中药、天然药物主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求技术指导原则

（第二稿草稿）

二OO五年三月目 录

一、概述 (1)

二、撰写格式和要求 (1)

（一）中药、天然药物新药申请 (1)

1.申请临床研究 (1)

1.1 品种概况 (1)

1.2主要研究结果的总结 (2)

1.2.1药学 (2)

1.2.2药理毒理 (3)

1.2.3 临床 (3)

1.3综合分析与评价 (4)

2. 申请生产 (6)

2.1 品种概况 (6)

2.2主要研究结果的总结 (7)

2.2.1药学 (7)

2.2.2药理毒理 (7)

2.2.3 临床 (7)

2.3综合分析与评价 (8)

（二）已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请 (10)

1. 品种概况 (10)

2. 主要研究结果的总结 (10)

2.1药学 (10)

2.2药理毒理 (10)

2.3 临床 (10)

3.综合分析与评价 (11)

三、参考文献 (11)四、著者 (11)

附：《中药、天然药物主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求》指导原则起草说明 (12)一、概述：

本指导原则是根据《药品注册管理办法》的有关要求，结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。

本指导原则旨在通过对中药、天然药物主要研究结果的总结及评价这一资料的格式和内容等方面的要求，规范申报资料。该资料是对药学、药理毒理和临床研究综述资料的进一步总结和提炼，重点关注研究结果的相互联系和支持。药物研究人员需在“安全、有效、质量可控这一药物研究和技术评价共同遵守的原则指导下，对申报品种进行综合分析与评价，以期得出科学、客观的结论。

不同注册分类的药品，资料的撰写可参照本指导原则的一般要求，并结合品种的特点，在具体内容上有所侧重或取舍。

本指导原则分为中药、天然药物新药申请和已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请两部分。中药、天然药物新药申请部分又分为申请临床研究和申请生产两个部分。

二、撰写格式和要求

（一）中药、天然药物新药申请

1. 申请临床研究

1. 1 品种概况

简要介绍申报品种的基本情况，包括：

药品名称和注册分类。如有附加申请，需进行说明。

处方（组成，剂量）、剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。以新的有效部位或有效成分制成的制剂，应说明有效部位或有效成分及其临床拟用剂量确定的依据。折合日用生药量。原药材、辅料的质量标准出处。

处方来源，拟申报的功能主治及适应病症。用法用量（临床人拟用量，按60kg体重计算的g或mg/kg或g或mg生药/kg）、用药特点，拟定疗程。

如为改变给药途径、改变剂型的品种，则需简要说明拟选择新的剂型、给药途径的合理性依据，说明原标准出处，比较新标准与原标准的功能主治、日用生药量是否一致。

是否有临床应用史，有无不良反应报道，相关的研究进展情况。说明有关文献综述检索工具、查询范围（包括时间）。

简述研发背景和研发过程。

注册申请人、全部实验单位（分别描述药学、药理毒理及临床试验单位）。

1. 2 主要研究结果的总结

1. 2. 1药学

简述剂型选择及规格确定的依据。

概述制法及工艺参数。若为改剂型的品种，概述现工艺和原工艺的异同及参数的变化情况。简要说明中试研究结果和质量检测结果。

简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果。说明含量测定指标、方法及含量限度。

简述稳定性考察方法及结果，说明直接接触药品的包装材料和容器、拟定的贮藏条件。

1. 2. 2药理毒理

简述药效学试验结果，重点说明支持功能主治或适应病症的试验结果，注意描述药物的时效关系、量效关系、最小有效剂量。对已进行的作用机制研究应给予简要说明。

简述一般药效学的实验结果。

急性毒性试验，应着重描述毒性症状的表现，如动物毒性反应出现时间和恢复时间、致死剂量、死亡情况。尽可能描述毒性作用、毒性靶器官、半）、最大耐受量（MTD）或最大给药量。

数致死量（LD

50

长期毒性试验，应简述受试动物，剂量组别，给药途径，给药周期，无毒反应剂量、中毒剂量、毒性作用靶器官以及毒性反应可逆程度等。

简述致突变、生殖毒性、致癌性实验结果。

简述过敏性、溶血性、刺激性及依赖性实验结果。

简述动物药代动力学研究（吸收、分布、代谢与排泄）的特点，报告主要的药代动力学参数。

1. 2. 3 临床

简述处方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中医理论组方，可略），如有临床应用经验，还应简述原临床适应病症、用法、用量、疗程、疗效及特点和安全性情况。

简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；

简述与国内外已上市同类品种的比较，申请注册药物的特点和拟临床定位。

简述临床试验计划；若有不同期或阶段的临床试验，需要考虑不同试验的联系和区别，可围绕拟选适应症结合受试药物的特点，分析试验设计的合理性。如申请减或免临床研究，需说明理由。

1. 3 综合分析与评价

根据研究结果，结合立题依据，对申报品种的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品初步研究结果的基础上，整体把握申报品种对拟选适应病症的有效性和安全性。综合分析药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。权衡临床研究的风险/受益情况，为是否或如何进行临床研究提供支持和依据。

建议包括如下内容：

1.3.1 质量可控性：

根据处方组成、既往的临床应用经验和/或处方中各药物临床应用背景以及现代研究进展，结合所拟定的适应病症，评价剂型选择、制备工艺及质量标准的合理性，分析工艺研究、质量标准研究与药品安全、有效的相关性，综合评价质量可控性。

1.3.2 安全性：

安全性：

根据中医理论、既往的临床应用经验和/或处方中各药物临床应用背景、现代研究进展以及拟选适应症，结合药效学、毒理学及药代动力学等试验结果，对申报品种的安全性进行综合分析和判断。评估申报品种的安全性时，需综合考虑到不同的适应病症和定位、不同的药物效应强度、不同的药代动力学特点对药物安全范围的要求也是不同的。

处方中含有毒性药材或毒性成分时，应结合工艺、质量标准研究情况阐述对毒性成分的控制方法，分析药学研究与毒理学研究的相关性，评价申报品种的安全性。

根据药效学、毒理学及药代动力学等试验结果，明确安全剂量、中毒剂量、毒性靶器官及毒性反应可逆程度，计算药效学起效剂量与长期毒性安全剂量的关系，以及与临床人拟用剂量的倍数关系，判断安全范围，提示临床可能的毒性反应和应关注的监测指标（包括安全性指标和药代动力学参数），提示预期的不良反应，评价申报品种的安全性。

当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合、难以解释的毒性反应时，应结合药学研究（生产工艺、药物成分等）结果和文献资料，分析其毒性产生的可能原因，评价申报品种的安全性。

1.3.3 有效性：

有效性：

从中医理论，既往的临床应用经验和/或处方中各药物临床应用背景、现代研究进展，药效学试验结果与临床拟选择适应病症的关系等方面，对申报品种的有效性进行综合分析和判断。

根据药效学试验结果说明有效剂量或起效剂量，为拟定的临床试验剂量提供的参考。如有药代动力学试验结果，可一并为拟定临床试验剂量与用药间隔提供参考。

综合评估申报品种对拟选适用人群的可能受益情况，评估可能存在的风险以及预防措施。经过科学、合理的分析，做出申报品种能否进行临床试验研究的评价。

2. 申请生产

2. 1 品种概况

简要介绍申报品种的基本情况，包括：

药品名称和注册分类。如有附加申请，需进行说明。

处方（组成，剂量），剂型、辅料组成、制成总量及规格。明确处方中是否含有十八反、十九畏及毒性药材。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。原药材、辅料的质量标准出处。

处方来源，功能主治及适应病症。处方中君、臣、佐、使及各自功用（如非按照中医理论组方，可略）。用法用量、用药特点。

所选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；简述与国内外已上市同类品种的比较，申请注册药物的特点和临床定位。

如为改变给药途径、改变剂型的品种，则需简要说明拟选择新的剂型、给药途径的合理性依据，说明原标准出处，比较新标准与原标准的功能主治、日用生药量是否一致。

是否有临床应用史，有无不良反应报道。说明有关文献综述检索工具、查询范围（包括时间）。

临床批件情况（获批件号和批准时间，批件中“审批结论”具体内容，及完成情况）。

临床试验时间、临床试验病种、病例数。

临床试验单位。

2. 2主要研究结果的总结

2.2.1 药学

简述临床研究期间完成的药学研究结果。

明确临床研究前后工艺的一致性。若有改变，需说明改变的内容及依据。申请减或免临床研究改剂型品种，需说明原剂型工艺的合理性，比较现工艺和原工艺的异同，初步判断工艺变化的程度。

简述质量标准内容及拟定的含量限度。明确临床研究前后的质量标准是否一致。如有改变，需说明改变的内容及依据。

简述稳定性研究方法及结果。拟定的有效期。

2.2.2 药理毒理

简述临床研究期间完成的药理毒理研究结果。

根据药效学试验结果，简述其药理作用。

简述安全性试验得出的对临床试验安全性观察具有参考价值的结论，临床研究前预计的不良反应以及重点观察的毒副作用或监测指标，以及对特殊人群的关注等。

2.2.3 临床

说明临床试验组长单位，临床试验参加单位数目，临床试验时间，简述试验主要目的，随机、对照、盲法的设计与实施，诊断标准、纳入标准和排除标准关键内容，观察指标，疗效标准和评价方法；给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定；数据管理及统计分析评价。影响疗效评价主要因素的组间均衡性分析。

简述临床试验有效性结果。应综合考虑以下因素：受试人群特征，包括人口统计学特征，疾病分级、其他潜在的重要变异，排除人群，特殊人群，讨论受试人群和上市后可能用药人群的区别；病例入选情况，疾病演变与研究观察周期，研究终点的选择是否合理；研究结果的临床价值/意义。

描述临床试验安全性结果。特别注意不能肯定与试验药物无关的不良事件及其程度和转归。

简述试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。

若有不同期或阶段的临床试验，需要考虑不同试验的联系和区别，可围绕适应症结合受试药物的特点，分析试验设计、结果之间的相关性，体现药品研发过程中认识新事务的规律。

2. 3 综合分析与评价

根据研究结果，结合立题依据，对申报品种的质量可控性、安全性、有效性及研究工作的科学性、规范性和完整性进行综合分析与评价。在完整地了解药品研究结果的基础上，整体把握申报品种对所选适应人群的有效性和安全性。综合分析药品研发过程中药学、药理毒理和临床研究结果之间的相互关联。在申报品种临床试验的合法性、设计的合理性评价的基础上，进行利益/风险权衡。

建议包括如下内容：2.3.1 质量可控性：

简述针对批件要求在临床期间进行的工作。说明工艺是否一致、生产的可行性及样品的稳定性。评价质量标准是否合理。

2.3.2 安全性：

以临床试验结果为依据，结合受试人群特征及药理毒理试验结果，综合评价申报品种的安全性，归纳不良反应、注意事项和禁忌、特殊人群以及药物相互作用。分析申报品种可能的高风险人群。分析安全性问题对申报品种临床广泛应用的可能影响。

说明非预期的安全性问题并予以评价，并说明是否对临床试验中出现的非预期不良反应进行了进一步的非临床安全性研究。

当临床研究出现不良反应或者出现无法确定与申报品种关系的不良事件时，要回溯药理毒理试验结果，并结合中医理论、既往的临床应用经验和/或处方中各药物临床应用背景、现代研究进展，对申报品种的安全性进行综合分析和判断，为临床应用的安全性确定提供参考。

2.3.3有效性：

以临床试验结果为依据，针对临床试验所选受试人群的特点，分析申报品种的疗效及特点。明确功能主治或适应症。

评价整个试验过程中存在的问题及对试验结果的影响。

综合评估申报品种对所选适用人群的受益情况，评估广泛临床应用后存在的风险以及预防措施，对申报品种能否注册生产作出科学、合理的评价。

（二）已有国家标准的中成药和天然药物制剂的申请

1. 品种概况

简要介绍申报品种的基本情况，包括：

药品名称，明确该品种国家标准的出处、处方（组成，剂量）。剂型、辅料组成、制成总量及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。说明申报品种处方、制成总量与已有国家标准药品的一致性。是否附加申请OTC。

注册申请人。

2. 主要研究结果的总结

2.1 药学

说明申报品种生产工艺与原工艺的一致性。简述中试研究结果和质量检测结果。

说明原料、辅料法定标准出处。

简述质量标准中列入的鉴别和检查项目、方法和结果，说明含量测定指标、方法及含量限度。对新增或修订的内容应予说明。

简述稳定性考察方法及结果，说明直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件及拟定的有效期。

2.2 药理毒理

根据需要提供相关研究结果。

2.3 临床

质量标准、说明书中处方、功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项是否与原标准一致，如有修改之处，需说明理由。简述原药品不良反应报道。【成份】或【主要成份】中药味是否按照国家食品药品监督管理局公布的顺序排列；如附加申请OTC，提供的说明书是否按照国家食品药品监督管理局批准的OTC说明书格式和内容修订。

如需要进行临床研究，参考新药申报品种的格式和要求。

3. 综合分析与评价

围绕药学、药理毒理以及临床等方面研究结果与已有国家标准品种进行比较、分析。如有修改之处，说明理由。

三、参考文献

1. International Conference on Harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use ICH harmonised tripartite guideline organization of of the common technical document for for the registration of pharmacuticals for human use M4.

四、著者：

中药、天然药物主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求指导原则课题研究组中药、天然药物主要研究结果的总结及评价

撰写格式和要求指导原则起草说明

1.研究背景

药品的研发与药品技术评价在其发展规律及保证人民用药有效安全的总体目标上有着高度的一致性，并相互依存相互促进。其中，药品技术评价不仅仅是药品审评机构的工作，而是在药品研发过程中不断需要进行的重要的工作。药品技术评价的理念应该贯穿于整个药品研发的过程。从立项、论证、研究、总结到申报的每一步中，药品技术评价均将发挥重要的作用。

药品注册资料是反应药品研发过程与结果，体现药品技术评价的载体，是连接药品研发与药品技术审评的桥梁。因此，各国药品技术审评机构对药品注册资料的格式和要求非常重视。2000年8月人用药品注册技术要求国际协调会起草了ICH三方协调指导原则《人用药品注册一般技术资料的结构》M4[1]，该指导原则主要目的是在申报注册技术资料的格式和结构方面达成了一定程度的一致。该指导原则认为，对一般申报技术资料进行统一可以极大的减少编译（不同国家）注册申报资料的时间和资源，并且容易准备电子申报。

对于我国来说，近年药品研发水平随着《药品注册管理办法》的实施进一步提高，中药、天然药物新药申报资料整理的规范程度有了进一步的提高。法规在研究内容结果总结综合评价的综述方面要求提供“对主要研究结果的总结及评价”本综述资料对于研发单位各个专业人员以及药品审评机构的审评人员快速、概括、基本全面了解、认知申报新药的研发过程以及主要研究结果和结论具有重要的作用。

但是，由于目前仍然没有关于申报资料（综述方面）格式和要求的指导原则，药品研发单位撰写综述申报资料没有参考的格式，因此，按照各自的理解撰写，有长有短，有繁有简，或者重点不突出，或者掉项漏项，使审评人员无法迅速、概括了解全貌，降低了审评效率。因此，通过本指导原则的撰写，明确本综述资料的格式以及相关要求，对于提高审评质量具有重要意义。

本指导原则的主要受众群分为两类：一是注册申请人，可以通过对研究内容的总结、概括，更全面地了解和掌握申报品种药学、药理毒理以及临床研究的综合内容，对申报品种的有效性和安全性有全面的自我认识。同时，药品研发涉及的各专业技术人员亦可通过综述资料了解研发品种的其他专业的研发结果，提高综合评价研发水平。对于审评机构，可以通过提供的较完整、规范的综述资料，在有效的时间内得到对申报品种药学、药理毒理以及临床研究的综合内容的全面了解，有助于提高审评效率。

对于“对主要研究结果的总结及评价”综述资料来说，希望通过对主要研究结果的简要总结，对所研发的品种进行综合的分析和评价。促进研发单位自我评价能力的提高，相对于材料和结果的罗列是一种研发水平与层次上的升华。因此，简明、扼要，抓住重点，体现综合意识，是该部分指导原则的基本要求。

2.指导原则起草的指导思想和一般原则

本指导原则总体的指导思想是通过指导、规范申报综述资料的撰写格式和要求，清晰、扼要、科学的总结、综合与评价各专业的研究内容与结果，如实、全面地反映注册药品的安全性、有效性和质量可控性。

通过撰写本指导原则，达到规范资料、提高审评效率的目的，使中药、天然药物的申报资料更加具有规范性、科学性，具有概括、综合、简练的特点，同时体现中医药特色；构筑药物研究人员与技术审评人员进行高效率信息交流的平台；促进药品研发人员以综合评价的理念提升对所研究药物认识的高度和深度，从而逐步推动药物研发水平。

本指导原则的撰写是根据《药品注册管理办法》等新药审批法规以及其他的技术指导原则有关文件，结合近年来药品技术审评工作的实践经验，参考实际审评工作中审评报告的撰写形式进行的，力争做到重点突出、条理清晰，体现综合评价意识。

3、本指导原则的适用范围

本指导原则适用于指导研发、注册申请人如何撰写申报资料中有关的综述资料。因此，本指导原则不用于指导药品研发的具体工作，仅仅是提供一种适当的、较为规范的撰写研究综述的形式的建议，并且不希望成为一种撰写综述资料的模版而固化思想。其总体的指导思想是清晰、扼要、科学的总结分析与评价注册药品的安全性、有效性和质量可控性。由于药品不同类别的药品有着不同的研究背景以及不同的要求，很难通过一个固定的形式完全概括，因此仍需要遵循具体问题具体分析的原则。

4. 本课题2004年7月开始启动。经过搜集资料及小范围内征求意见，首先完成了《中药、天然药物主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求大纲》。在《大纲》基础上，进一步完成了《中药、天然药物临床研究资料综述撰写格式和要求》（草稿）。本课题的撰写征求了各专业组的意见，召开了联系人讨论会讨论，并且和化药的同类课题进行了交流和沟通，形成了初稿。课题组结合上述意见和建议，进一步修改和完善，形成了目前的《中药、天然药物主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求》（第一稿）。第一稿十分重视综合分析与评价部分的撰写，尽量防止药学、药理和临床各专业将结果简单的罗列。

5. 本课题在2004年12月在杭州召开了专家讨论会，会议就本课题的基本结构和具体内容进行了深入的讨论，达成了一定的共识。会议认为本指导原则的特点在于强调综合评价和自我评价，这是一个很大的进步，对于提高药品研发的科技含量，能够间接的起到引导作用。

6. 会议认为其他三个课题的品种概述与本课题的品种概述重复，建议保留本课题的品种概况，充实内容，其余课题的概述删除。这样减少了重复，减轻了资料撰写者的负担。

7. 原来在药学、药理以及临除。

8. 通过讨论，认为申报临床研究与申报生产的侧重点不同，因此需要结合实际，撰写时有所侧重。

9. 课题组经过两天的讨论，对《中药、天然药物主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求》第一稿进行了修改。保留了第一稿的框架，对有些重复的内容进行了一些精简，并重点进行了综合分析与评价的讨论，逐字进行修改，最终形成了第二稿草稿。

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