苯并咪唑及其衍生物合成与应用研究进展

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Received July 7, 2006; revised May 30, 2007; accepted June 22, 2007.

No. 2

李焱 等：苯并咪唑及其衍生物合成与应用研究进展

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Lu 等[2]报道了用微波辐射促进邻苯二胺与酸的反应(Eq. 3), 并指出多聚磷酸(PPA)存在下多种芳香的和脂肪的酸都可以得到较好的产率, 当取代基为H 或CH 3时即使没有PPA 的存在也可以得到相应的2-取代苯并咪唑.

Liu 等[3]

也研究了微波促进下邻二胺与羧酸的反应(Eq. 4). 该研究组不但研究了不同羧酸对反应的影响, 还研究了不同二胺(包括脂环的、芳香的和杂环的等)对反应的影响, 并进行了正交实验, 详细列举了6种二胺与7种羧酸之间彼此作用的转化率、产率等数据.

陈淑华等

[4]研究表明, 微波辐射功率不同会直接影响产物的类型, 并对比了以硅胶、氧化铝、人工沸石等为载体时的反应情况, 得出结论：以邻苯二胺和芳香酸为原料, 人工沸

石为载体, 加入催化量的DMF 作能量传递介质, 微波辐射2～6 min 可高产率地得到目标物2-取代苯并咪唑, 改变微波功率则得到另一类化合物(Scheme 1).

Scheme 1

Dubey 等[5]用邻苯二胺与α,β-不饱和酸反应合成2-乙烯基苯并咪唑(Eq. 5).

1.2 邻苯二胺与羧酸衍生物的反应

Srinivasan 等[6]研究了邻苯二胺与苯甲酰氯在多种离子液体中的反应情况, 从中优选出两种离子液体

4[Hbim]BF ＋－

(1-butylimidazolium tetrafluoroborate, 反应时间10 min, 产率95%), 4

[bbim]BF ＋－

(1,3-di-n -butyl- imidazolium tetrafluoroborate, 反应时间40 min, 产率92%). 并研究了在这两种离子液体中邻苯二胺(邻氨基

酚或邻氨基硫酚)与多种酰氯反应的情况(Eq. 6).

Chen 等[7]以邻苯二胺(邻氨基酚或邻氨基硫酚)和与

连接在连缀于PEG (polyethylene glycol)聚合物上的酰基氟作用, 液相合成了多种2-取代唑类衍生物(Scheme

2).

该反应虽然产率不高, 但在探索能与PEG 连接并用于组合化合物库合成的新试剂上作了有益的尝试.

Janda 等[8]研究了邻苯二胺与连接在聚合物载体上

的酯在多种Lewis 酸存在条件下合成了苯并咪唑的情况

(Eq. 7), 实验表明Et 2AlCl 对该反应有较好的促进作用.

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有 机 化 学 V ol. 28, 2008

Scheme 2

1.3 邻苯二胺与醛的反应

以邻苯二胺和醛为原料合成苯并咪唑也是一个较为传统的路线, 近年来国内外研究者不断尝试开发新的催化剂和新的氧化体系用于此类反应.

Zhu 等[9]用邻苯二胺与多氟烷基醛反应, 合成2-多

氟烷基苯并咪唑(Eq. 8).

Singh 等[10]用Fe(III)/Fe(II)催化体系促进醛与二胺

的反应(Eqs. 9, 10), 产率很好, 并成功将该方法用于苯并咪唑和咪唑基嘧啶衍生物的合成.

Beaulieu 等

[11]

探索了过硫酸氢钾制剂(oxone)用于

由邻苯二胺和醛合成多取代苯并咪唑的情况, 发现该试剂可适用于多种底物(Eq. 11), 并对其局限性和副反应情况作了研究.

Curini 等[12]用Yb(OTf)3催化邻苯二胺与醛的反应

(Eq. 12), 该反应在无溶剂条件下进行, 并能应用于多种

类型的取代基.

Lin 等[13]尝试以空气为氧化剂进行邻苯二胺与芳醛

的缩合反应(Eq. 13), 以4-甲基邻苯二胺和苯甲醛的反应为模版考察了该反应在多种溶剂——二氯甲烷、乙

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李焱 等：苯并咪唑及其衍生物合成与应用研究进展

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醚、四氢呋喃、己烷、甲醇、乙醇、1,2-二氯乙烷、乙氰、苯、二氧六环、水和DMF 等中进行的情况, 发现

以二氧六环为溶剂时转化率98%, 产率90% (HPLC), 优于其它溶剂.

Konwar 等[14]在I 2/KI/K 2CO 3/H 2O 氧化体系中进行邻

苯二胺和多种芳醛的缩合, 获得了比较好的收率(Eq.

14).

王吉德等[15]发现, 一定条件下邻苯二胺与

醛(物质的量之比为1∶2)作用能得到1, 2位均有取代的苯并咪唑(Eq. 15).

Chakrabarty 等[16]则在室温、

氨基磺酸

(Sulfamic acid, SA)存在条件下得到2-取代和1,2-二取代苯并咪唑的混

合物(Eq. 16). 该反应条件温和, 总收率高, 但区域选择性不好.

Salehi 等[17]的研究表明: 室温、H 2SO 4/SiO 2 (Silica sulfuric acid)存在可获得以1,2-二取代产物为主的实验

结果, 可见Silica sulfuric acid 在该反应中有较好的区域选择性催化作用(Eq. 17). 且该催化剂可通过过滤回收, 重复使用.

马会强等[18]在KHSO 4/DMF 体系或离子液体中进行邻苯二胺和多种芳醛的缩合, 获得了比较好的收率

(Eqs. 18, 19).

Ravi 等[19]的研究表明: 室温下以L -脯氨酸(L - Proline)为催化剂可以选择性地得到1,2-二取代产物(Eq. 20).

1.4 其它方法

Brain 等[20]以邻溴苯基脒为反应前体, 通过Pd 催化

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分子内N -芳基化合成了在1, 2, 5等多个位置连有取代基的苯并咪唑(Eq. 21). 该反应适用于合成连有多个取代基的苯并咪唑, 包括立体选择性合成1,2-二取代的苯并咪唑

.

还有Gigante 等[21]报道了Pd 催化合成2-取代苯并咪唑的方法(Scheme 3, Eq. 22).

Scheme 3

Harizi 等[22]也报道了一锅合成2-取代苯并咪唑的方

法(Eq. 23).

陈兴权等[23]以氨基氰和邻苯二胺为原料合成2-氨

基苯并咪唑, 盐酸作用下环化6.5～7.0 h, 再加入50%氢氧化钠中和, 煮沸3 h, 可得到收率78%～81%的目标产物(Eq. 24).

2 苯并咪唑衍生物的应用

2.1 苯并咪唑衍生物的药用活性 2.1.1 苯并咪唑类抗菌剂

苯并咪唑类化合物是20世纪60～70年代研制开发的一类活性很强的内吸型杀菌剂, 主要品种为多菌灵和苯菌灵[24,25]. 其作用机理是与植物病原的β-微管蛋白结合, 破坏β-微管蛋白的功能, 抑制病原菌的有丝和形态建构. 这两种杀菌剂诞生后发展很快, 迅速成为杀菌剂市场的领头军, 时至今日仍有相当的市场. 然而,

由于已经使用了三十年之久, 目前已有抗性报道. 因此继续不断研制新型高效的杀菌剂是该领域的迫切需求

.

多菌灵磷酯是在多菌灵基础上发展起来的一个新品种, 将多菌灵与磷酸连接, 杀菌范围及杀菌效果与多菌灵相似, 而成本明显降低[26]

.

2.1.2 苯并咪唑类抗病毒药物

苯并咪唑低分子量取代基衍生物代表了一类体外有显著效果的新的抗RSV (respiratory syncytial virus, 呼吸道合胞病毒)药物. 例如: 2[[2-[[1-(2-氨乙基)-4-哌啶基]氨基]-4-甲基-1H -苯并咪唑-1-基]甲基]-6-甲基-3-吡醇(JNJ 2408068). 它相对分子质量低(M r ＝395), EC 50为

0.16 mmol/L, 各种细胞系中在100 mmol/L没有细胞毒性. 连续暴露在JNJ 2408068气溶胶或其盐酸盐气溶胶中仅15 min就可以有效抑制棉鼠肺部RSV A和B亚型的复制而没有显著的毒性. 对实验室病毒株的抑制效果比利巴韦林(15 mmol/L)的效果好约10 万倍, 可抑制临床分离的人RSV亚群A, B和牛RSV[27,28].

苯并咪唑衍生物还被报道作为NS3-NS4A丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂用于抑制HCV (hepatitis C virus, 丙型肝炎病毒)的复制[29].

除此以外还有关于苯并咪唑衍生物有效抑制多种其它病毒的报道, 例HSV-I (herpes simplex virus, I型单纯疱疹病毒)[30], HCMV (human cytomegalo virus, 人巨细胞病毒)[31], HIV (human immunodeficiency virus, 人体免疫缺损病毒, 艾滋病病毒)[32]等.

2.1.3 苯并咪唑类抗寄生虫药

苯并咪唑氨基甲酸酯是一类发展非常迅速的广谱抗虫药, 是许多寄生蠕虫疾病治疗的首选药物, 包括一系列广谱抗蠕虫药物[33]. 其中第一代药物如噻苯达唑(又名噻苯咪唑, Tiabendazole)因毒性太大已被淘汰. 目前应用的苯并咪唑类药物包括: 阿苯达唑(Albendazole)、奥芬达唑(Oxfendazole)、奥苯达唑(Oxibendazole)、芬苯达唑(Fenbendazole)、左旋咪唑(Levamisole)等, 广泛应用于人、畜寄生虫疾病的防治.

值得一提的是, 福州凯华生物医学技术开发有限公司研制开发了左旋咪唑涂布剂[34], 并由福州梅峰制药厂生产于1993年上市. 左旋咪唑涂布剂除可用于驱虫[35]外, 还被尝试用作免疫增强剂, 用于治疗乙型肝炎[36]、丙型肝炎[37]、带状疱疹[38]、扁平疣[39]、小儿反复呼吸道感染及哮喘[40]等疾病.

2.1.4 苯并咪唑类质子泵抑制剂

消化性溃疡疾病是常见的多发病之一, 它与胃酸分泌过多有着直接的联系, 迅速有效地抑制胃酸分泌是目前治疗消化性溃疡疾病的重要手段. 质子泵(H＋/K＋- ATP酶)是胃酸形成的催化剂和最终控制者, 因此可以通过抑制质子泵能直接有效地抑制胃酸分泌, 治疗消化系统溃疡. 质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)以其较高的治愈率一直受到患者的欢迎, 市场普遍较好, 该类药物的研究也一直是个热点. 国内外众多学者对此类化合物及其活性作了研究和报道[41]. 先后上市的奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)和伴托拉唑(pantoprazole)等, 从其化学结构上看, 均是吡啶甲基亚磺酰基苯并咪唑类化合物.

2.1.5 抗动脉粥样硬化活性

Jeffrey等[42]先用未取代苯并咪唑环, 后用小烃基取代的苯并咪唑环取代哌啶环, 得到了一系列化合物, 从中筛选出活性最强的BMS-212122. 动物实验证明：它能比BMS-201038更显著地降低仓鼠和猴的甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的水平

.

此外, 苯并咪唑衍生物还被用作抗炎药物[43]、抗组胺药物[44]、抗癌药物[45]和治疗白血病药物[46]的报道.

2.2 苯并咪唑衍生物的抗蚀性

酸洗广泛应用于各个工业部门中的换热设备、传热设备和冷却设备等的水垢清洗. 由于酸对各类金属设备均有腐蚀, 所以在酸洗时要加入缓蚀剂, 以抑制金属在酸性介质中的腐蚀, 减少酸的使用量, 提高酸洗效果, 延长设备的使用寿命. 苯并咪唑类酸洗缓蚀剂最早出现于80年代[47].

苯并咪唑类化合物毒性较低(大鼠经口半致死量＞10000 mg/kg)[48], 因此这类化合物作为酸洗缓蚀剂具有极大的开发价值.

沈建等[49]研究了苯并咪唑(BIM), 2-丙基苯并咪唑(2-PBIM), 2-戊基苯并咪唑(2-ABIM), 2-己基苯并咪唑(2-HBIM)以及2-对氯苄基苯并咪唑(2-Cl-BBIM)在5% HCl溶液中对碳钢的缓蚀性能. 研究表明: 苯并咪唑类化合物在质量分数为5%的HCl中对碳钢具有明显缓蚀效果. 室温下, 2-丙基苯并咪唑、2-对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率较高; 50 ℃时2-戊基苯并咪唑、2-己基苯并咪唑、2-对氯苄基苯并咪唑的缓蚀率较高. 其中2-对氯苄基苯并咪唑在两种条件下缓蚀率都在97%以上.

史志龙等[50]研究了烷基苯并咪唑化合物在盐酸溶液中对铜缓蚀效能, 发现此类化合物具有较好的缓蚀作用, 并发现长碳链的2-十一烷基苯并咪唑缓蚀效果优于2-己基苯并咪唑.

此外, 苯并咪唑衍生物还可以用于润滑油的抗腐蚀添加剂[51].

2.3 苯并咪唑在放射治疗中的作用

放射治疗是控制肿瘤的重要手段之一, 然而由于肿瘤中乏氧细胞对射线的抗性往往会造成放疗失败或肿瘤复发, 应用化学增敏剂可以提高放疗效果. 辐射增敏效果显著的2-硝基咪唑类化合物由于神经毒作用而未能成为可供临床应用的药物. 考虑到苯并咪唑由于共轭作用可增强化合物的亲电性, 从而增强其增敏效果, 而

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在1位或2位引入亲水基团可降低其脂溶性, 从而降低毒性. 因此, 开始了苯并咪唑类化合物的研究, 希望能从中找到低毒高效的增敏剂. Gupta 等[52]报道了硝基苯并咪唑类对乏氧的中国仓鼠细胞V-79有较好的辐射增敏作用, Wright 等[53]证明了硝基苯并咪唑对小鼠乳癌有较好的增敏作用, 且对神经损伤小, 没有明显的毒副作用.

2.4 聚苯并咪唑(Polybenimidazole, PBI)的应用

聚苯并咪唑通常由芳香族胺和芳香族二元羧酸, 或其衍生物缩聚而得

.

聚苯并咪唑是最早应用于耐高温粘结剂的杂环高分子之一, 其瞬间耐高温性能优良, 对许多金属及非金属都有良好的粘合性能, 也有优异的耐高低温交变及超低温的性能. 可用于粘接铝合金、铣合金、铜、钢、金属蜂窝结构等, 还可以用于玻璃纤维或炭纤维增强复合材料的粘结剂[54].

PBI 纤维具有比一般玻璃纤维、聚芳酰胺纤维更为

优越的尺寸稳定性和耐磨性, 同时具有突出的阻燃性能, 且在400 ℃以上仍具有非常优良的力学和电学性能, 因此常被用作航空及宇航人员防护用的不燃烧材料. 还被应用于超音速飞行器的雷达天线罩、整流罩、尾翼, 和耐烧蚀涂层、印制线路板、宇宙飞船耐辐射材料等. 随着航天技术的发展和巡航导弹飞行速度的进一步提高, 耐高温的聚苯并咪唑复合材料将具有更广阔的发展前景[55].

3 结束语

苯并咪唑类化合物已经被证明具有良好的抗菌、抗病毒、抗寄生虫等药用活性, 并已有部分产品应用于临床治疗, 然而不断修饰、改进现有品种的结构以获得高活性、低毒性的新品种的研究始终没有中断. 同时, 关于苯并咪唑聚合物和其金属络合物的研究也越来越多地引起了人们的重视. 随着对苯并咪唑类化合物应用研究的不断开展, 相关的合成研究也引起了研究者的广泛重视. 人们试图放弃传统的强酸催化、高温反应等苛刻的反应条件, 尝试使用微波辐射、离子液体介质和可回收催化剂等新的合成手段, 并取得了很好的合成效果. 但是, 目前此类合成新方法的研究大多还处于实验室研究阶段, 用于工业生产尚有一定难度还有待进一步研究和开发.

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