| 文件名：洁净区环境监控管理规程 | 编号： | |
| 起草人： | 审核人： | 批准人： |
| 起草日期： | 审核日期： | 批准日期： |
| 颁发部门： | 发布日期： | 实施日期： |
| 分发范围： | ||
规范洁净区环境监控管理，确保洁净区的环境符合GMP要求。
2范围
适用于各生产车间的洁净区的监控。
3职责
QA负责各车间洁净区的环境监控。
4内容
4.1定义
4.1.1静态
4.1.1.1静态a：洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下，生产工艺设备已安装，洁净室（区）内没有生产人员的状态。
4.1.1.2静态b：洁净室（区）在生产操作全部结束，生产操作人员撤离现场并经过20min自净后。
4.1.2动态：洁净室（区）已处于正常生产状态，设备在指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规范操作。
4.2测试项目、标准及频次
4.2.1风速、风量及换气次数
4.2.1.1风速测试：A级区进行风速测试，检测频次：每个月一次。
4.2.1.2风量及换气次数测试：A级区外的其它区域测量风量及换气次数。检测频次：至少每年一次。
4.2.1.3标准
a.A级区风速：层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。
b.换气次数：B级洁净室换气次数n≥50次/h，C级洁净室换气次数n≥25次/h，D级洁净室换气次数n≥15次/h。
4.2.2流型
4.2.2.1检测区域：A级区，检测频次：至少每年一次。
4.2.2.2标准：应为层流
4.2.3压差
4.2.3.1检测频次：正常投产时每天一次。
4.2.3.2标准
a.洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差应不低于10帕斯卡。
b.相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。
4.2.4温度、相对湿度
4.2.4.1检测频次：正常投产时每天一次。
4.2.4.2标准：温度18-26℃，相对湿度45-65%。
4.2.5高效过滤器检漏
4.2.5.1检测频次：A级区每半年用尘埃粒子计数扫描巡检法进行一次过滤器完整性测试，每年用气溶胶法进行一次过滤器完整性测试；B级、C级区每年用气溶胶法进行一次过滤器完整性测试，D级区每年用尘埃粒子计数扫描巡检法进行一次过滤器完整性测试。新更换高效过滤器要进行完整性测试。悬浮粒子检测结果异常，调查怀疑高效泄漏的可进行完整性测试。
4.2.5.2标准：气溶胶法泄漏率应≤0.03%。（气溶胶法需外协检测）
4.2.6空气悬浮粒子
4.2.6.1灌装间A级区每批一次在线监测；B级区每个月进行一次动态监测，所有房间每3个月进行一次静态监测；C级区每2个月进行一次监测，动、静态不限；D级区每3个月进行一次静态监测，特殊情况下可进行动态监测。
4.2.6.2标准
各级别空气悬浮粒子标准规定
| 洁净度级别 | 悬浮粒子最大允许数/立方米 | |||
| 静态 | 动态（3） | |||
| ≥0.5μm | ≥5μm（2） | ≥0.5μm | ≥5μm | |
| A级（1） | 3520 | 20 | 3520 | 20 |
| B级 | 3520 | 29 | 352000 | 2900 |
| C级 | 352000 | 2900 | 3520000 | 29000 |
| D级 | 3520000 | 29000 | 不作规定 | 不作规定 |
| 注：（1）为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。 （2）在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统长的采样管中≥5μm尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。 （3）可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。 | ||||
4.2.7.1检测频次
不同洁净环境微生物的常规取样频率和监控项目
| 监控区（洁净度级别） | 监控项目 | 监控频率 | 测试状态 | |
| 非最终灭菌产品生产区域 | 洗瓶区 （D级区） | 空气浮游菌空气沉降菌表面微生物 | 所有房间：1次/3个月 | 动态 |
| 配液、轧盖 （C级区） | 空气沉降菌表面微生物 | 关键房间（配液间、称量备料间、C级走廊、轧盖间、铝盖暂存）：1次/周 所有房间：1次/2个月 | 动态 动态 | |
| 空气浮游菌 | 所有房间：1次/2个月 | 动态 | ||
| 无菌灌装区 （B+A级区） | 空气沉降菌表面微生物（包括操作者手套及操作服） | 灌装间（A/B级区）：每批一次 关键房间（器具存放、B级走廊、暂存间、缓冲间）：1次/周 所有房间：1次/月 | 动态 动态 | |
| 空气浮游菌 | 所有房间：1次/月 | 动态 | ||
| 备注：微生物日常监测均为动态，只在长时间停产再次开工前及空调系统验证时采用静态测试 | ||||
洁净区微生物监测动态标准（1）
| 洁净度级别 | 浮游菌 cfu/m3 | 沉降菌（ 90mm） cfu /4小时(2) | 表面微生物 | |
| 接触碟（ 55mm） cfu /碟 | 5指手套 cfu /手套 | |||
| A级 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| B级 | 10 | 5 | 5 | 5 |
| C级 | 100 | 50 | 25 | － |
| D级 | 200 | 100 | 50 | － |
| 注：(1) 表中各数值均为平均值。 (2) 单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。 | ||||
4.4如果出现异常情况应及时报告质量管理部和生产制造部负责人。
4.5悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度、结果超标时应采取的措施。
4.5.1洁净区（室）动态环境监测内控警戒与纠偏限度规定如下：
洁净区（室）动态环境微生物监测警戒限度及纠偏限度
洁净
| 级别 | 空气浮游 微生物 | 空气 沉降菌 | 设施、设备 表面微生物 | 操作人员卫生状况 | ||||||||
| 手套表面 | 操作服表面 | |||||||||||
| CFU/m3 | CFU/4hr·Plate （Φ90mm） | CFU/25cm2 | CFU/Glove | CFU/25cm2 | ||||||||
| 警戒限 | 纠偏限 | 警戒限 | 纠偏限 | 区域 | 警戒限 | 纠偏限 | 警戒限 | 纠偏限 | 警戒限 | 纠偏限 | ||
| A级区[1] | -- | -- | -- | -- | / | -- | -- | -- | -- | -- | -- | |
| B级区[2] | 5 [3] | 7 | 2 | 4 | 一般 | 3 | 4 | 2 | 4 | 2 | 4 | |
| 地板 | 4 | 5 | ||||||||||
| C级区 | 50 | 70 | 25 | 35 | 关键 | 12 | 15 | -- | -- | -- | -- | |
| 一般 | 15 | 18 | ||||||||||
| 地板 | 18 | 25 | ||||||||||
| D级区 | 100 | 140 | 50 | 70 | 关键 | 25 | 30 | -- | -- | -- | -- | |
| 一般 | 30 | 35 | ||||||||||
| 地板 | 35 | 50 | ||||||||||
| 备注： [1] 通常情况下，无菌灌装间的A级区内不得检出微生物 [2] B级区内一旦出现霉菌，即判定为超出警戒限度 [3] 警戒限度和纠偏限度均指的是平均结果，单个皿结果不得超过GMP（2010年修订）附录标准要求 | ||||||||||||
| 洁净度级别 | 悬浮粒子最大允许数/立方米 | |||
| 警戒限度 | 纠偏限度 | |||
| ≥0.5μm | ≥5μm | ≥0.5μm | ≥5μm | |
| A级 | 24 | 14 | 3168 | 18 |
| B级 | 24 | 20 | 3168 | 26 |
| C级 | 176000 | 1450 | 2400 | 2030 |
| D级 | 1760000 | 14500 | 24000 | 20300 |
4.5.3悬浮粒子测试当浓度达到纠偏限度时必须对操作区进行清洁。
4.5.4微生物测试当数量达到纠偏限度时必须对洁净区及空调系统进行消毒。
4.5.5当悬浮粒子浓度和微生物数量达到纠偏限度时，必须按《偏差处理管理规程》进行调查分析和处理。
4.5.6在停产期长达一个月以上再开工生产前，车间做好清洁消毒后，必须先经QA静态测试车间洁净度，测试合格才能生产。
4.5.7由质量管理部对每季度和全年洁净度监测结果进行趋势分析，形成季度或年度回顾报告，交质量受权人审批。回顾分析内容：
（1）是否按规定进行监测？
（2）将日常监测数据的回顾监控数据进行汇总，并对数据和趋势进行分析；
（3）出现不合格情况及所采取的措施；
（4）对出现不合格时所生产的产品和批次是否进行了调查和处理。
4.5.8注意事项
4.5.8.1人员卫生监测及表面微生物取样时每点取样面积宜控制在25cm2左右。
4.5.8.2为避免干扰，表面微生物及人员卫生监测应在生产活动结束时取样。
4.5.8.3表面微生物取样时不宜每次均固定在同一点取样，应在取样点附近的不同位置取样。
5相关文件
6附件
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