肿瘤干细胞研究进展

生物系2006级 阳文全

摘  要:肿瘤干细胞是一种特殊类型的干细胞，具备高度增殖能力与自我更新能力，可以多向分化为包括肿瘤细胞在内的多种的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。本文介绍了肿瘤干细胞的特征以及与成体干细胞的关系。在肿瘤的诊断、治疗和预后判断中的作用，最后对肿瘤干细胞在肿瘤临床的意义进行了阐述。肿瘤干细胞干细胞的研究在医学领域展现了不可估量的价值,也成为了是目前对于干细胞研究的首选课题.

关键词: 干细胞；TSC；肿瘤干细胞；研究;意义

Progress of Study of Tumor Stem Cells

Department of Biology, 2006 Grade YANG Wen-Quan

Abstract: Tumor Stem Cells are a special type of stem cells with high proliferative capacity and self-renewal, can be more, including tumor cells to differentiate into various cells, including daughter cells, the result is to maintain stability in the number of cancer stem cells and produce tumors. This article describes the cancer stem cells, characteristics, and with the relationship between adult stem cells .And the diagnosis, treatment and prognosis of the role of cancer stem cells in the final of the clinical significance of tumor had a preliminary exposition.. The research in Tumor Stem Cells has a inestimable value in the medicine domain and the first choice topic regarding         to the stem cell research at present.

Key words: SC；TSCs ; Tumor Stem Cells；Research ; Significance

近年来随着对干细胞研究的不断深入 ,科学家发现肿瘤细胞与正常干细胞之间存在着相似的表面标志与生物学特性 ,并提出了肿瘤干细胞学说.本文对肿瘤干细胞的研究进展及其应用进行如下论述.

1干细胞与肿瘤干细胞

1.1 干细胞(stem cells, SC)  

干细胞( stem cells, SC)是一类具有自我更新能力、 无限增殖能力以及多向分化潜能的原始细胞。干细胞通过自我更新可在体内长期存在 ,不像终末分化细胞经过一个比较短的时间后走向死亡,这就使得干细胞在细胞复制时出错率远远大于终末细胞。干细胞中积累的突变以及外部环境的刺激使正常干细胞恶化形成肿瘤细胞。Clarke等[1]发现恶性肿瘤浸润性生长、 局部复发和远处转移的特点与干细胞基本特征十分相似 ,继而推测肿瘤是干细胞增殖分化失调而产生的异常组织 ,并提出了著名的肿瘤干细胞学说。

1.2 肿瘤干细胞的生物学特征 　肿瘤干细胞具有以下几个特点: (1)无限的自我更新能力 ,能产生与上一代细胞完全相同的子代细胞; (2)分化潜能 ,肿瘤干细胞能够产生不同分化的子代瘤细胞 ,在体内形成新的肿瘤; (3)高致瘤性 ,实验证明肿瘤干细胞比非肿瘤干细胞具有更高的成瘤潜能 ,很少量的肿瘤干细胞在体外动物培养中即可形成肿瘤; ( 4)特异性的表面标志[2]  ,肿瘤干细胞具有其特异性的表面标志 ,如神经肿瘤干细胞的表面标志为 CD133+,急性髓系白血病 ( acme myel oid leukemia,AML)的表面标志为 CD34+CD38-; (5)具有耐药性 ,肿瘤干细胞膜上表达的 ABC家族膜转运蛋白可运输并排出代谢产物、 药物及毒性物质等多种物质 ,使化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用减弱 ,是肿瘤治疗失败的重要原因。

1.3 干细胞与肿瘤细胞的关系  　近年来随着对干细胞研究的不断深入 ,人们发现干细胞与肿瘤细胞之间存在着很多相似的特点: ( 1)两者均具有自我更新和无限增殖能力 ,增殖的同时可诱导血管生成; (2)均有较高的端粒酶活性以及扩增的端粒重复序列; (3)均通过两种的形式来保持其细胞特性; (4)干细胞的迁移和肿瘤细胞的转移都有一定的组织和器官特异性 ,且二者皆受特异性化学因子及其受体的调节; ( 5)二者有许多相似的生长机制 ,如 Wnt, Sh2,Notch途径; (6)自我更新越频繁的组织 ,干细胞自我更新率越快 ,肿瘤的发生率越高。同时 ,二者还存在根本的区别[3]: ( 1)干细胞在某一时期可连续 ,也可处于静止状态,且其自我更新具有反馈调节机制 ,而肿瘤干细胞的增殖分化是不存在调节机制的; (2)干细胞的增殖是稳定的 ,而肿瘤细胞则无稳定的增殖性: (3)干细胞可以分化成正常的成熟细胞 ,而肿瘤细胞则无此能力。

2肿瘤干细胞的研究现状

最近的科学研究发现,肿瘤之所以能具有无限增殖能力 ,其根本在于肿瘤细胞中占极少数量的肿瘤干细胞 ,正是这类占极少数量的肿瘤干细胞在机体中以极快的速度不断复制出有基因突变的细胞,使肿瘤细胞的数量、 瘤体体积急剧扩张并侵入临近组织及迁徙到机体其他组织器官 ,导致组织器官正常细胞的紊乱 ,并最终导致机体死亡。肿瘤的恶性程度主要与肿瘤干细胞相关。肿瘤组织具有表型异质性 ,即是由表型或功能不同的细胞组成,这种异质性是由于在肿瘤形成过程中经历了不同的环境或积累了不同的突变所导致的 ,但无论环境因素还是突变因素都不会影响这些数量少、表型相对稳定的肿瘤干细胞增殖并形成肿瘤。到目前为止,肿瘤干细胞已经在白血病、乳腺癌、脑癌、肺癌等肿瘤组织中得到验证[4]。

2.1　血液系统肿瘤干细胞[5]  　肿瘤干细胞最早从AML患者的血液中分离。近年来 , Cox用原代培养的人类急性淋巴细胞白血病 ( acute lymphoblastic leukemia, ALL )细胞进行研究 , 发现其中存在少量以 CD34+、CD19-或CD34+、CD10-为特异表面标记的肿瘤干细胞 ,而CD90+、CD110+亦被发现是 T2 ALL特异性的肿瘤干细胞标记。研究证实 , CD123+及 CD96+亦是白血病干细胞 ( leukemia stem cell, LSC)的独特表面标志。多发性骨髓瘤 (multi p le myel ome,MM)常规化疗最终 100%复发 ,而这些恶性浆细胞自我增殖和自我更新能力是低下的 ,这提示我们多发性骨髓瘤中也存在一小群干细胞样细胞。让我们更深入的了解肿瘤干细胞和正常组织干细胞之间的关系。

2.2　乳腺癌干细胞[6] 　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%。自上世纪90年代以来，我国乳腺癌的发病率以平均每年约3%的速度增长。目前研究表明，在乳腺癌中存在一小部分肿瘤干细胞（CSCs），它们对化疗或放疗具有抵抗性，并可再次形成肿瘤，因而可能是肿瘤复发的根源。近年来,Clarke等首次从人类乳腺肿瘤中分离出了肿瘤干细胞 ,推动了实体瘤的研究。

2.3　神经肿瘤干细胞[7] 　自从1992年Reynolds从成年小鼠纹状体中分离到能够不断增殖、具有多向分化潜能的细胞，并提出了神经干细胞 （Neural stem cell，NSC） 的概念以来，NSC的研究已成为神经科学的一个重要领域。从NSC的分离、体外培养、分化到移植治疗神经系统疾病，各方面均有很大进展。从NSC存在在哺乳动物的鼠、猴到人类胚胎均得到证实后，目前研究热点已从成体NSC分离扩展到从骨髓间充质中分离和定向分化NSC。

2.4　肺癌干细胞[8]  　肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤之一。肺组织干细胞包括气道黏膜的基底黏液细胞、细支气管的Clara细胞和 Ⅱ型肺泡上皮细胞。近年, Ki m等在支气管肺泡导管结合处分离出了支气管肺泡干细胞在正常情况下处于静止状态 ,当支气管和肺泡发生损伤时产生增殖并表现出明显的多分化和自我更新能力 ,能够分化成其他类型的肺上皮细胞 ,表现出干细胞的特性。

2.5　肝癌干细胞[9] 　在肝脏发育及再生过程中 ,由肝脏干细胞增殖分化形成肝脏的各种成熟细胞。目前认为肝脏干细胞分为肝源性干细胞和非肝源性干细胞 ,而肝源性干细胞中的卵圆细胞被认为是具有分化潜能的肝干细胞,是最接近肝癌干细胞的成体细胞 , 关于肝癌干细胞的来源有两种观点: 一是认为肝癌干细胞起源于成熟肝细胞的去分化; 另一种认为其起源于肝干细胞的“成熟受阻”.。此外 ,在恶性黑色素瘤,胃癌、结直肠癌和胰腺癌等研究中均发现肿瘤干细胞的存在。

3、肿瘤干细胞研究潜在价值

3.1肿瘤干细胞的临床应用[10-15]：肿瘤治疗的焦点是杀伤TSC。但是TSC通常处于静止状态，只是在增殖时才开始快速产生子细胞目前对肿瘤干细胞特性的研究还处于积累阶段，肿瘤干细胞的临床应用主要可以分为下面三个方面：

(1) 针对肿瘤干细胞表面分子的靶向治疗。TSC表面抗原的识别和靶向治疗是将来一个很有价值的肿瘤治疗研究方向。现已应用于临床的吉姆单抗／奥佐米星是人源化的抗cd33单抗和细胞毒抗肿瘤抗生素刺孢霉素(calicheamicin)的偶联物，用于治疗复发的aml。在化疗前或化疗中同时应用ABCG2抑制剂或抗ABCG2抗体可增加TSC对化疗药物的敏感性，能有效帮助清除TSC。

(2) 诱导针对肿瘤干细胞的特殊免疫反应。肿瘤又起源于CSC的自我更新和分化。由于干细胞的异常突变可能和细胞所处的微环境有关，那么也许可以设法通过改变微环境来诱导肿瘤干细胞向正常细胞分化。针对它们进行靶向治疗可以诱导肿瘤细胞分化成熟，然后象正常细胞一样凋亡。全反式维甲酸（ra）治疗aml和伊马替尼(imatinib)治疗费城染色体(bcrabl)阳性的慢性骨髓性白血病(cml)是诱导分化治疗肿瘤中两个成功的例子。

(3)利用正常干细胞靶向肿瘤干细胞。肿瘤干细胞具有惊人的迁移和趋向肿瘤的能力。Brown等将神经干细胞（NSC）经尾静脉注入裸鼠神经或非神经源性肿瘤模型，发现NSC可通过周围脉管系统迁移定位至颅内和颅外非神经肿瘤区域，包括前列腺癌和恶性黑色素瘤。因此，我们设想可将NSC作为一个携带治疗基因的载体，利用其趋向肿瘤的能力而靶向多种类型的CSC，从而发挥其有效的靶向治疗作用。其具体机制及实施尚在进一步探索中。

3.2  肿瘤干细胞研究的展望

    虽然目前大家已经对肿瘤组织中确有肿瘤干细胞的存在基本达成了一致，并对其在肿瘤临床治疗中的应用前景充满信心，但是干细胞领域的研究刚刚起步，还有许多问题亟待解决。

现在的问题主要集中在[16-18]：（1）探寻肿瘤干细胞的具体生物学特性及其标记物；（2）肿瘤干细胞是否来源于正常干细胞或者定向祖细胞尚无定论；（3）肿瘤干细胞和正常干细胞的区别：科学家正集中寻找两者之间在基因表达谱和细胞表面分子上的区别；（4）肿瘤干细胞和周围环境的信息传递，明确其具体机制和信号转导通路；

3.3　肿瘤干细胞研究的意义 　

肿瘤干细胞研究无疑将会是人类攻克肺癌的一大进步，可以解释癌症的多种生物学行为，因此结合肿瘤干细胞学说，分析癌症干细胞的生物学特性，进而阐明癌症发生、发展、转移、耐药的机制，有助于癌症的诊断、治疗和预后评估，有助于筛选靶向性杀伤肿瘤干细胞的药物，为临床提供新的治疗靶点，将会对癌症的诊断、治疗及预防产生深远的影响。

此外 ,开发特异性的针对肿瘤干细胞的药物能干预肿瘤发生的最早阶段 ,避免基因不稳定性的发生。对于肿瘤干细胞耐药机制的研究也将有助于发现新的肿瘤治疗靶点和更好的抗癌策略。肿瘤干细胞的研究仍在进行中,相信不久的将来我国的科研工作者会取得更为辉煌的成就.

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肺癌干细胞领域的研究刚刚起步，还有许多问题

亟待解决。例如：探寻肺癌干细胞的具体生物学特性及

其标记物、确定肿瘤干细胞与正常干细胞间的差别、明

确其具体机制和信号转导通路等。但是，这一理论

的提出及认定无疑将会是人类攻克肺癌的一大进步，可

以解释肺癌的多种生物学行为，因此结合肿瘤干细胞学

说，分析肺癌干细胞的生物学特性，进而阐明肺癌发

生、发展、转移、耐药的机制，有助于肺癌的诊断、治

疗和预后评估，有助于筛选靶向性杀伤肿瘤干细胞的药

物，为临床提供新的治疗靶点，将会对肺癌的诊断、治

疗及预防产生深远的影响。