冠心病危险因素研究新进展

郭东梅

【摘 要】传统冠心病危险因素如年龄、吸烟、高血压、糖尿病、高胆固醇血症不能完全解释所有冠心病的病因.目前,对新的危险因素如胎球蛋白-A、冠状动脉钙化积分、高纤维蛋白原血症、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1、不对称性二甲基精氨酸、抵抗素等在冠心病发生发展中的深入研究,加深了对冠心病发病机制的认识,提示临床上治疗冠心病时,除了控制传统的冠心病危险因素外,应加强对新的冠心病危险因素的干预.%Traditional risk factors for coronary heart disease (CHD) such as age, smoking, or hypertension, can't explain the etio-pathogenesis of CHD. Recently, extensive research has shown that many factors including fetuin-A , coronary artery calcium scores, hyperfi-bringen, lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1, asymmetric dimethylarginine, resistin, among others, are positively associated with the pathogenesis of CHD. These findings would suggest that we should also address these new risk factors in addition to controlling traditional cardiovascular risk factors in clinical treatment for patients with CHD.

【期刊名称】《心血管病学进展》

【年(卷),期】2011(032)004

【总页数】3页(P519-521)

【关键词】冠心病;危险因素;胎球蛋白-A;冠状动脉钙化积分;纤维蛋白原

【作 者】郭东梅

【作者单位】重庆医科大学附属第二医院心内科,重庆,400010

【正文语种】中 文

【中图分类】R541.4

冠心病已成为当今严重危害人类健康、影响人们生活质量的最常见心血管疾病之一。现有的研究一致认为冠心病的形成是多种危险因素共同作用的结果。冠心病的危险因素错综复杂，危险因素的控制对冠心病的防治起到决定性的作用。已提出的冠心病危险因素多达200多种。现已知的传统危险因素如性别、年龄、家族史、吸烟、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常等在临床研究已被重视并被积极进行干预治疗。但近年来，临床和基础研究发现，约有15% ～20%的冠心病患者和25%的早发冠心病患者不具有这些危险因素，而与其他一些新的危险因素如胎球蛋白-A(fetuin-A)、冠状动脉钙化积分、高纤维蛋白原血症、凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1，LOX-1)、不对称性二甲基精氨酸、抵抗素等高度相关，现将该领域的研究进展综述如下。

1 胎球蛋白-A

Fetuin-A是一种几乎完全由肝脏(尤其在肝脏脂肪变性的情况下)表达和分泌的多功能糖蛋白，能诱导胰岛素抵抗和亚临床炎症。而胰岛素抵抗及慢性炎症已被证实与心血管疾病危险增加相关。The EPICPotsdam study［1］是一项对心肌梗死和缺血性脑卒中危险与fetuin-A水平之间的关系所进行的大型前瞻性病例队列研究，该研究纳入了27548名中年人，随访平均期限是(8.2±2.2)年，排除随访基线时患有心肌梗死、脑卒中病史以及资料不完整和失访患者，随访结束时共有227例心肌梗死患者，168例缺血性脑卒中患者，2198例仍旧未发生心血管事件患者。研究发现:心肌梗死患者和缺血性脑卒中患者平均基线fetuin-A水平显著高于未出现心血管事件患者。在校正性别和年龄因素影响后，血清fetuin-A水平在最高五分位数者与最低五分位数者相比其心肌梗死(相对危险3.80，95%CI 2.37 ～6.10，P ＜0.0001)和缺血性脑卒中(相对危险3.93，95%CI 2.17 ～7.12，P ＜0.0001)的危险显著增加。进一步校正吸烟、体重指数、腰围、饮酒、受教育情况、体力活动、高血压、糖尿病、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇、C反应蛋白后，心肌梗死和缺血性脑卒中的相对危险稍有下降，分别为3.25和3.78。高fetuin-A水平和心肌梗死及缺血性脑卒中危险增加呈线性关系。然而也有一些学者研究结论与此相反，认为fetuin-A不能作为心血管疾病风险预测因子和与冠状动脉病变严重程度呈负相关。Roos等［2］研究发现fetuin-A除了与高三酰甘油血症显著相关外，与其它传统心血管危险因素之间并无相关性，不能作为患有严重动脉粥样硬化患者未来心血管疾病风险预测因子。Mori等［3］研究认为血清fetuin-A水平与冠状动脉病变严重程度呈负相关。Bilgir等［4］研究发现:稳定型心绞痛组和心肌梗死组fetuin-A水平显著低于无心脏病组。因此，fetuin-A与冠心病的关系仍不十分明确，需要大规模临床研究进一步证实。Fetuin-A在心血管疾病病理生理机制中的作用仍需更多的基础研究予以明确。

2 冠状动脉钙化积分

冠状动脉钙化是冠状动脉粥样硬化的标志，而冠状动脉粥样硬化是冠心病的基本病变。大量临床研究已证实冠状动脉钙化积分是人群将来发生心血管事件的预测因子。一个大样本前瞻性研究表明冠状动脉钙化积分是人群未来发生心血管事件的一个强预测因子，且在不同种族群体中无显著性差异［5］。Budoff等［6］研究报道冠状动脉没有钙化或极轻度钙化的无症状患者未来发生心血管事件的风险非常低，冠状动脉钙化积分为1～10的人发生冠心病事件的风险比积分为0的人升高了3倍，冠状动脉钙化积分增加是冠心病风险提高的一项预测指标。尹峰等［7］研究发现冠心病组的平均钙化分数为(412.33±22.35)，对照组为(68.35 ±18.43)，冠心病组的总钙化积分值明显高于对照组(P＜0.05)，4大分支血管的钙化积分在冠心病组和对照组间的差异也有统计学意义(P＜0.05)。提示冠状动脉钙化积分对冠心病的筛选和诊断及病变程度判断有重要的意义，可作为临床评价冠心病的有效指标之一。

3 高纤维蛋白原血症

大量临床和流行病学研究资料均证实血浆纤维蛋白原水平升高是冠心病的危险因素［8］。荟萃分析结果显示在校正年龄、性别等危险因素影响后，基线纤维蛋白原水平每升高1 g/L，患冠心病的风险比为2.42，在进一步校正吸烟、血压、血脂、C反应蛋白等传统心血管危险因素影响后，患冠心病的风险比约为1.8［9］。最近 Shojaie 等［10］提出高纤维蛋白原血症是早发冠心病患者的一个新危险因素。纤维蛋白原引发冠心病的可能机制为:纤维蛋白原及其降解产物刺激平滑肌细胞的增生、迁移;诱导血液中红细胞聚集，增加血液的黏稠度，减缓血液流动，加速动脉粥样硬化损伤及血栓形成。

4 凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1

LOX-1是氧化低密度脂蛋白在内皮细胞中识别的受体，当可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(soluble lectin-like oxidized LDL receptor-1，SLOX-1)被蛋白水解酶水解时释放部分LOX-1，LOX-1在内皮细胞中活化可导致与内皮细胞功能失调相关的各种改变，如超氧化物生成增加、一氧化氮释放减少、单核细胞趋化蛋白-1和黏附分子的表达。越来越多的证据表明LOX-1与内皮功能失调、炎症、动脉粥样硬化斑块形成、心肌梗死和球囊导管损伤后内膜厚度增加等有关。LOX-1在动脉粥样硬化斑块破裂和急性冠脉综合征的发生中发挥关键性作用。Inoue等［11］的前瞻性队列研究纳入年龄在30～79岁的没有脑卒中和冠心病病史的日本吹田市居民2437例，对他们进行11年的随访，记录发生冠心病和脑卒中事件的病例，随访有68人发生冠心病，91人发生脑卒中(其中包括60例缺血性脑卒中)。结果显示在人群中，当校正了性别、年龄、体质量指数、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、非高密度脂蛋白胆固醇和降脂治疗影响后，LOX-1指数水平在最高四分位数者相对最低四分位数者的脑卒中和冠心病危险比分别为1.74(95%CI 0.92 ～3.30)和2.09(95%CI 1.00 ～4.35)，从 LOX-1 指数的第二四分位数到第四四分位数缺血性脑卒中的校正危险比一致升高，分别为 3.39(95%CI 1.34 ～ 8.53)、3.15(95%CI 1.22 ～8.13)、3.23(95%CI 1.24 ～8.37)。其研究表明高LOX-1指数与冠心病风险增加相关。Hayashida等［12］研究发现血清SLOX-1在急性冠脉综合征显著高于其他组，多因素逻辑回归分析显示SLOX-1水平与急性冠脉综合征显著相关，SLOX-1在1.0 ng/ml临界值上鉴别急性冠脉综合征组和其他组的敏感性和特异性分别为81%、75%，SLOX-1能鉴别无ST段抬高或异常Q波和无肌钙蛋白T升高的急性冠脉综合征患者与非急性冠脉综合征患者，其敏感度分别91%、83%。SLOX-1可能是能够早期诊断急性冠脉综合征的一个有用标志物。

5 非对称性二甲基精氨酸

非对称性二甲基精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)是一氧化氮合成酶的内源性竞争性拮抗剂，能竞争性抑制一氧化氮合成酶活性，减少一氧化氮生成，导致血管内皮细胞功能不全。前瞻性对照研究和基础研究显示，ADMA是内皮功能不全和冠心病的一项新的危险因素。黄日茂等［13］研究发现冠心病患者血清ADMA水平均明显高于对照组，急性心肌梗死组及不稳定型心绞痛组血清ADMA水平均明显高于稳定型心绞痛组，血清ADMA水平与Genesini评分呈高度正相关，且随着冠状动脉狭窄程度的加重血清ADMA水平也逐渐增加，由此推断ADMA是冠心病的一项新的危险因素，冠心病患者的血清ADMA水平与冠状动脉狭窄程度和冠心病病情的严重程度呈正相关。Meinitzer等［14］研究报道ADMA浓度能预测冠心病个体的全因病死率和心血管病死率，且其预测价值于已公认的(如性别、年龄、血脂异常、糖尿病、吸烟)和新出现的(如C反应蛋白、高同型半胱氨酸、体重指数)心血管危险因素之外。Ari等［15］研究报道ADMA是接受了经皮腔内冠状动脉成形术和裸金属支架置入术后患者发生冠状动脉再狭窄和不良心血管事件的一个新预测因子。

6 抵抗素

抵抗素是Steppan等在2001年研究抗糖尿病新药噻唑烷二酮作用机制时新发现的一种具有抵抗胰岛素作用的激素，又称为脂肪组织特异性分泌因子，它由白色脂肪组织特异分泌，是一种富含半胱氨酸的蛋白质，属于抵抗素样分子家族。大量研究已经证实，胰岛素抵抗是冠心病的危险因素之一。由此血清抵抗素与冠心病的关系引起了许多学者的关注。Young等［16］研究发现2型糖尿病合并冠心病组血清抵抗素浓度显著高于单纯2型糖尿病组，血清抵抗素浓度与胰岛素抵抗指数显著相关，经多变量分析表明抵抗素是合并2型糖尿病的冠心病患者的危险因素，抵抗素可能是2型糖尿病合并冠心病及冠心病患者行冠状动脉支架置入术后再狭窄的一个预测因子。Burnett等［17］研究发现早发冠心病患者血浆抵抗素水平明显升高，且血浆抵抗素水平升高的个体更易于发生早发冠心病，血浆抵抗素水平每升高10 ng/ml，早发冠心病的发生风险增加80%。Wang等［18］研究发现，急性冠脉综合征组血清抵抗素水平明显高于健康对照组和稳定型心绞痛组(P＜0.01)，血清抵抗素浓度随冠状动脉狭窄支数增加呈进行性增高，经多元回归分析表明血清抵抗素是急性冠脉综合征的一个强危险因素。但对于抵抗素与冠心病的关系，国外学者亦有相反的报道。一项长达4年的前瞻性研究报道，血清抵抗素与冠状动脉粥样硬化患者年龄、超敏C反应蛋白、肾功能减退显著相关，但与冠状动脉粥样硬化及未来心血管事件的发生无相关性［19］。目前研究表明抵抗素与冠心病的关系仍不十分肯定，抵抗素致冠心病的机制仍不十分清楚。其引发冠心病的可能机制为:(1)对抗胰岛素效应，升高血糖，同时刺激脂肪细胞增殖，导致肥胖，而高血糖和肥胖是导致冠心病发病的危险因素之一;(2)增加血管内皮释放内皮素-1及其mRNA的表达，从而促进动脉粥样硬化的发生、发展;(3)高抵抗素血症使胰岛素对脂肪组织的脂解抑制减弱导致血浆游离脂肪酸升高，血浆游离脂肪酸升高能增加血管黏附分子-1和单核细胞趋化因子-1的表达，进而导致慢性炎性反应，导致动脉粥样硬化的发生。

7 展望

综上所述，冠心病的发生发展是多种因素协同作用的结果，冠心病的危险因素错综复杂，而且其新老危险因素间也存在内在联系。对冠心病新危险因素的探讨，有利于对冠心病进行早期诊断、危险评估和干预治疗。流行病学研究和病例对照研究都提示新的危险因素与冠心病的危险相关，但还需在大规模临床干预或药物试验中得到进一步的证实。相信随着冠心病的不断深入研究，新的防治策略和方法不断出现，可以降低冠心病的发病率和死亡率。

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