经皮给药制剂中物理促渗透方法的研究进展_林静

作者简介:林静(1979) ),女,湖北黄石人,助教,硕士。

文章编号:1008-8245(2009)05-0040-03

经皮给药制剂中物理促渗透方法的研究进展

林 静

(黄石理工学院医学院,湖北黄石435003)

摘 要:经皮给药制剂是一种有着广阔市场前景的给药途径,但皮肤使多数药物难以渗透吸收。促渗方法

的发展对于经皮给药的研究意义重大。经皮给药促渗透方法有很多种,文章主要就近年来经皮给药制剂中物理促渗透方法的研究进展进行了综述。

关键词:经皮给药;促进渗透;物理方法

中图分类号:R969 文献标识码:A

Research Progress of Physical Enhance m ent for TDDS

LIN J ing

(Schoo l o fM edic i n e ,H uangshi I nstit u te of Techno logy ,H uangsh iH ube i 435003)

Abstrac t :T ransder m al drug deli very syste m s (TDD S)have broad ma rket prospects .H ow ever ,transder m a l de li very i s li m i ted by t he i nability of the larg e m a j or ity of drugs to cross skin .T he enhance m ent o f drugs transfer t hrough m e m-brane is boosti ng t he i m provem ents o f transder m al drug de li very .M any approaches have been used to ove rco m e the barrier .T h i s paper has rev i ewed the progress o f physical m ethods o f physical enhanc i ng transder m al drug de li v ery i n recent years .

K ey word s :transder m al drug de li very ;penetration enhance m ent ;physica lm ethods

经皮给药制剂或称经皮给药系统(tr ansder mal dr ug deli ver y syste ms ,tr ansder mal t her ape uti c syste ms ,简称TDDS 或TTS)系指经皮肤敷贴方式用药,药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度,实现疾病治疗或预防的一类制剂。TDDS 是一种无创伤性给药的新途径,可避免肝脏的首过效应及胃肠道因素的灭活或干扰,维持较长的作用时间,且使用方便,可随时中断或恢复用药,易于被患者接受。对那些体内消除半衰期短、体内代谢失活、需要长期反复使用、不宜内服的药物来说,做成TDDS 是一种很好的选择。然而皮肤对多数药物形成了难以渗透吸收的天然屏障,使许多药物通透力差,生物利用度低,了TDDS 的发展。如何应用强效安全的透皮促渗透方法,发挥更好的药效多年来一直是TDDS 的研究热点。

常见的透皮促渗透方法有物理、化学、载体等方法。本文主要对物理促渗透方法的研究进展进行了综述。

1 经皮给药的作用机制

皮肤的结构可分为4个层次:角质层、生长表皮层、真皮层和皮下脂肪组织。此外还包括毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤的附属器。药物经皮吸收进入体循环的途径有2条:¹表皮途径:是指药物透过角质层进入活性表皮,扩散至真皮和皮下脂肪组织,被毛细血管和淋巴管吸收进入体循环的途径,这是药物经皮吸收的主要途径;º皮肤附属器途径:是指通过毛囊、皮脂腺和汗腺吸收,这种途

第25卷 第5期2009年10月 黄 石 理 工 学 院 学 报J OURNA L O F HUANG S H I INST ITUT E OF TEC HNOLOGY

V o.l 25 N o .5

O ct 2009

皮肤最上层)))角质层是药物穿过皮肤的主要屏障,大多数药物的透皮性能很差,经皮给药后,渗透速率和渗透量达不到治疗要求。物理促渗透法主要是运用各种物理方法改变皮肤表层)))角质层的结构,使药物更容易透过这层屏障到达血液。

2物理促渗透方法

2.1离子导入法

离子导入法是一种强有力的透皮促渗透手段,它主要通过电斥、电渗析作用和电流诱导引起角质层结构紊乱使皮肤通透性增加,从而增加药物分子透过皮肤进入机体的能力。这种方法能解决被动扩散机制下难以透过皮肤的一些药物的经皮给药问题,如:水溶性药物、离子型药物、肽类及蛋白质大分子药物等,有效地扩大了可经皮给药的药物范围。H aydenB[1]等介绍了离子电渗析法在碳铂用于治疗小鼠视网膜母细胞肿瘤中所发挥的作用。经离子电渗析法传递的7mg/mL的碳铂浓缩物就使50%的造模小鼠的视网膜母细胞肿瘤得到抑制,而且控制碳铂浓缩物在10mg/mL以下就可以避免对角膜损伤,说明离子电渗析法发挥的促渗作用在治疗小鼠的视网膜母细胞瘤是安全有效的、非侵袭性的。另外,若将离子导入与促渗剂或其他物理促渗作用合用可增加透皮吸收。研究人员发现[2]单独对吡罗昔康凝胶采用离子导入能增渗37.2倍,而离子导入与促进剂氮酮合用后能产生协同作用,增渗提高到97.2倍。离子导入还能通过调整电场强度,满足不同时间的剂量要求并解决个体间药物动力学差异的问题。

2.2电穿孔法

电穿孔法是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层中形成暂时的、可逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的渗透性的过程,有助于药物分子的迁移。对于采用透皮促进剂和离子导入无法透过的药物有很好的效果,现在多用于肽类药物的透皮研究。有研究发现[3]分别考察离子导入、电穿孔对芬太尼透皮给药的影响,离子导入给药后,药物渗透量显著增加,停止后,渗透量立即下降;电穿孔法给药后,渗透量是离子导入法的4倍。电穿孔合并应用离子导入或超声波或促渗剂等将成为生物工程药物经皮给药的主要形式之一。实验发现[4]单纯利用电穿孔法可使甲氨蝶呤的透皮吸收增强2.5倍,若加入阴离子脂质促渗剂后可使其透皮吸收增加 4.4倍。

2.3驻极体

驻极体是能长期贮存电荷和保持极化状态的物质,而皮肤等组织也属于生物驻极体。与离子导入不同,驻极体无需外加电流,它储存的电荷可以长期提供微电流和静电场,从而改变角质层层状类脂的排列结构,形成高渗透性的微小孔道,促进药物透皮,并且对皮肤的损伤很小。崔黎丽[5]采用物理化学手段系统研究了驻极体促进药物透皮规律,初步结果表明驻极体促进药物透过离体皮肤较对照组高达3~5倍。

2.4超声波导入

超声波导入是在超声波的作用下,通过空化效应、对流转运、机械作用和热效应等机制将药物分子透过皮肤或进入软组织的过程。其特点是短时间内即可促进药物渗透皮肤组织,对水溶性药物促渗作用比较明显,对脂溶性药物几乎无促渗作用。研究发现超声波离皮肤越近,促渗效果越好;超声频率增加,药物渗透率增加至一定水平后渗透率反而下降,在20k H z,14W/c m2和40kH z, 17W/c m2时透皮效果最好。M itragotris等[7]对低频超声波(20kH z左右)如何确定其阈值进行了研究,在阈值水平以上,其促透效果与超声波的强度和暴露时间呈正比,与周期无关[6]。

2.5微针

使用硅、金属或生物可降解聚合物用微型技术制成的微针,用来克服皮肤角质层屏障,促进药物吸收是近年来研究的热点。微针有足以刺穿角质层的长度(高:1~2000L m;宽:10~50L m),但不刺激较深组织内的神经,故无疼痛感,还可连接微型泵或微型传感器等进行持续、精确给药。微针从内部结构可分为实心微针与空心微针。实心微针可增加皮肤的渗透性,表面可以通过负载药物达到透皮给药的目的,可用于促进大分子物质的经皮传递转运如蛋白质、多肽等;而空心微针可以贮存微量的液体,这样就可以将液体传入体内,例如微量注射胰岛素来降低血糖。国外对于微针经皮给药应用的研究较多,如胰岛素给药、硫氰酸盐的微量输液、去氨基精加压素给药等。H e nr y等[8]报道将实心硅微针阵列应用于经皮给药,既能够穿过皮肤的屏障又不会刺激神经,结果发现,使用微针之后皮肤的渗透性可以增加4个数量级,并且受试人的限度检查表明微针经皮给药是无痛的。Shir khanza-

第5期林静:经皮给药制剂中物理促渗透方法的研究进展41deh[9]在不锈钢微针上面涂抹了多孔磷酸钙用以固定海藻糖。结果表明,海藻糖被有效地递送到皮肤表皮,并且在以后的跟踪监测中没有出现皮肤反应、出血、感染等现象。

2.6热致孔法

热致孔法同微针技术相似,是在局部皮肤采用脉冲加热的方法,从而在角质层中形成水性通道以增加皮肤渗透性的一种技术。目前,很多公司正积极致力于该方法的应用研究。动物实验表明[10],这项技术可以用于传递某些药物和DNA疫苗,还可以从人体的细胞间质中提取葡萄糖。A-l tea公司开发的Pass Port贴片包含了一系列电热丝。在给药系统中,电热丝经脉冲电流一次加热几毫秒,令角质层融化,从而使贴片中的药物成分扩散进入皮肤。由于该系统产生的热能只透过角质层几微米,因此不会损伤活性组织或到达神经末端。将PassPort用于胰岛素和一些止痛药而开发的产品正处在Ñ期临床试验阶段。A ltea和合作者还在开发A-干扰素、疫苗和肤类激素的热致孔经皮给药系统[11]。

2.7激光技术

一定强度的激光照射在靶材料表面,可产生高振幅的压力波。以脉冲低水平激光作用于人体,压力波可快速破坏皮肤的屏障作用,使药物分子快速穿过皮肤。Baron ED[12]等考察了将激光辅助输送技术用于成人局部麻醉的激光辅助渗透方法,结果显示激光的促渗作用相对安全有效。目前,该技术还用于疫苗、消炎剂和维生素的经皮给药研究。

2.8高速射流喷射技术

高速射流喷射技术即采用高速的喷气技术使药物微粒穿过皮肤表层或黏膜组织。这种方法推进了固体药物颗粒进入皮肤,可增加蛋白质和多肽类药物的透皮吸收,特别是对疫苗更有特殊意义。现已有用高速气流将胰岛素穿透皮肤,达到皮下注射的效果。M edi-Ject公司研究的一种新型的无针注射器[13],在临床研究中发现它适用于各种型号(短效至长效)的胰岛素注射液,并且可以在全身各个部位皮肤上使用,这种产品可以使大多数患者在家中获得稳定的血糖。Y i等[14]使用超音速氦气流的推动,使消炎痛的透皮率得以增加,且增加率和生物利用度与氦气流的压力(超音速的流量)相关。

2.9磁场导入法

磁场导入是促进药物经皮传递的一个较新的领域。Murt hy[15]将抗磁场物质苯甲酸作为研究药物进行实验,将苯甲酸在大鼠腹部皮肤给药,比较药物的被动扩散和磁扩散,结果表明由于磁场区域影响,苯甲酸透过皮肤的量随场强的增强而增加。

2.10其他方法

其他的物理促渗方法,如电极扫描系统在贴片内产生电场,促使药物向皮肤流动,使药物在贴片与皮肤界面维持最大的过饱和层,使药物最大可能的渗透,并且可通过调节所用电场的大小和方向而开/关。还有以中医经络学说为依据的穴位透皮给药,是将药物制成一定剂型,作用于某些穴位,如神阙,利用药物对穴位的刺激作用和药理作用,从而达到调整机体和治疗疾病的方法。

3展望

自1981年美国第一个TDDS东莨菪碱贴剂上市以来,迄今在国际医药市场上共推出数十个品种和剂型规格的TDDS产品,备受欢迎。来自世界卫生组织的预测则说,今后2~3年内,有30%以上口服药物需要改用经皮给药。因此,该类药物市场将随着药品数量和治疗领域的扩增而加速成长,药物经皮给药系统的研究开发势必受到更大的关注。

开发的关键是要克服皮肤屏障,促进药物在一定时间内经皮渗透达到治疗量,同时保持生物活性、减小对皮肤的刺激,提高用药的安全性和可控性。随着各种物理促渗透技术的不断发展,并且与多种促渗透方法的联合应用,将为透皮吸收制剂的发展开辟更广阔的应用天地。

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(下转第49页)

42黄石理工学院学报2009年我们也可以通过观察的方法直观地确定出n的取值,例如取x=13,欲使误差|R

2n

(x)|<10-2,

由函数y=s in x与S

2n

(x)的曲线的吻合程度可以看到取n\\18即可(见图1),事实上,若取n=

19,对应的误差为|R

38

(13)|=1.3621@10-3 <10-2。

综上所述,由上述图形的演示可以看到在利用公式(3)作近似计算时可以得出以下几点结论:

(1)对于给定的x,当n越大时误差就越小;

(2)对于给定的n,当|x|越小时误差就越小;

(3)对于给定的误差,可以根据x和n其中的一个确定出另一个来。

通过动画演示可以让学生看到,随着n的不

断增大,函数y=s in x与S

2n

(x)的曲线越来越吻合的过程,让学生获得更真实的感受,使学生能够轻松有趣地掌握用多项式函数近似代替一般初等超越函数的实际意义,从而不难理解麦克劳林公式以及泰勒公式真正意义,为高等数学下册中将函数展开为泰勒级数或麦克劳林级数作了很好的铺垫。

本文中的方法还可以用于傅立叶级数与函数图形的拟合、函数求极限的过程等内容的教学,限于篇幅这里不再阐述。

2结束语

好的教学方法可以事半功倍,以动画的形式进行教学演示,往往可以起到画龙点睛的作用,能使一堆较难理解的知识点联系起来,使得数学教学也变得生动起来,这样才能激发学生学习数学的积极性,学生一旦被激发出了学习数学知识的热情,他们不仅在学校里喜欢数学,将来还会用数学的思维和方法应用于工作实践中,对社会作出更大的贡献。

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(责任编辑吴鸿霞)

第5期程良炎:高等数学中数形结合教学模式的探讨49