生产工艺验证方案

适用范围： 

内    容：

1　验证方案审批表

生产区及水针生产用设备、设施及分用系统于×年×月×日至×年×月×日完成了全面的验证。验证报告由×××主笔。

继上次模拟分装试验成功之后，于×年×月×日又进行了第二次超负荷运转和模拟分装试验，“水针模拟分装试验报告”由×××主笔。

×××产品生产工艺验证方案的设计有利于证明×××产品生产过程的稳定及生产系统的可靠性。同时此方案为即将进行的产品生产工艺验证和将来进一步的验证工作奠定了基础。

3　产品及其生产质量管理文件

本验证方案仅适用于根据下述文件进行生产和检验的产品：

产品　　　　　　　　×××水针

生产指令书号　　　  ×××号

分装生产处方　　　　×××水针分装处方号   ×年×月×日生效

生产工艺规程　　　　×××号文件      　   ×年×月×日生效

　　　　　　　　　  ×××号文件           ×年×月×日生效

质量标准　　　　　　×××号文件           ×年×月×日生效

                    ×××号文件           ×年×月×日生效

　　4　术语与定义

工艺过程验证

工艺过程验证即建立可靠的系统的文字依据，以充分证实和保证某种特定的工艺过程稳定地生产出完全符合已确定的产品属性和质量标准的产品。

验证方案

一种书面阐述怎样进行验证的实验规划或计划文件，此文件之目的在于提供书面证据以证明某种工艺过程是经过验证的。

生产系统要（因）素

生产系统要素即生产设施、环境条件、公用服务系统、规定原辅材料，设备和人员，这些要素联合作用而提供的工艺生产过程将成功地生产出优质产品。

生产工艺变量

生产工艺过程中可能变化的条件或因素，而这些条件或因素的变化可能会涉及到最终产品的质量。

法定标准

法定标准即由《中国药典》或企业内控的生产纲要及质量标准。

可以认可的标准范围：

必须达到法定标准；必须由各有关部门共同规定的检验标准范围以认定检验或评价的结论；验证结果必须达到标准范围。

最差状态

一组在工艺控制上限和下限附近波动的操作和环境条件。这些操作和环境与理想的操作条件比较，将为工艺过程提供最大的难题或可能造成产品不合格。但是这些条件并非一定会造成工艺过程的失误或产品不合格。

5　方案目标

为评价水针剂生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划。以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合厂控质量标准及《中国药典》标准的×××水针剂的宗旨。

6　方案概要

本产品工艺验证方案，计划在×××水针剂在×××时间段生产的前三批产品的生产过程中实施。

本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。

第二部分包括阐述生产设备，分装及包装生产工艺流程并说明关键的生产步骤。

第三部分为×××水针剂的批生产文件包括分装生产处方（主处方）和工艺规程。

第四部分为质量检验标准。其中包括《中国药典》×××水针剂半成品、产品质量检验内控标准和原辅材料的规程、标准。

第五部分阐述工艺过程的评价方法，具体分为三个生产工艺过程。

（1）生产准备灭菌过程

（2）分装过程

（3）包装过程

以上三项生产工艺过程中的主要生产工艺内容及生产条件归纳于下图

低尘埃粒子　　　    低尘埃粒子            非无菌

　　　万级洁净生产区　　　洁净生产区             一般生产区 

　　第五部分的每一项内容中均包括描述与生产过程相关的规程，文件和相关的设备，并阐述生产系统各种元素的评价方法及生产工艺过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法。

生产系统各种元素的评价方法中阐述了在生产前，生产过程中及生产过程结束后对生产系统各种元素特征的检查内容及评价标准。每项检查评价结束后，评价及检查结果应记录于本方案中设计的记录表中，并附于验证报告中。

生产过程中各种可能影响产品质量的工艺变量的评价方法，阐述了生产过程中应进行一系列有关工艺变量的评价方法及评价标准。评价结果应记录于本方案中设计的记录表中并附于验证报告中。有些工艺变量的评价需要进行一些检验试验。检验方法及检验报告的形式亦在此方案中做了说明。

第六部分阐述了对全部验证结果的评价验证报告的书写方式。

7　工艺验证委员会组成

生产副厂长

质管科科长

工程设备科科长

生产车间主任

中心实验室主任

本验证方案亦是在生产部门，质量管理部门及工程设备科的共同努力下完成的。

8　责任

工艺验证委员会负责验证方案的设计，批准及实施。

生产副厂长负责全面协调各项验证试验，并负责报告试验结果。

中心试验室主任，负责按标准操作规程及验证方案规定的取样计划取样检验，并及时报告检验结果。

质管科科长负责审核验证中的评价结果及结论。

生产部主任负责保证在每批产品的生产过程中，严格遵循经批准生效的分装生产处方和分装生产规程，并负责生产过程中全面的质量控制及质量保证。

工程设备科科长负责在公用系统、生产设备、设备维修及校正等各项工作中提供及时可靠的支持和服务。

9　工艺流程图

预处理室

入库待检

图3    包装流程

三、分装生产工艺文件 （略）

    四、质量检验及标准（略）

五、验证方法

（一）生产准备和灭菌

1、工艺验证目标：生产准备和灭菌工艺验证的目标是保证×××水针剂分装所使用的各种工艺物料、组成符合质量标准，从而保证分装出符合质量标准的半成品。 

2、相关文件：本方案第五部分第一项所描述的工艺验证方法是根据下述已批准的有关水针生产准备和灭菌过程的标准操作制定的。

  ①工艺文件

本方案第二部分中的工艺流程图概括了生产准备和灭菌的工艺过程。

本方案第三部分所收录的分装生产处方和生产规程。

②标准操作规程

规程号       修订号                     标题              

POS-WS10        00         人员进入万（百）级洁净区更衣规程

POS-WS12        00         物料进入洁净区清洁规程        

POS-WS14        00         百（万）级洁净区设备清洁规程

POS-WS15        00         消毒剂和清洁剂使用指南

POS-WS16        00         洁净区空气消毒规程

POS-WS21        00         洁净区容器、器具清洁、灭菌程序

POS-SC03        00         洗手程序

POS-SC04        00         工作服穿戴程序

POS-SC05        00         口罩佩带程序

POS-SC06        00         洁净室管理程序

POS-SC07        00         生产用物料出入洁净区程序

POS-SC14        00         生产区清洁卫生检查程序

POS-SC15        00         产品清场管理程序

POS-SC31        00         生产区域状态标志管理制度

SOP-SC018       00         KCZP超声波洗瓶机标准操作程序

SOP-SC020       00         KCZP超声波洗瓶机清洁、消毒程序

  ③验证试验规程

规程号       修订号                     标题              

YZ-102          00        空气净化系统验证方案

YZ-201          00        生产环境灭菌效果验证方案

SOP-JY010       00        生产洁净室（区）悬浮粒子测试规程

SOP-JY011       00        生产洁净室（区）沉降菌测试操作规程

SOP-JY013       00        洁净区尘埃粒子监测规程

SOP-JY017       00        洁净区操作人员的微生物试验

SOP-JY018       00        洁净区表面微生物监测  

  3、设备

本方案第五部分第一项所描述的工艺验证过程采用下述设备：

玛格利特全自动洗衣机

不锈钢双层立式消毒器

列管式多效蒸馏水机

双级渗透软水机

KCZP超声波洗瓶机

蒸汽高压消毒柜

双扉式紫外线灭菌传递柜及不锈钢桶

上述设备的相关资料参见具体设备档案。

 4、生产准备系统要素的评价

目的：提供文字依据证明生产系统要素符合×××水针剂生产准备和灭菌的工艺条件，从而保证用此系统生产分装的产品符合厂控质量要求。

系统要素    生产准备间和设备

①项目       操作间清场

评价方法    在每批产品的生产准备开始前 ，按照生产准备和灭菌操作、验证规程（参见前面所列文件目录）检查生产准备室、更衣室。

判断标准    房间清洁，没有任何前一批生产的污染物。所有的房间内应状态明确，无任何物料和文件。

②项目      设备清洁

评价方法    在每批产品的生产准备开始前，按照各设备操作规程检查超声波洗瓶机、不锈钢盘（桶）、无菌传递柜及相关工用具。

判断标准    所有设备均清洁并没有前一批生产的污染物。

③项目      文件完备

评价方法    按照×××产品生产工艺流程检查批生产记录。

判断标准　　每个房间和每台主要设备的清扫卡均已签字认可，分装生产规程规定的检查点已检查完毕。

系统要素　　服务设施的准备

①项目　　　空气质量（粒子计数）

评价方法　　在生产准备操作过程中，检查并记录玻瓶初洗间、精洗间尘埃粒子数。

判断标准　  在生产准备操作的持续过程中，初洗间的空气质量须符合十万级要求，

0.5μ的粒子数：<3500000/m3

5μ粒子数：≦20000个/m3

精洗间的空气质量须符合万级要求。

0.5μ的粒子数：<350000/m3

5μ粒子数： ≦2000个/m3

②项目　　　空气压力

评价方法　　在生产准备操作过程中，检查并记录玻瓶精洗室相对于初洗室、外部走廊和物流通道的空气压力。

判断标准　　在生产准备操作过程中，精洗室保持正压。

系统要素　　公用及服务系统准备

①项目　　　注射用水（WFI）质量（化学、微生物数和粒子数）。

评价方法　　审阅并记录下述各使用点的注射用水质量（化学、微生物数和粒子数）。

　　　　　　（1）洗瓶机（取样点号WFI－×）；

（2）轧道车和不锈钢盘冲洗处（取样点号WFI－×）；

（3）设备及零件冲洗处（取样点号WFI－×）。

判断标准　　前10周中的8次检验结果符合注射用水标准要求，注射用水质量稳定并不显示有逐渐接近不合格限度的趋势。

②项目　　　注射用水质量（0.2μm终端过滤器）

评价方法　　使用前查阅下述各点注射用水0.2μm终端过滤器的完整性试验检测记录，并检查封口标签。

　　　　　　（1）×# 洗瓶机；

判断标准　　过滤器完整性试验符合要求，封口标签完好无损。

③项目　　　压缩空气质量（0.2μm）终端过滤器

评价方法　　使用前查阅下述各点压缩空气0.2μm终端过滤器的完整性试验检测记录，并检查封口标签。

　　　　　　（1）×# 洗瓶机；

判断标准　　过滤器完整性试验符合要求，封口标签完好无损。

　　系统要素　　生产准备文件

①项目　　　正确的签发文件

评价方法　　核对分装生产处方和产品规程、生产各项记录是否是现行批准的文件并已正确签发（核对批号）。

判断标准　　所有文件均是现行批准的文件并已正确签发。

②项目　　　清楚明确的指令

评价方法　　各项准备及灭菌过程的操作规程是否清楚，明确和充分。

判断标准　　产品规程、生产各项记录中的指令清楚，明确充分，并真实反映了实际操作。

③项目　　　生产指令的正确性

评价方法　　在生产准备和灭菌操作过程中，审核产品生产规程中无菌准备及灭菌过程的操作规程以保证其执行过程不会引起差错或影响本批产品质量。

判断标准　　已写入批生产记录中的指令正确简洁易行，不易引起误操作。

　　系统要素　　原辅材料的准备

②项目　　　贮存条件

③项目　　　原料使用期限

评价方法　　如果原料存放时间较长，查对是否对其重新进行了适当的检验。

判断标准　　原料在使用期限内使用，未因长期存放而变质。

　　系统要素　　生产人员准备

①项目　　　培训

评价方法　　查阅操作者技能培训表，了解是否已对操作者进行了无菌生产准备和灭菌用设备操作方法及规程的培训。

判断标准　　操作者均已接受了所要求的无菌生产准备和灭菌操作规程的培训。

　　5、生产工艺变量的评价

目的：

提供文字依据证明××××水针的生产准备和灭菌过程，所采用的工艺条件和各种标准操作规程将生产出符合××××水针分装生产需要的的各种中间产品，以保证由这些中间产品分装生产出的产品符合QAP，尤其是符合不溶性粒子限度标准。

工艺过程　　洗瓶

①监测变量　　洗涤与灭菌的时间间隔

　 工艺过程　　除热原

①监测变量　　灭菌／除热原效果

评价方法　　　按YZ-402、YZ-403的实验方法将生物指示剂（细菌内毒素）放在经热分布试验测得的最冷点处试验。

判断标准　　　经灭菌／除热原后的生物指示剂（细菌内毒素）显示阴性。

评价方法　　　按照微生物检测法检查西林瓶的无菌性。

判断标准　　　粒子数不得超出限度。

　　　　　　　200－300μm：＜2／瓶

　　　　　　　＞300μm：无

④监测变量　　灭菌时间和温度

评价方法　　　查阅隧道式烘箱自动打印记录数据。

判断标准　　　记录数据显示隧道式烘箱高温段温度在320～360℃之间，并至少保证玻瓶在此段停留5-8分钟。

　　工艺过程　　灭菌质量

①监测变量　　被灭菌物品的无菌性

评价方法　　　按照SOP-JY018将每个被灭菌物品的全部外表面做棉签擦试试验，包括原料容器，护目镜，乙醇瓶及其它设备零件等。

判断标准　　　擦试试验结果应符合控制标准。

　　　　　　　细菌数：<1个／cm

　　　　　　　霉菌数：无

②监测变量　　暴露时间和被灭菌物的摆放

评价方法　　　记录并确认实际的紫外线照射时间和被灭菌物的摆放位置。

判断标准　　　实际的紫外线照射时间应＞30分钟。

系统要素　　操作间、设备

①项目　　　操作间清场

评价方法　　在每批分装生产前遵照批生产记录对分装操作间及原料传递，判断标准　　上述房间内没有任何物料和上批产品文件。

②项目　　　操作间清洁（工艺卫生）

评价方法　　在每批分装生产前遵照批生产记录对分装操作间及原料传递轧盖间进行实地检查。

判断标准　　上述房间没有任何上一批生产遗留污染物。

③项目　　　设备清洁

评价方法　　在分装生产前遵照POS-WS14进行清洁检查

判断标准　　整个设备清洁，没有上批生产遗留的污染物。

④项目　　　文件完备

评价方法　　根据规程POS-SC15规定的检查要点检查，确认清洁卡符合生产要求。

判断标准　　每个房间和每台主要设备的清洁卡均已签字认可，各检查点已检查完毕。

　　系统要素　　生产环境

①项目　　温度与相对湿度

评价方法　　分装生产开始前，并在分装生产过程中每隔1小时检查并记录一次分装生产操作间的温度、相对湿度。

判断标准　　温度，相对湿度应在要求的期限之内。

　　　　　　温度：21℃——26℃

            相对湿度：45％RH——50％RH

②项目　　单向流（层流）罩下粒子计数

评价方法　　根据验证规程SOP-JY010，在分装生产物料转移时检查并记录每个单向流（层流）罩下的粒子数。

判断标准　　分装生产操作间、上瓶间单向流（层流）罩下的空气质量应符合100级洁净空气要求。

　　　　　　0.5μm的粒子：＜3500/m3

　　　　　　5μm的粒子：无

③项目　　空气压力质量

评价方法　　每小时在自动空气压差表上读取并记录一次它区域间的空气压差。

判断标准　　生产区自乳酸消毒后至分装生产结束之前，应始终对周围其它生产区域保护相对正压。

④项目　　空气微生物质量

评价方法　　根据SOP-JY011规定的取样方案及检验方法在无菌分装及无菌物料转移过程中用沉降法测定空气中的微生物数。

判断标准　　空气中所含微生物的数量应符合相对应的区域的要求。

　　　　　　                   沉降菌数（沉降法）　　　　

100级洁净区　　　　　　　　无　　            　　　　　　

10000级洁净区　　　       ＜2个/皿　　　　　              

⑤项目　　　设备，设施表面微生物

评价方法　　根据SOP-JY018 规定的取样方案及无菌棉签擦拭试验法检查无菌生产区域各种设备，设施表面的微生物数。

判断标准　　设备，设施表面的微生物数量应符合相对应表面的微生物限度要求。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　细菌/m2　　　　细菌/m2　　　　　　

　　　　　　产品可能接触的表面：　　　无　　　　　　无

　　　　　　其它表面：　　　　　　　＜10　　　　　　＜2

⑥项目　　　压缩空气质量（0.2μ终端过滤器）

评价方法　　使用前应检查分装机上所使用的0.2μ空气过滤器的完整性试验记录及封口标签。

判断标准　　过滤器完整性试验应符合要求，封口标签完好无损。

　　系统要素　　文件

①项目　　　明确清楚的生产指令

评价方法　　在分装生产过程中，对照操作的实际操作过程，核对批生产记录，确认其生产规程中每项指令是否明确，清楚并足以指导实际生产操作。

判断标准　　批生产记录中每项指令明确，清楚并足以指导实际生产操作。

　　系统要素　　人员

项目　　　　培训

评价方法　　查阅操作人员生产操作技能培训记录，确认上岗操作人员已进行了下述各种基本生产技术培训。

　　　　　　（1）设备操作规程及清洗规程培训；

　　　　　　（2）进出无菌生产区更衣技术培训；

　　　　　　（3）批生产记录填写培训；

　　　　　　（4）无菌生产区操作准则培训。

判断标准　　上岗操作人员已接受了他们将进行的生产操作培训且考核合格。

　　5　生产工艺变量的评价。

　　目的：提供文字依据，证明×××无菌水针生产中所采用的工艺过程中各种操作规程将保证所分装出的产品符合QAP标准，尤其是保证其符合无菌性，不溶性粒子及分装装量差异的质量要求。

　　工艺过程　　物料转移

①监测变量　　取样及物料转移规程

评价方法　　　由验证员会责成专门人员观察无菌生产操作人员的取样过程和无菌原粉转移过程。

判断标准　　　操作人员严格按照取样规程取样，其操作方式可以避免污染无菌原粉。

②监测变量　　微生物污染监测

评价方法　　　在取样及转移的过程中，在其操作区域周围摆放培训基平皿以测定沉降菌数。

判断标准　　　沉降数必须符合控制限度。

　　　　　　　　　　　　　　　细菌　　　　　细菌

　　　　　　　100级洁净区：　　无　　　　　　无

判断标准　　　每克中不溶性粒子应合限度要求

　　　　　　　200μm～300μm≤7个

　　　　　　　＞300μm：无

　　工艺过程　　无菌分装

①监测变量　　分装装量控制

评价方法　　　分装生产操作人员根据规程SOP-GY006在分装生产过程中负责抽查装量。

判断标准　　　每瓶产品装置额定装量的±5％

②监测变量　　不溶性粒子（空瓶）

判断标准　　　每5个空瓶中的不溶性粒子均应符合限度要求。

　　　　　　　200μm～300μm≤3个/瓶，同时5个空瓶平均数≤2个；＞300μm：无

③监测变量　　不溶性粒子（产品）

评价方法　　　在正式分装生产开始之前及分装生产过程中，每3个小时取5支产品检查不溶性粒子含量。

判断标准　　　在5支样品中不得有一个样品的不溶性粒子超过限度；

　　　　　　　200μm～300μm≤10个

　　　　　　　300μm：无

（三）包装

　　1　工艺验证目标

×××包装过程工艺验证的目标是保证包装过程生产出的最终产品符合QAP标准。

　　2　相关文件

本方案第五部分第三项中所描述的工艺验证是根据下述已批准的有关×××水针的生产工艺文件和包装过程的标准操作规程制定的。

（1）生产工艺文件

包装生产工艺流程：见本方案的第二部分

包装生产相关规程：

SOP-GY009     00       包装岗位操作程序

SOP-GY015     00       打包岗位操作程序

POS-SC23      00       剩余包装材料处理程序

POS-SC24      00       退料管理制度

POS-SC25      00       产品零头管理程序

POS-SC26      00       不合格品管理程序

　　3　设备

　　本方案第五部分第三项所涉及的产品生产过程中所用的设备如下：

上述设备的设备说明参见设备验证档案。

　　4　生产系统要素的评价

　　目的：提供文字依据证明无菌水针包装系统要素符合×××无菌水针剂包装生产的工艺条件，从而保证在此条件下生产出×××无菌水针剂符合QAP要求。

　　系统要素　　操作间和设备

①项目　　　操作间清场、清洁检查

评价方法　　在每批包装生产前遵照规程POS-SC14、POS-SC15和批生产记录进行检查。

判断标准　　包装区无任何物料和文件，没有任何上一批生产遗留的污染物。

②项目　　　设备清洁

评价方法　　包装生产前检查传送带、转盘、不锈钢周转盒。

判断标准　　所有的设备均应清洁，并没有上批生产遗留的污染物。

③项目　　　文件完备

评价方法　　检查确认清场、清洁符合生产要求。

判断标准　　每个房间和各设备的清洁卡均签字认可，包装生产规程规定的检查点已检查完毕。

　　系统要素　　文件

①项目　　　完整无误

评价方法　　在包装生产结束时，检查所有的批文件（包括分装生产处方），分装生产规程，工艺过程控制表，物料平衡表及质量检验，半成品质量控制文件，确保文件中所要求的信息均已正确地记录。

判断标准　　所有的文件均完成并记录无误。

②项目　　　明确清楚的生产指令

评价方法　　在包装生产过程中，对照操作者的实际操作过程，核对分装生产规程有关包装过程的每项指令是否明确清楚，并适合于指导实际的每项指令是否明确清楚，并适合于指导实际生产操作。

判断标准　　分（包）装生产规程中的指令简洁易行。

　　系统要素　　质量保证

①项目　　　文件完整

评价方法　　审核所有的分析检验过程是否按QAP试验方法进行。

判断标准　　全部QA文件均完整、正确。

②项目　　　正确的检验方法

评价方法　　审核所有的分析过程是否按QAP试验方法进行。

判断标准　　所有的分析检验方法均与QAP试验方法一致。

③项目　　　正确的检验方法

评价方法　　审核全部生产工艺过程中QA检验结果是否在规定标准范围内（若有任何不符合规定的结果均应由质量部门主管签署意见查清原因）。

判断标准　　所有的检验结果均符合标准要求。

　　系统要素　　人员

①项目　　　培训

评价方法　　查阅操作技能培训表，确认是否已对有关的操作者进行了压盖机，标签机设备和包装生产操作规程的培训。

判断标准　　操作者均已接受了所要求的培训且经考核合格。

　　5　生产工艺变量的的评价

　　目的：提供文字依据证明×××无菌水针包装过程中采用的工艺过程和各种操作规程将保证包装出的最终产品符合QAP的要求。

　　工艺过程　　包装

①监测变量　　产品的外观评价方法：在包装生产过程中，按照质量控制表的要求间隔30分钟进行一次检查，重点应注意检查异物和产品外观物理特性。

判断标准　　　在包装生产过程中无异常现象。

②监测变量　　最终产品QAP检验结果

评价方法　　　将全批混合样品按QAP要求进行检验，样品必须包括生产最初阶段，中间阶段及结束阶段的产品。

判断标准　　　全部检验结果均符合QAP标准。

③监测变量　　印刷包材的物料平衡

评价方法　　　审核印刷包材的物料平衡表

判断标准　　　标签、小盒、中盒和大箱的物料平衡应为100％±0.1，说明书应为99.5～100.5%。

④监测变量　　产成品的物料平衡

评价方法　　　审核产成品物料平衡表。

判断标准　　　产成品的物料平衡应为99.5～100.5%。