14《华中科技大学研究生课题设计、开题报告》 (1)

研究生（ 开题 ）报告

题 目：一种主动脉覆膜支架原位开窗的可行性研究

学        号             M*********        

姓        名             刘文奇           

专        业             医学外科        

指 导 教 师             欧阳晨曦          

院（系、所）          协 和 医 院   

华中科技大学研究生院制

填表注意事项

一、本表适用于攻读硕士学位研究生选题报告、学术报告，攻读博士学位研究生文献综述、选题报告、论文中期进展报告、学术报告等。

二、以上各报告内容及要求由相关院（系、所）做具体要求。

三、以上各报告均须存入研究生个人学籍档案。

四、本表填写要求文句通顺、内容明确、字迹工整。

一、课题的根据：（研究目的和意义、国内外有关研究概况、原有的基础。）

主动脉瘤是最常见的动脉瘤，是一种严重威胁人类生命的大血管疾病。近年来发病率也逐年增高，成为中老年人猝死的常见原因之一。该疾病非常凶险，致残致死率高。９０年代以前，外科手术为主动脉疾病的主要治疗手段。但手术治疗创伤大，手术时间长、并发症多、死亡率高，对患者全身状况和医疗技术的要求高。因此，90年代后介入治疗成为主流的治疗手段，其中覆膜支架腔内隔绝这一技术较常规的开放式外科手术具有创伤小、术后恢复快、并发症少、明显缩短住院时间等优势。

但是短瘤颈的动脉瘤成为单纯覆膜支架腔内隔绝术的禁区，对以Stanford Ｂ型的胸主动脉夹层动脉瘤腔内隔绝术要求主动脉裂口位置超出左锁骨下动脉开口１５ｍｍ，对以腹主动脉瘤要求瘤体近端与较低一支肾动脉以远１５ｍｍ。对于不能满足上述瘤颈要求的病人如按常规治疗，可供覆膜支架锚定的区域越短，则术中、术后极容易出现支架的移位或者近端I型内漏。但是，为了获得足够的锚定区域，往往需将左锁骨下动脉或肾动脉、肠系膜上动脉、腹腔干动脉一并封闭，进一步导致相关重要脏器缺血等致命并发症。因此，约有２５％－４０％患者不能使用常规覆膜支架植入方法治疗，弓降部主动脉瘤、近肾主动脉瘤以及胸腹主动脉瘤成为目前覆膜支架腔内隔绝术的难题。

目前解决这一问题的方法有：1.覆膜支架植入+外科手术重建被封闭动脉。这种方法国外虽然已经有少数医院开展，但是其手术创伤和手术死亡率与传统开放性手术没有明显差异，无法体现微创手术的优势。2.覆膜支架开窗，就是就是在覆膜支架正对肾动脉等重要内脏动脉开口的位置上开洞，这样既能使覆膜支架跨越重要动脉进行锚定，完全隔绝夹层裂口及预防内漏，又可以保证上述重要器官动脉血流灌注的通畅。

      a.方法1                       b.方法2

图一、a.覆膜支架植入+外科手术重建动脉    b.覆膜支架开窗

    但是，开窗支架制作技术难点在体外预先对覆膜支架开窗，很难准确定位于上述重要分支的开口处，需结合CTA成像（层厚1mm）精确测量的基础上定制。从患者就诊到支架制作成功时间漫长，很多病人在等待中病情加重甚至猝死，大大加增加了此类病人围手术死亡率。

    而且，由于个体差异和影像技术而言，体外很难获得脉管腔内三维空间的准确定位。操作难度非常大，成功率低，且其费用极其昂贵，目前除美国和澳大利亚有极少数医院进行临床试验外，国内尚未许可进行该类手术。

因此，如何实现弓降部主动脉瘤、近肾主动脉瘤以及胸腹主动脉瘤等复杂动脉瘤患者覆膜支架的开窗，成为介入治疗的国际难题。有鉴于此，覆膜支架上开窗，实现被阻断血管的再通成为从而实现了复杂动脉瘤患者的介入治疗的关键。

以下，以短瘤颈腹主动脉瘤（近肾腹主动脉瘤）覆膜支架植入后的病例为例，阐述我们的创新设想。为保证足够的锚定区域便把双侧肾动脉一并封闭。然后再血管腔内触发激光，将覆膜支架开窗，再通肾动脉灌注，避免了杂交手术，减轻了病人的痛苦。

图二、 a.                                b.

图二、a.覆膜支架植入后肾动脉血供被阻断   b.触发激光在覆膜支架上开窗恢复肾脏血供

    虽然，目前国际上有人将激光应用到心血管外科，但是当前在研究血管内激光都是以消除动脉粥样硬化斑块、血管成形为目的。所以，选用的是可以被血管壁等生物组织高选择性吸收的激光源，主要是氩离子激光、CO2激光、Nd：YAG等热作用激光。但是，因为这些激光会引起诸如血管组织大面积凝结、坏死、血管壁穿孔已经血管痉挛等热损伤，而大大了激光在心血管外科的发展。因此。将激光应用到心血管外科首先应考虑，如何将激光诱导的生物损伤控制在最小范围。这是目前本研究最关注的问题。

总所周知，工业用大功率激光可以在体外实现对材料的快速、精细加工。目前常用的覆膜支架的材料以涤纶和聚四氟乙烯为主。实现上述材料的瞬间打洞，需要的能量密度远高于常规医用激光10—1000J·cm-2的数量级。所以，工业用大功率激光在血管腔内实现材料的消融的同时，若选择和控制失当，可以造成比上述医用激光更加严重危机生命的生物热损伤。

其次，本研究希望在血液环境内实现对上述涤纶或聚四氟乙烯的处理。但是，血液中的血红蛋白、血小板、水等在分别可见光和红外范围内都有较大吸收峰。所以，对于何种激光在血液内的吸收系数最小，也是本次研究亟需解决的问题。

本项目预实验的可行性验证

    预实验在华中科技大学“武汉光电国家实验室”医学光子学研究团队范晓红副教授指导下完成。范晓红教授对于生物组织和激光的相互作用机理方面有深入的研究。我们与范教授做了本项目可行性方面的预实验。因为，覆膜支架隔绝膜的厚度为0.06-0.1mm，当前主流的品牌的材料为PET(涤纶)。所以我们用厚度为0.1mm PET（涤纶）膜，在体外血液环境内，将PET膜和人体经脉标本重叠置于培养皿底。采用10nm波长激光（脉宽10ms,频率1HZ，作用3次），血液厚度5mm,可以顺利烧蚀出1.0-2.0mm的焦斑，证明了适当波长的激光是完全可以完成在体内对于覆膜支架隔绝膜的开窗，但是具体何种激光参数，对于人体的安全性最好且开窗的准确性最好，还尚需本项目继续研究。

A、                                        B、

图三 A、培养皿中浸在血液内重叠放置的PET膜和人血管标本

 B、图示为被激光烧蚀后完全被打穿的PET膜，而重叠放置的人血管没有明显的损伤

二、本题的主要内容、实验设计、采用的方法及步骤。

2.1材料及器材： 

成年犬腹主动脉10条（体重在25-30Kg之间）、Dacron补片、血管缝合线、丙酮、硅橡胶、交联固化剂SG21 SG22、甲醛、引流管、14F动脉鞘、球囊扩张器、生理盐水、流速调节阀、玻璃管、恒温箱、PP-6蠕动泵(流速100-800r/m，压力15Mpa，上海离心机械研究所)、动物实验覆膜支架（覆膜织物材质为PTFE，厚度0.06-0.08mm，透水率小于300ml/cm2/min，有武汉纺织大学提供）、游标卡尺

2.2制作方法：

2.2.1  取犬主动脉标本,取材的起点是穿膈肌主动脉裂孔处止于双侧髂总动脉分叉处。分别结扎双侧腰动脉、肠系膜下动脉，保留双侧肾动脉、肠系膜上动脉和腹腔干,除去周围结缔组织，保留外膜。

2.2.2   Dacron补片修剪为2cm长、最宽处1cm的锥形，肾动脉下5mm取纵行切开布片修补，自右肾动脉开口上方2.0cm到左肾下4.0cm以3. 0 cm × 7. 0cm 球囊导管全程扩张，压力112. 38～233. 04 kPa，常温下甲醛固定3天。

2.2.3   硅橡胶塑化：用丙酮进行逐级脱水脱脂,其体积分数依次为0.70 、0.80 、0.90 、0.95 、1. 00，每种浓度在- 25 ℃的冰柜内进行浸泡3-5h。然后，用硅橡胶在- 25 ℃环境内渗透1周。最后将交联固化剂SG21 和SG22混合后,将其涂抹在标本的表面。

2.2.4   将自制的实验用覆膜支架置于制备完成的血管模内，覆膜支架上端锚定于肾动脉以上20mm，球囊扩张展开，妥善贴附隔绝瘤腔。连接导管、调速阀和蠕动泵，加以37℃恒温循环超声液（生理盐水）灌注。输出量在3.0一3.5升/分范围内,再调节各流速调节阀,使主动脉内压在100mmHg一110mmHg之间。14F动脉鞘通过导管连接到该循环中，留作腔内超声及激光入路

3.1材料及器材：

新鲜隐静脉标本、抗凝全血300ml、连续Nd：YAG固体激光器（输出波长10nm）、准分子激光器（输出波长308nm、脉宽85ns、脉冲10-50Hz）、脉冲Nd：YAG固体激光器（输出波长10nm、脉宽0.2ms-1.25ms,平均1ms）、600μm光纤、聚四氟乙烯薄膜（厚度0.06-0.08mm、武汉纺织大学）、甲醛、显微镜、目镜测微尺

3.2实验方法

3.2.1不同波长的激光源与生物组织的相互作用的比较研究

分组：1. 准分子激光器（输出波长308nm）2. 连续Nd：YAG固体激光器（输出波长10nm）,每组各重复5次。

方法：聚四氟乙烯薄膜和人新鲜大隐静脉重叠放置固定。调整激光光斑大小至直径为2mm，光纤末端垂直离上聚四氟乙烯材料5mm距离逐渐加大输出功率。直至激光聚四氟乙烯材料分别形成空洞，分别直接作用于材料和表面覆以抗凝血厚度10mm。

3.2.2连续Nd：YAG激光在总能量固定不同输出功率与生物组织相互作用的比较研究。

连续Nd：YAG固体激光器（输出波长10nm最大输出功率70W），如图1b设计实验装置，组成一个闭合环路，将新鲜抗凝血液注入上述闭合环路内进行转流，流量3L/min，模拟人体37℃的循环血液环境。激光头进入血液内，调整光斑大小至直径为2mm，垂直离上述织物材料5mm调节输出功率、分别为10W、20W、30W、40W、50W，为3-7实验组。

3.23将激光烧蚀后的标本做以下检测：

取实验中大隐静脉材料，4％甲醛固定。实验区域切片，石蜡包埋，常规制片，HE 染色，镜检。为量化大隐静脉标本变化，分别用目镜测微尺测在光学显微镜下检测大隐静脉标本形态变化。测定激光所致聚四氟乙烯薄膜上孔径、炭化区直径及深度、周围热损伤区域。

三、本题的进度安排、预期结果。

（1）2011.06~2012.02

    超声方面：完成血管内超声图像配准及重采样方法研究、基于非局部均值滤波算法的血管内超声图像去噪；激光方面：完成在体外动态血液环境内激光与生物材料的相互作用研究和激光参数确定；血管体膜制备方面：完成合乎项目要求的，保留腹主动脉及腹部主要脏支的犬肾上型腹主动脉瘤血管体膜的制作。

（2）2012.03~2012.12

在实现被阻动脉入口的定位和血管边缘的提取基础上，完成IVUS图像的三维重建。完成超声部件和激光部件整合的系统草图和样机设计。在实验的基础上对上述设计进行改进和完善。同时，完成知识产权的申报。

（1）预期成果

    1. 研发出国际上首创的血管腔内超声激光消融系统，为复杂的主动脉疾病得治疗提供新思路，同时拓展激光技术在血管外科介入治疗领域的应用。

    2. 以论文形式提供有关IVUS图像的三维重建、血管腔内对被阻动脉检测和定位，激光在血管腔内应用以及复杂主动脉瘤介入治疗的相关理论和方法，计划在国际权威杂志发表论文2-4篇，国内杂志和国际会议上发表3-5篇，同时申报专利一项。

四、为实现本课题设计已经具备了哪些条件（人员、技术力量、主要仪器设备等）？尚需解决哪些问题及解决方法？

实验材料准备和实验数据方面：

   华中科技大学同济医学院附属协和医院血管外科有丰富的血管腔内治疗的经验，可以协助提供实验研究所需的涤纶、聚四氟乙烯的人造血管材料以及抗凝血液等材料，无需祥列清单。中心试验室为开放性实验室，有各种本次研究所必备的各种分析检测设备，基本可满足实验分析的需要。

   实验所需的PET膜由武汉纺织大学“新型纺织材料绿色加工及其功能化”教育部重点实验室）提供，能保证本项目覆膜支架隔绝膜的实验和原材料处理方面的技术支持。

需要其他单位提供的研究设备：

激光源测试设备方面：

  借助武汉光电实验室公共实验平台，为国家级激光研发实验室，平台建有完善的动力、净化空调及气体保障系统。目前，共有设备135台（套），其中主设备36台（套），辅助设备99台（套），利用“985工程”二期建设资金所购设备总值近5000多万，拥有“金属有机化学气相淀积系统（MOCVD）”、 “感应耦合离子刻蚀机（ICP）”等多台大型工艺设备，另有“高分辨率X射线衍射仪”、“光学椭偏仪”等10台测试设备；平台可开展光电子器件、半导体器件制作及检测工作。平台现有14位工艺工程师、动力工程师对设备进行日常操作、管理和维护。

激光技术方面：

 武汉国家光电实验室医学光子学研究团队在医用激光方面有着丰富的经验，可以为本项目提供医用激光方面的技术支持和指导。

专利技术申报方面：

华中科技大学专利中心可以予以全程的指导和产权代理。

五、经费预算。（材料费、试剂费、加工费必须的仪器设备添置费等）

经费申请表            (金额单位：元)

六、审核意见：

研究生签字

指导教师签字