子同样可以和抗坏血酸发生化学反应。利用这一性质,陈等[76]在制备好的葡萄糖传感器的表面又沉积了一层MnO2-壳聚糖复合膜,使其可以有效消除抗坏血酸对葡萄糖测定的影响,提高了该传感器在葡萄糖测定方面的准确性。最近他们又利用MnO2纳米粒子多变价性能,研制成对H2O2具有双催化能力的传感器,并成功地用于胆碱的低电位检测[77]。

3　展望

纳米科技的兴起已经为电化学生物传感器的研究开辟了一片新的天地。在未来,基于纳米材料设计研究新的电化学生物传感器可以重点关注以下几个方面:(1)合成分布均匀、具有电化学响应的纳米材料标记物,使其在多组分蛋白质及基因的同时检测中发挥作用;(2)利用纳米材料构筑仿生界面,并将其应用于人工模拟神经活动的研究中;(3)将纳米材料和微流控芯片、超微电极技术结合,在单细胞水平上对细胞的动态化学变化进行监测;(4)将纳米材料、电化学传感技术与微电子机械技术结合,研究开发具有实时、在线检测复杂实际样品能力的电化学生物传感器。随着研究的不断深入,结合了先进纳米技术的电化学

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生物传感器将会在生命过程的探索和研究中发挥更大的作用,并且被广泛的应用于临床诊断、环境监测、食品安全等与人们日常生活息息相关的领域。

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The Applications of N anomaterials in

Electrochemical Biosensors

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(1.Key L ab of A nal y tical Chemist ry f or L i f e S cience,S chool of Chemist ry and Chemical

Engi neeri ng,N anj i n g U ni versit y,N anj i ng210093;

2.College of Chemist ry and B iological S ciences,Yili N orm al U ni versit y,Yi ni ng835000)

Abstract:Nano materials,due to t heir unique p roperties,are widely used for developing elect rochemical bio sensors wit h ult ra high sensitivity and selectivity.This review summarizes t he main f unctions of nanomaterials in t he construction of elect rochemical bio sensing systems,and int roduces recent research p rogress of nanomaterial2based elect rochemical bio sensors.

K eyw ords:Nanomaterial;Elect rochemical;Bio sensor;Review

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