癌性疲乏的机制与影响因素的研究进展

摘要：

随着癌症病人增多，癌性疲乏越来越受到关注。癌性疲乏显著影响着患者的生活质量，甚至生存时间。本文就癌性疲乏的机制及影响因素作一综述，希望能为临床上癌性疲乏的治疗提供思路。

With the increasing number of cancer patients, cancer fatigue has attracted more and more attention. Cancer-related fatigue significantly affects the quality of life and even the survival time of patients. This article reviews the mechanism and influencing factors of cancer-related fatigue, hoping to provide ideas for clinical treatment of cancer fatigue.

关键词：癌性疲乏 机制 影响因素

Piper［1］将CRF定义为一种主观感受、不寻常的全身性过度疲乏，与癌症有关且受到生理周期的影响，持续时间和强度不定，其缓解与个人的行为和努力不成比例或不相关。美国国家癌症网在2017年发表的《癌因性疲乏实践指南》［2］中指出，CRF是一种痛苦、持续、主观的乏力感或疲惫感，与活动不成比例，与癌症或癌症治疗相关，常伴有功能障碍。

疲乏是肿瘤患者的最常见症状之一，发生率为60%～90% ［3］CRF具有发生快、程度重、持续时间长、不能通过休息或睡眠缓解等特点，严重影响患者的自理能力和生活质量［4-5］

长期癌症幸存者的研究表明，大约有四分之一到三分之一的人在癌症诊断后经历长达10年的持续性疲劳［6］。在一次全国性的癌症调查中，50%岁以上的病人报告说，疲劳影响了他们的工作能力，他们的身心健康，他们的社交活动，以及他们享受生活的能力［7］。Behringer K［8］研究显示癌性疲乏是影响幸存者随访期间社会重返社会的重要因素。这一观察强调了在治疗癌症患者和癌症幸存者时，需要将疲劳作为一个重要的诊断。

一癌性疲乏的机制

    当前研究表明，CRF 的发病机制是多因素的，主要与炎性反应、神经内分泌因素、昼夜节律，细胞因子的失调，遗传因素等有着密切关系。

1炎性反应

神经免疫信号在动物模型的基础研究表明外周促炎细胞因子信号的中枢神经系统对行为过程的强有力的影响，包括减少活动，降低社会性行为，减少食物和水的摄入量，改变睡眠，增加疼痛的敏感性和反应性，和认知的改变[9 ]

此外，促炎细胞因子和疲劳之间的关系在乳腺癌和前列腺癌患者中都很明显，提示促炎细胞因子网络的激活可能是不同癌症人群疲劳的非特异性介质。前阶段，肿瘤本身可能是促炎细胞因子的来源，而在治疗过程中，细胞因子可响应于辐射或化疗的组织损伤而产生。

1.1治疗前

在手术前评估卵巢癌患者的样本中，患有晚期疾病的患者IL-6水平较高，与早期疾病或低恶性潜能肿瘤的抑郁症（包括疲劳）的植物性症状相比有较高的差异［10］

1.2治疗中

放疗和化疗是两种最常见的癌症治疗方式，两者都与疲劳的增加［11］和某些炎症标志物的升高［12］有关。

1.2.1放疗

Bower JE研究［13］在早期乳腺癌和前列腺癌患者的放疗前、放疗期间和放疗后的炎症标志物和疲劳之间的主题关系内进行了检查。结果表明，血清炎性标志物CRP和IL-1RA水平的变化与疲劳症状的增加呈正相关；患者在这些生物标志物升高的周时报告更高的疲劳水平。在控制潜在的生物行为混杂因素，包括年龄，体重指数，抑郁症和睡眠障碍的影响仍然很显著。

1.2.2化疗

化学疗法诱导的行为毒性的有希望的替代机制是DAMPs和中枢神经系统细胞的生物能量学状态[14]。这些调查途径正在迅速发展，需要更广泛地融入该领域。关于DAMPs，大部分的工作都是针对HMGB1进行的，但已知其他的DAMPs被激活以响应化疗，并且特定的DAMPs的激活可能是化疗剂特异性的。DAMPs可能是化疗诱导的行为症状的主要参与者，这一点尤其令人信服，因为它们常常导致炎性细胞因子的下游生成，这可能暗示我们中的许多人对神经炎症本身的关注焦点是一个垫子

1.3治疗后

如果疲劳是通过促炎细胞因子的激活来驱动的，细胞因子拮抗剂可能有助于减少癌症人群中的这种症状。事实上，Tyring S［15］临床试验已经证实了细胞因子拮抗剂对炎症性疾病患者疲劳的有益作用，并且初步证据表明，这些疗法也可以减少晚期癌症患者的疲劳。那么反之我们可以得到治疗后是有炎性反应参与的。

2神经内分泌

        目前许多癌性疲乏相关机制研究集中于神经内分泌调节。下丘脑-垂体-甲状腺轴以及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴是重要的内分泌靶腺轴,持续存在的疲乏状态会影响内分泌腺体的功能、引起相应内分泌激素含量的变化,而内分泌激素的紊乱又会通过影响物质和能量代谢的途径来加重疲乏状态[16]。

 下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴是调节糖皮质激素分泌的重要内分泌靶腺轴,垂体在下丘脑激素的作用下分泌 ACTH 并促进肾上腺皮质分泌 皮质醇;分泌进入血液循环的皮质醇 一方面能够发挥相应的生物学效应,另一方面也能够负反馈调节 ACTH 的合成和分泌[17]

皮质醇是体内主要的糖皮质激素,具有多种生物学活性,能够调节物质和能量代谢、增加组织对儿茶酚胺的敏感性、影响免疫应答及情绪状态;当皮质醇含量不足时,会造成机体疲乏,同时反馈性增加 ACTH 的分泌[18，19].

甲状腺激素是体内影响能量代谢及情绪状态另一重要的内分泌激素,由甲状腺在垂体激素 TSH的作用下分泌.体内过度合成和分泌的甲状腺激素能够促糖原分解、增加基础代谢率,同时引起情绪激动、精神亢奋;而甲状腺激素合成和分泌不足则会造成基础代谢率降低并引起情绪低落、精神萎靡,进而出现疲乏的感受.在恶性肿瘤患者体内,持续的高代谢状态会造成体内甲状腺激素的过度消耗,一方面引起甲状腺激素含量降低,另一方面又会反馈性增加垂体激素 TSH 的合成和分泌。

国内学者杨露[20]通过研究显示癌因性疲乏患者血清中肾上腺皮质相关激素的含量可 知:CRF 组血清中 ACTH 的含量高于对照组、皮质醇的含量低于对照组，同样的血清中甲状腺相关激素的含量可知:癌性疲乏组患者血清中 TSH 的含量高于对照组,FT３、FT４ 的含量低于对照组.这就说明下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能的改变与下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的改变与癌因性疲乏的发生密切相关。

3昼夜节律

昼夜节律模式是一种内源性遗传-生理学模式，由人体生物钟控制，节律24小时为一周期，对外界许多因素敏感，如环境和心理因素。肿瘤可改变正常的昼夜节律，如内分泌节律；代谢过程；免疫系统；休息-活动规律。

Berger AM研究中[21]主要探讨的是昼夜活动节律的模式及其与疲劳、焦虑、抑郁和医疗变量之间的关系，结果显示更为活跃的活动节奏与较低的疲劳、抑郁症状、体重指数以及更好的表现状态有关。化疗期间和恢复期，昼夜节律紊乱的模式普遍存在，并伴有令人痛苦的疲劳和抑郁症状。

4细胞因子的失调

J. L. Vardy报道 [22]我们发现结直肠癌转移患者比较健康人群细胞因子持续升高，尽管没有证据表明癌症复发。但是，发现疲劳和促炎细胞因子之间存在一致的联系，白细胞介素6、白细胞介素 8、白细胞介素10这些细胞因子持续升高的人在24个月或更长时间后可能会有更多的疲劳，但们24个月的样本量较小，需要更长的随访来确定疲劳持续时间。

Emma B. Holliday[23]研究IL-1α、IL-1β、TNF-α IL-6, IL-8, IL-10 and VEGF虽表明这些细胞因子与癌性疲乏呈正相关。一项在MD安德森中开展的针对消化道癌症放化疗期间细胞因子水平测定的前瞻性、纵向研究表明越来越多的TNF-R1和IL-6与疲劳程度呈正相关[23 ]。同一组还评估了非小细胞肺癌患者接受放化疗的细胞因子水平，发现IL-6与增加疲劳、增加疼痛严重程度、睡眠不安、食欲不振和喉咙痛有关[24]。来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员报道，IL-6和疲劳症状量表评分与IL-6和IL-1受体拮抗剂和匹兹堡睡眠质量指数评分在接受乳腺癌化疗患者[ 25 ]之间的正相关关系。

Meyers CA 40研究本研究的目的是评估急性髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合（MDS）患者的认知功能、疲劳、生活质量和循环细胞因子水平之间的相关性。结果显示

尽管在癌症治疗后的一年中，疲劳通常会减弱，但约25至30%的癌症幸存者报告持续性疲劳，这可能在治疗后和治疗后持续5至10年。也发现了持续性治疗后疲劳的乳腺癌幸存者的促炎性细胞因子网络的一致性改变，包括循环炎症标志物的升高和升高的细胞内LPS刺激后单核细胞产生的LAL细胞因子。而且在治疗后一个月乳腺癌幸存者中可溶性TNF受体II（STNF RII）的血浆水平和疲劳程度之间的相关性；即在治疗的妇女中，这种关联特别强。

5.遗传因素

Cielito C. Reyes-Gibby研究[ 27 ]、PTGS2外显子α+837 T、IL10Rb LYS47 GLU。该研究发现，IL1B T-31 C与高症状负担有关。

T-31 c取代位于IL1β的TATA盒基序中，对多种转录因子的结合有显著影响，影响IL1β（26；27）的转录活性，IL1β参与了疼痛反应和术后吗啡消耗量的变化，抑郁症和疲劳。

PTSG2基因的外显是一个功能性SNP，它调节COX2的表达。

作为治疗疼痛的靶点，COX-2酶活性的抑制是阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬和相关非甾体抗炎药的抗炎作用。还观察到COX 2对抑郁症的影响。由于其他适应症，使用COX2抑制剂罗非昔布治疗的患者表现出抑郁情绪的临床改善。最近，随机安慰剂对照试验表明，作为治疗抑郁症的附加策略，COX 2抑制剂（塞来昔布）导致汉密尔顿抑郁量表评分显著降低[ 28 ]。eNOS基因中的SNP可能影响症状负担。一氧化氮合酶（NOS）产生NO，这有助于氧化应激和诱导细胞毒性。

迄今为止，NOS抑制剂正在积极地被用作炎症和疼痛状态的治疗靶点。并且该研究还评估了免疫应答基因是否可能是严重疼痛、抑郁情绪和疲劳的共同发生的基础，并帮助识别具有严重与非严重症状群的患者。因为这些遗传多态性可能有助于识别患者在高症状负担的痛苦，抑郁情绪和疲劳症状集群和个性化治疗的发展风险。

2．癌性疲乏的影响因素

根据2016年颁布的癌性疲乏管理办法，将癌性疲乏分为可控性影响因素及不可控影响因素。不可控性影响因素包括性别，年龄、职业等，可控性影响因素包括肿瘤负荷大小，癌症治方法，治疗相关副作用管理及对待疾病方式，换言之可从心理，生理，社会三方面进行划分。J. L. Vardy报道[29]结直肠癌转移患者比健康患者在基线更疲劳。在辅助化疗后立即出现疲劳高峰，但在接受化疗的病人中2年后仍然很常见。由此可见，认知和情感症状，生活质量，合并症，化疗和基线疲劳可预测长期疲劳。

1.肿瘤负荷大及相关症状（生理）

1.1肿瘤种类

Jones JM研究[30]显示乳腺和结肠癌患者与前列腺组比较有疲劳率明显较高。三个不同时间点的疲劳水平没有差别。与CRF相关的主要因素包括躯体症状负担、抑郁等。

1.2相关症状

Zhang S研究[31]化疗前尿17-HCS升高的患者伴有化疗相关不良反应。因此，尿液中17-HCS升高可能是化疗相关不良反应的预测因子。    

2.肿瘤治疗方法

Abrahams HJ进行的荟萃分析[32]严重疲劳的患病率从7%到52%不等。合并率为27%，大约每四个乳腺癌相关疲乏中就有一个严重疲劳。严重疲劳的危险因素有疾病分期、化疗和接受手术、放疗和化疗联合治疗，不论是否使用激素治疗。值得注意的是，除了手术、放疗和化疗外，激素治疗是一个重要的危险因素，尽管疲劳常被认为是激素治疗的副作用。有伴侣陪伴，只接受手术及手术加放疗降低了癌性疲乏风险。

总的来说接受化疗的病人相比与那些没有化疗的病人显示出更多疲乏状态，而且可以延续很多年。

Mendoza等[33]使用英文原版的BFI，条目“最疲乏程度”的结果显示35%患者存在重度疲乏，73%存在中到重度疲乏。本研究中放疗癌症患者有92.36%的患者存在不同程度疲乏，25%存在轻度疲乏，72.92%存在中、重度疲乏，与以往研究结果相符。

Wang XS研究[34]显示治疗期间，服用强效阿片类药物是中度至重度疲劳 （OR，3）的最强因素，其次是服用弱阿片类药物。

 Abrahams HJ进行的荟萃分析[ 35 ]结果显示;大约四个BCS中有一个患有严重的疲劳。严重疲劳的危险因素有疾病分期、化疗和接受手术、放疗和化疗相结合，有激素治疗和无激素治疗。有伴侣，只接受手术，手术加放疗降低了疲劳风险。

Hilfiker R进行的Meta分析中[ 36 ]包括245项研究。比较治疗与常规护理在癌症治疗期间，放松练习是排名最高的干预，而按摩，认知行为治疗结合物理活动，结合有氧运动和抗阻训练，阻力训练、氧和瑜伽都有中到大量青壮年。癌症治疗后，瑜伽具有最高的辽效。其次是有氧运动和阻力训练，结合CBT，Tai Chi，CBT，阻力训练。

3.心理

3.1 睡眠

    Nishiura M研究[ 37 ]我们观察到56%的肺癌患者有睡眠障碍和60%的心理困扰。国内学者张景屹[7][32]对研究对象在接受化疗期间以患者睡眠状态分为良好~中等~差和使用药物辅助睡眠 4 项来进行对比 睡眠质量良好~中等与睡眠质量差或需使用药物

Steel, J[38]对294例胃肠道癌症患者进行前瞻性研究，评估睡眠、抑郁、焦虑、压力、疼痛、疲劳和健康相关的生活质量。测定血清白细胞介素（IL）- 1α、IL-1β、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-10、白细胞介素-2和干扰素γ等细胞因子水平，评价睡眠与生存之间的生物调节作用。生存时间是从诊断到死亡的时间。百分之五十九的患者睡眠质量差，53%的睡眠效率差，39%的睡眠潜伏期大于30分钟，45%的人报告睡眠时间小于6小时或10小时。我们发现睡眠时间和症状负担之间存在显著的相关性。睡眠时间短的具有较高水平的疲劳，疼痛，焦虑，抑郁和较低水平的生活质量。睡眠时间较短与生存率降低有关，另外，结果显示细胞介素-2是与生存显著相关的细胞因子。建议调节IL-2。睡眠时间与症状负担和较差的生存有关，IL-2介导睡眠和生存之间的联系。筛查和治疗癌症患者的睡眠问题是必要的。

3.2 疼痛

   Portenoy RK[ 39 ]研究在那些患有卵巢癌的患者中，超过40%的患者经历了基本不确定的疼痛。大多数患者报告中度或更大的疼痛相关干扰的各个方面的功能，特别是活动（68%），情绪（62%），工作（62%），和享受生活（61%）。肿瘤负荷、住院状态和未婚状态是疼痛存在或强度的显著预测因子，肿瘤负荷和程度是疼痛干扰功能的重要预测因子。  

3.3 焦虑、抑郁

 Jones JM一项关于乳腺癌的研究[ 40 ]中显示总体上49%的人在经历过疲劳（轻度疲劳到重度疲劳）。分别表现出了16%和32%的严重焦虑和抑郁。回归分析显示，抑郁、疼痛、目前使用他莫昔芬、乳房切除术和焦虑都是预测疲劳的危险因素。其他变量的研究并没有成为回归分析中疲劳的显著预测因子。研究结果表明，与治疗因素相比，身体和心理症状在癌症相关的疲劳中起着更重要的作用，所以即使在开始乳腺癌治疗前，疲劳也应该得到承认和管理。 

     在Fossa SD研究中[ 41 ]，年龄、焦虑、抑郁和共病是癌性疲乏的预测因子。焦虑是睾丸癌中比抑郁更大的问题，尤其是在最年轻的睾丸癌患者中。

Brown LF[42]研究表明疲劳的改善与抑郁和焦虑的减少有关。‘’

4.社会因素

CRF患者PFS各维度与主观支持、支持利用度及社会支持总分呈负相关，而仅情感维度与客观支持呈负相关，提示现实生活中感受到的支持比客观支持更有意义。对社会支持利用度越高的患者疲乏症状越轻，提示社会支持利用度高的患者更善于与他人交流，以寻求到更多解决问题的方法，自己能乐观地面对疾病，所以主观感觉到的疲乏程度相对较低。因此，提高肺癌化疗患者主观支持和社会支持利用度，可使其更好的感受周围人的理解、帮助、尊重和支持，能够主动配合临床治疗，从而提高治疗效果，改善生存质量。

                             小节与展望

      通过对 CRF 的深入研究，我们对 CRF 的生物学机制、影响因素有了更好的认识。但是由于 CRF 病因机制复杂及横断面研究的局限性，一些潜在生物学标记物及影响因素

仍不明确，因此未来需要进行更多的纵向临床研究。近年来我国越来越多的研究者更加重视姑息治疗并开始关注 CRF，但是更多研究局限于中医药治疗方面，CRF相关机制研究较少，本文综述了国外有关于机制及影响因素相关的文献，希望能为治疗的开展提供思路。另外，我国缺乏针对于我国国民的CRF评估表格，希望能有相关研究。研制出符合我国文化背景的 CRF 测评量表，对CRF 有效管理具有重要的意义。同时医护人员应增加对疲乏的认知与重视,理解到疲乏对病人生理、心理以及生活质量的严重影响,并明确疲乏可通过一系列干预措施进行改善,医护人员可根据疲乏的影响因素提供疲乏方面的知识帮助病人应对癌症以及癌症治疗带来的疲乏等。有研究表明,癌症病人的家属以及陪护人员也会存在不同程度的疲乏,因此也需得到重视,病人及家属的疲乏症状亟须得到我们提供的帮助。    

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