乳腺癌新辅助化疗进展

林伟

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，它是一种全身性疾病，部分乳腺癌在病变的早期即可能发生远处转移，因此仅予局部手术治疗的乳腺癌患者的远期生存率较低。现今通过采用术前新辅助化疗使乳腺癌手术的适应证越来越宽，全身性治疗的手段越来越被重视。

1 新辅助化疗的定义

新辅助化疗是指对非转移性的肿瘤在应用局部治疗前进行系统性的辅助性的细胞毒性药物治疗，亦称术前化疗、诱导化疗。

2 新辅助化疗的意义

据美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)、意大利 Milan 及法国等许多随机试验报道［1-5］，新辅助化疗的适应证为:(1) 局部晚期乳腺癌(ⅡB、ⅢA、ⅢB和ⅢC 期)和炎性乳腺癌;(2) 可手术乳腺癌，患者有保乳意愿但不适合保乳手术者。其在临床上有一定的应用价值和意义。

2.1 缩小肿瘤大小，降低临床分期

1990 年，Bonadonna 等［6］首先进行了相关报道，作者搜集了肿瘤直径 ＞ 3 cm 的 165 例可手术乳腺癌患者，将其随机分为 5 组，分别给予 CMF* 3(环磷酰胺600 mg·m－ 2、甲氨蝶呤 40 mg·m－ 2及 5-氟尿嘧啶600 mg·m－ 2)、CMF* 4、FAC* 3(5-氟尿嘧啶600 mg·m－ 2、阿霉素 60 mg·m－ 2及环磷酰胺 600 mg·m－ 2)、FAC* 4、FEC* 3(5-氟尿嘧啶 600 mg·m－ 2、表柔比星60 mg·m－ 2及环磷酰胺 600 mg·m－ 2)方案的新辅助化疗，结果有 97. 5% 的患者化疗后肿瘤缩小，其中81% 的肿瘤直径 ＜ 3 cm，可接受保乳治疗。Gianni等［7］对手术前的化疗药物的选择也有一系列研究，作者总结了1 355 例可手术乳腺癌患者，将其随机分为 3组:A 组，术前化疗方案为 CMF 序贯 A(阿霉素 75 mg·m－ 2);B 组，术前化疗方案为 CMF 序贯 AC ( 阿霉素60 mg·m－ 2和紫杉醇 200 mg·m－ 2);C 组，术后给予CMF 序贯 AC 方案化疗。结果显示( 随访 76 个月)，B组无复发生存率明显高于 A 组，B 组与 C 组的无复发生存率比较差异无统计学意义，A 组和 B 组保乳率明显高于 C 组(P ＜0. 001)。因此，术前给予患者紫杉醇化疗可以明显提高患者的无复发生存率。国内也有关于新辅助化疗的报道，李卉等［8］关注了 31 例Ⅲ、Ⅳ期的乳腺癌患者，对其进行了新辅助化疗，结果提示:新辅助化疗能降低乳腺癌的分期，为乳腺癌的手术治疗创造了更多的机会，并且能延长晚期乳腺癌患者的无病生存期，减少或缓解乳腺癌的复发、转移。以上几项临床研究均证明，乳腺癌经新辅助化疗后原发肿瘤体积可缩小，从而降低了乳腺癌的分期，有利于手术切除肿瘤及增加保乳手术的机会，同时还能提高无病生存率，减少复发转移。

2.2 了解肿瘤对化疗药物的敏感性

敏感性可通过观察化疗后肿瘤的变化(大小、病理学改变等)来判断相应化疗方案是否有效。对于那些对化疗药物不敏感的患者，医者能及时调整有效化疗方案，从而避免延误治疗及术后化疗的盲目用药，术前的新辅助化疗的疗效评价可为临床选择化疗方案提供可靠的依据。

2.3 遏制肿瘤细胞的增殖［9］

新辅助化疗为乳腺癌患者提供了尽早的系统性治疗。术前患者血管完整，化疗药物可到达肿瘤内部，从而避免了患者由于术后肿瘤血管床的改变而降低肿瘤组织中药物浓度，因此术前的新辅助化疗可以提高化疗的效果;术前化疗药物的积累还能抑制手术中肿瘤细胞的转移及术后微转移灶肿瘤细胞的快速生长，因此新辅助化疗能减少肿瘤播散、消灭微小转移灶。综上所述，在乳腺癌的治疗上，应在控制全身亚临床病灶的前提下再行手术，从而控制手术引起的肿瘤增殖刺激，防止肿瘤的远处转移，使更多患者获得治愈或好转的机会，故以全身化疗作为综合治疗的第一步似乎更具合理性。但由于不同实验的设计(包括病例选择、化疗方案、用药周期等)不一，对实验的结果很难进行综合对比，所以新辅助化疗的远期效果是否优于术后辅助化疗尚需进一步的实验及临床研究证实。

3 新辅助化疗的不良反应

与其他细胞毒性药物一样新辅助化疗的毒副反应也可分为 4 级，可影响全身脏器功能，主要包括:血液系统、胃肠道、泌尿系统、心脏、神经系统等部分，其中最显著的毒副作用为脱发、恶心呕吐、便秘、白细胞下降、丙氨酸氨基转移酶升高甚至心功能不足。

4 新辅助化疗的疗效

乳腺癌新辅助化疗最经典的研究是 NSABP B-18和 B-27 试验［10］。NSABP B-18 试验的结果表明:AC* 4(蒽环类 + 环磷酰胺)新辅助化疗组与辅助化疗组相比患者的无病生存率和总生存率差异无统计学意义，但新辅助化疗组患者接受保乳手术的比例较辅助化疗组提高了 8% (P =0. 001)，而且新辅助化疗中获得病理完全缓解患者(pCＲ，即乳腺和淋巴结没有残余浸润性肿瘤的患者)的预后优于非病理完全缓解患者。B-27 试验的结果表明:在 AC 的基础上加用 T 与单用 AC 比较，无病生存率和总生存率差异无统计学意义，但是患者的 pCＲ(从 13% 提高到 26%)、临床完全缓解率(cCＲ，从 40. 1% 提高到 63. 6%)均有所提高。B-27 试验同时也证实了获得 pCＲ 患者的预后优于非 pCＲ 患者。由以上 2 项经典实验可见，正确方案的新辅助化疗虽不能提高患者的无病生存率和总生存率，但可以增加患者的保乳率，提高 pCＲ 和 cCＲ，从而提高患者的生活质量。

在寻找提高新辅助化疗疗效的方法上近年来有很大发展，当肿瘤对新辅助化疗不敏感时可以及时调整、更换方案或增加化疗周期等，以力争达到或接近 CＲ的目标。

4.1 化疗方案的选择

蒽环类药物的使用是乳腺癌治疗史上重要的里程碑，该类化疗药物的客观有效率(OＲＲ)为50%～85%，pCＲ 率为 0 ～ 24%［11-13］，现在蒽环类药物是乳腺癌新辅助化疗的基本药物。紫杉醇及多西紫杉醇是治疗晚期乳腺癌的有效药物，NSABPB-27 试验［12］就紫杉醇及多西紫杉醇联合蒽环类药物是否可进一步提高疗效进行了研究，该实验入组了 2 411 例 T1-3、N0-1、MO(临床判断无腋窝淋巴结转移者需 T ＞1 cm)乳腺癌患者，将这些患者随机分为 3 组，第 1 组 AC* 4(阿霉素60 mg·m－ 2+ 环磷酰胺 600 mg·m－ 2，每 3 周为 1 个周期) 后手术;第 2 组 AC* 4 后序贯多西他赛* 4(100 mg·m－ 2，每 3 周为 1 个周期)，然后手术;第 3组 AC* 4 后手术，术后行多西他赛* 4 化疗。结果显示，AC 序贯多西他赛(第 2 组)比单独 AC(第 1、3 组合并)的 cCＲ、OＲＲ 均明显提高，pCＲ 提高近 1 倍。鉴于在蒽环类药基础上加用紫杉类药可进一步提高OＲＲ 和 pCＲ，2009 年 St Gallen 会议专家推荐，含紫杉和蒽环的化疗方案可作为新辅助化疗的首选。2010年 NCCN 临床实践指南推荐的新辅助化疗方案包括TAC、AC 序贯 T、FEC 序贯 T。由此可见，新辅助化疗时可首先选择紫杉及蒽环类结合的方案。

4.2 化疗周期数的选择

在新辅助化疗的方案确定后，化疗的最佳周期数、增加化疗周期能否提高 pCＲ 率等问题也同时被很多专家研究、探索。ABCSG-14 试验［14］显示，ED 方案(表柔比星 + 多西他赛)从 3 个周期增加到 6 个周期，pCＲ 从 7. 7% 提高到了 18. 6% (P = 0. 004 5)。该试验提示过少的化疗周期可降低 pCＲ 率，故 4 ～ 6 个周期化疗是适宜的;若患者耐受好、肿瘤敏感，患者可尽量完成 6 个周期化疗以争取 pCＲ。但在经过 4 ～ 6 个周期化疗后，患者如果对治疗重度敏感难达 pCＲ 者或已达治疗目的者应及时手术，避免过度化疗导致不良反应。

5 新辅助化疗的生物学预后指标

5.1 Ki67

目前应用最多的是 Ki67，它是一种表达在细胞周期 G1、S、G2、M 期的核蛋白，在正常组织细胞中几乎不表达，但随着肿瘤恶性程度的增高其表达也会相应增高，Ki67 表达阳性与肿瘤细胞增殖阳性明显相关［15］。近年来很多学者对于 Ki67 能否判断新辅助化疗疗效进行了研究，多数研究者认为 Ki67 可用于预测新辅助化疗疗效。Bottini 等［16］研究发现，新辅助化疗后 Ki67 指数较化疗前明显下降，且下降值与肿瘤对化疗的疗效有关，该实验表明 Ki67 高表达者对化疗更敏感。Petit 等［17-18］发现，Ki67 标记指数高的患者新辅助化疗敏感性更高。虽然多数研究结论认为 Ki67 高表达可能提示新辅助化疗疗效较好，但 Ki67 对新辅助化疗疗效的预测价值并无定论。国内学者谢菲等［19］比较了不同生物学标志物对乳腺癌新辅助化疗疗效的预测价值，结果显示 Ki67 与乳腺癌新辅助化疗疗效并无相关性。Estévez 等［20］也得出了相似的研究结论。

5.2 Her-2

Her-2 是一种原癌基因，是编码第 2 人表皮生长因子(human epidermal growth factor receptor，HEＲ-2)的癌基因［21］，定位于第 17 号染色体 q21 带上，编码一种分子质量为 185 kD 的跨膜糖蛋白，该糖蛋白具有酪氨酸激酶活性。正常情况下 Her-2 癌基因处于非激活状态，参与细胞生长、分化的调节，当受到体内外某些因素作用后其结构域表达失常而被激活，从而具有肿瘤转化活性。在人类乳腺癌中其激活方式主要是基因扩增，常常伴有蛋白产物 P185 的过度表达。同时，Her-2 癌基因蛋白的高度表达与乳腺癌发生的进程、转移的潜能呈正相关。新辅助化疗后 Her-2 基因的扩增或过表达对人类乳腺癌细胞有着重要的作用，多数临床研究显示，Her-2 过表达是判断乳腺癌预后差的重要指标之一。

5.3 雌激素受体(EＲ)、孕激素受体(PＲ)

EＲ 存在于雌激素的靶器官如乳腺、子宫、阴道和脑垂体等组织，当细胞发生恶变时，EＲ 得以保留的肿瘤细胞，其功能仍受体内内分泌系统所调节，故也属雌激素的靶器官，被称为激素依赖性肿瘤细胞。PＲ 是雌激素作用的产物，通常 EＲ、PＲ 表达具有一定相关性。EＲ、PＲ 目前被广泛用于预测乳腺癌辅助治疗或晚期疾病内分泌治疗的疗效［21］。Colleoni 等［22］研究报道，用新辅助化疗(含紫杉醇类药物及蒽环类药物)的 485例乳腺癌患者中，激素受体阴性的患者获得 pCＲ 的比例为激素受体阳性患者的 12 倍(P ＜0. 01)，但激素受体阴性的患者无病生存率与总生存率低于激素受体表达阳性的患者(P ＜ 0. 01)。Guarneri 等［23］对 1 700 多例乳腺癌患者进行分析发现，无论给予何种方案行新辅助化疗，EＲ 阴性较 EＲ 阳性肿瘤患者 pCＲ 率高。Jones 等［24］研究结果显示，EＲ 表达阴性与较高的 pCＲ率明显相关。另有部分资料显示，PＲ 表达阴性的肿瘤对新辅助化疗有显著敏感性［18，25］。综上所述，激素受体阴性患者与阳性相比可获得较高的 pCＲ，但无病生存率与总生存率较低。

6 新辅助化疗的临床疗效评价方法

良好的新辅助化疗疗效评价方法不仅可以协助及时调整化疗方案，而且可以在术前及时对肿瘤进行评估，以准确切除肿瘤范围。

6.1 传统评价方法[26]

(1) 体检:包括肿瘤部位、大小(以卡尺进行测量)，肿瘤与皮肤、胸壁的关系，腋窝及锁骨上下区淋巴结状况，同时检查对侧乳腺情况并进行比较。(2) 超声:准确了解病灶全貌和测量肿块大小，了解肿块的位置及内部回声情况。(3) 乳腺钼靶摄片:用钼靶 X 线机摄影，使密度相差不大的肌肉脂肪等软组织的对比度大大提高，从而使照片中的各种软组织影像更为清晰。这 3 种检查都不能预测乳腺癌新辅助化疗反应，有实验认为钼靶 X 线和超声对预测新辅助化疗反应有较高价值。目前常把临床体检、钼靶 X线和超声结合起来作为评价新辅助化疗反应的首选方法，以提高评价和预测新辅助化疗反应的准确率。

6.2 MＲI 检查［26］

MＲI 检查并不受病灶位置和周围腺体致密程度的影响，所以这种检查应用于乳腺疾病诊断的范围更广。MＲI 的优越性在于能确定恶性病灶及可能存在的远处病灶的确切范围，而这对术前决定手术方式(乳癌改良根治术、保乳治疗)是很重要的。对于确诊乳腺癌后进行新辅助化疗的患者，在化疗前、中、后予MＲI 检查有助于对肿瘤化疗反应进行评估，对化疗后残余病变的大小及范围进行判断。现今，钼靶、B 超和MＲI 已成为诊断乳腺病变的“黄金三组合”。

6.3 CT 检查［27］

CT 检查乳腺疾病，其原理取决于病灶对 X 线的吸收量，但密度分辨率较高。CT 扫查能够提供完整、全面、精确的解剖结构，除乳腺外尚可清楚显示腋窝淋巴结情况、胸壁有无病变，还能显示肺部、纵隔及内乳淋巴结的情况，同时还能检出较小的及紧贴胸壁的病灶。Tozaki 等［28］应用多层螺旋 CT 对乳腺癌的诊断及乳腺癌新辅助化疗前后病灶程度的准确对比等方面进行研究，得出 CT 在乳腺癌上有应用价值，其对新辅助化疗前后疗效的评价是非常有效的。

6.4 PET 检查

PET 是目前国际上最先进的定性、定量、定位、定期分子显像系统，具有高分辨率及高灵敏度，可在评价腋窝淋巴结及远处转移、监测化疗反应和估计预后等方面起到重要作用［29］。

7 新辅助化疗与前哨淋巴结( sentinel lymph node，SLN)活检

对于新辅助化疗后是否行 SLN 活检，目前仍然存在争议。Nason 等［30］对 82 例乳腺癌患者行 SLN 活检(采用蓝色染料与放射性同位素联合方法)和腋窝淋巴结清扫，以分析新辅助化疗是否影响 SLN 辨认率。结果显示，SLN 总辨认率为 80%，而接受新辅助化疗患者的辨认率为 87%，差异无统计学意义。该实验认为新辅助化疗后 SLN 活检不可取，原因为化疗后转移的淋巴结内有坏死、纤维化、瘢痕形成等变化，影响了淋巴结对示踪剂的吸收，增加了 SLN 检出的假阴性率。Anderson 研究组评价了 51 例Ⅱ ～ Ⅲ期乳腺癌患者，这些患者在行 SLN 活检前接受了以阿霉素为主的方案化疗［31］，结果发现 SLN 活检的准确率为 84%。随着活检及病理技术的提高，最后 34 例患者 SLN 活检的准确率达到了 94. 1%。因此，他们认为新辅助化疗后行 SLN 活检是切实可行而且准确的。现 SLN 活检技术正在逐渐成熟中，其与新辅助化疗的关联也正在探索和研究中。

8 新辅助化疗存在的问题

8.1 手术范围的确定

新辅助化疗后肿瘤缩小，甚至完全消失，如何确定手术范围尚待商榷。

8.2 化疗前后分子生物学指标的改变

化疗前难以得到反映肿瘤生物学特性的一些分子生物学指标，化疗后这些指标可能发生变化。最近一项研究［32］显示，145 例性激素受体最初为阴性的患者中 61 例接受了新辅助化疗后受体变成阳性。鉴于上述情况，Core 针活检可得到足够的肿瘤标本以得出较准确的组织学诊断和生物学指标。

8.3 腋窝淋巴结情况

这是乳腺癌分期和决定患者治疗方案的重要依据。在新辅助化疗前不能得到准确的腋窝淋巴结的原始资料，在新辅助化疗后患者的腋窝淋巴结和疾病分期都可能发生了明显变化，这将难以准确评估化疗对腋窝淋巴结的疗效。

8.4 降低免疫力，增加手术风险

化疗药物对血液系统有重要影响，会降低外周血血象，而当外周血血象(白细胞、血红蛋白、血小板)降低时患者的免疫功能即受到影响，从而增加了手术风险。所以新辅助化疗患者在手术前应评价其身体状况，判断其能否承受手术风险。

8.5 新辅助化疗的敏感性对治疗效果的影响

部分可手术的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感，由于手术治疗时间的推延可能变为不能切除或不可治愈乳腺癌，从而延误治疗，影响这部分患者的生存期。

乳腺癌的新辅助化疗仍存在很多现实的问题，在今后的研究中须对上述问题逐一解决，从而得出规范的、高效的新辅助化疗方案，给乳腺癌患者带来更多治疗福音。

9 展 望

新辅助化疗是所有接受系统治疗的乳腺癌患者的标准方案。由于其临床和影像学反应与治疗后残余肿瘤没有明显相关性，新辅助化疗对肿瘤的疗效判断还需以病理学诊断为金标准［33］。与此同时，我们也希望能有更准确的免疫组化结果作为新辅助化疗疗效判断的标准，比如解整合素-金属蛋白酶 8(ADAM8)，有研究表明［34］，ADAM8 的表达缺失或者下调可能在乳腺癌的发生发展中起作用，提示 ADAM8 在不同肿瘤中的作用具有个体性，可能与 ADAMs 特别的剪切膜表面蛋白功能有关，它在细胞因子和生长因子作用过程中调节影响乳腺癌的发生、发展、侵袭和转移。

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