答：环磷酰胺是利用潜效化原理设计出来的药物。由于氮原子上连有吸电子的磷酰基，降低了氮原子的亲核性，因此在体外对肿瘤细胞无效。进入体内后，由于正常组织和肿瘤组织中所含的酶的不同，导致代谢产物不同。在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮基环磷酰胺和羧基化合物，而肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶，代谢途径不同，经非酶促反应β-消除（逆Michael加成反应）生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者经非酶水解生成去甲氮芥，这三个代谢产物都是较强的烷化剂。因此环磷酰胺对正常组织的影响较小，其毒性比其他氮芥类药物小。
2.6-APA发现的意义？
3. 磺胺类药物发现的意义？
4.磺胺类药物及抗菌增效剂的作用机制？
5.简述代谢拮抗原理（抗代谢作用）。
答：所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地和特定的酶相作用，干扰基本代谢物的被利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长。例如：尿嘧啶是体内正常的嘧啶碱基，其掺入肿瘤组织的速度比其它嘧啶快，利用生物电子等排原理，以氟原子代替尿嘧啶5位上的氢原子，得到氟尿嘧啶。由于氟尿嘧啶和尿嘧啶的化学结构非常相似，在代谢过程中能在分子水平代替正常代谢物尿嘧啶，抑制了胸腺嘧啶合成酶，从而干扰了DNA的合成，导致肿瘤细胞死亡。
6.什么是先导化合物？
答：先导化合物 （Lead Compound ）是指有独特结构的具有一定活性的化合物。即可以用
来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。亦称模型化合物。简称先导 物，又称原型物，是通过各种途径得到的具有一定生物活性的化合物。一般而言，先导化合物的发现是新药研究的起始点。先导化合物的发现有多种途径和方法。
7.什么是药物的化学结构改造？什么是药物的化学结构修饰？
答：化学结构改造——利用各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或显著改变，以寻求新药的方法。
化学结构修饰——保持药物的基本结构，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变。
8.药物化学结构修饰的目的（前药作用）是什么？
答：①改善药物的吸收性、 ②延长药物的作用时间、 ③提高药物的选择性、 ④提高药物的稳定性、 ⑤提高药物的水溶性、 ⑥降低药物的刺激性、 ⑦消除药物的的不良味觉、 ⑧发挥药物的配伍作用
9.何谓前体药物？何谓母体药物？
答:如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药。又称为药物潜伏化。
包括载体前药和生物前体。
10.简述前药原理。
答：药物经化学结构修饰后得到的化合物常无生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用以转化为原来的化合物：某些在体外无活性或活性较低的药物，在体内可代谢转化成有活性或活性较大的药物而起治疗作用。该药物在体内转化后起作用的形式，采用这种方法来改进药物缺点以获得更好药效的理论称为前药理论。
11.何谓硬药、软药？
答：①硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物，以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除。
②软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。
12.何谓生物电子等排体？
答：（1） 经典的生物电子等排体：具有相同总数“外层电子”（同价）原子或原子团。
是以氢化物置换规则为基础。从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电子等排体。
①一价电子等排体：卤素和XHn基团，X=C、N、O、S
②二价电子等排体：R-O-R'、R-NH-R'、R-CH2-R'、R-Si-R'
③三价电子等排体：-N=、-CH=
④四价电子等排体：=C=、=N=、=P=
（2）非经典的生物电子等排体：体积、电负性和立体化学等相近似的原子或原子团。
一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时同样可产生相似或拮抗的活性。最常见的相互替代可具有相似活性的基有：
（1）可替代性基团：-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
（2）环与非环结构的替代：苯环、吡啶、噻吩、呋喃、羧基、磺酸基、磺酰胺基等
名词解释：
构效关系（structure- activity relationship，SAR）：在同一基本结构的一系列药物中，药物结构的变化，引起药物活性的变化的规律称该类药物的构效关系。其研究对揭示该类药物的作用机制、寻找新药等有重要意义。
生物电子等排体（bioisosteres）：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。
先导化合物（lead compound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。
前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。
拼合原理（principle of hybridization）：把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来，待进入体内后缓慢水解成原来的两个化合物，以协同加强药效，降低毒副作用。
分类简答题：
生物烷化剂（biological alkylating agent）的分类及代表药？
答：1、氮芥类 盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、氨基酸氮芥；
2、乙撑亚胺类 塞替派；
3、亚硝基脲类 卡莫司丁；
4、甲磺酸酯及多元醇类 白消安；
5、金属铂类配合物 顺铂。
非甾体抗炎药的结构类型及其代表药？
答：1、吡唑酮类 羟布宗；
2、吲哚乙酸类 吲哚美辛 ；
3、邻氨基苯甲酸类 甲芬那酸；
4、1,2-苯并噻嗪类 吡罗昔康；
5、苯乙酸类 双氯芬酸钠；
6、芳基丙酸类 布洛芬、萘普生。
组胺H1受体拮抗剂分类及其代表药物？
答：1、乙二胺类 曲吡那敏；
2、哌嗪类 盐酸西替利嗪；
3、氨基醚类 苯海拉明；
4、丙胺类 马来酸氯苯那敏；
5、哌啶类 阿司咪唑；
6、三环类 盐酸赛庚啶。
1-26、为什么说“药物化学”是药学领域的带头学科？
答：“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，他的研究内容既包括着化学，又涉及生命学科，它既要研究化学药物的化学结构特征、与此相联系的理化性质、稳定性状，同时又要了解药物进入体内后的生物效应、毒副作用及药物进入体内的生物转化等化学-生物学内容。最重要的是，“药物化学”是药学及其它学科的物质基础，只有药物化学发现或发明了新的具有生物活性的物质，才能进行药理、药动学及药剂学等的研究。所以说，药物化学是药学领域中的带头学科。
1-27、药物的化学命名能否把英文化学名直译过来？为什么？
答：不能。因为英语基团的排列次序是按字母顺序排列的，而中文化学名母核前的基团次序应按立体化学中的次序规则进行命名，小的原子或基团在先，大的在后。
1-28、为什么说抗生素的发现是个划时代的成就？
答：抗生素的价值是不可估量的，尤其是把这种全新的发现逐渐发展成为一种能够大规模生产的产品，能具有实用价值并开拓出抗生素类药物一套完善的体系研究生产方法，确实是一个划时代的成就。
1-29、简述现代新药开发与研究的内容。
答：从分子水平上揭示药物及具有生理活性物质的作用机制,阐明药物与受体的相互作用,探讨药物的化学结构与药效的关系,研究药物及生理活性物质在体内的吸收、转运、分布及代谢过程。
1-30、简述药物的分类。答：药物可分为天然药物、半合成药物、合成药物及基因工程药物四大类，其中，天然药物又可分为植物药、抗生素和生化药物。
1-31、“优降糖”作为药物的商品名是否合宜？
答：“优降糖”是药物格列本脲的俗名。但该名称暗示了药物的降血糖疗效，会导致医生和患者的联想，不符合相关法规，故是不合宜的。
2-46、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的 氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？
答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。
2-47、巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？
答：①呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。②水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。③与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。④与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。
2-48、为什么巴比妥C5位次甲基上的两个氢原子必须全被取代，才有镇静催眠作用？
答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。
2-49、如何用化学方法区别吗啡和可待因？
答：利用两者还原性的差的差别可区别。区别方法是将样品分别溶于稀硫酸，加入碘化钾溶液，由于吗啡的还原性，析出游离碘呈棕色，再加氨水，则颜色转深，几乎呈黑色。可待因无此反应。
2-50、合成类镇痛药的按结构可以分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？
答：合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类和苯吗喃类。它们虽然无吗啡的五环的结构，但都具吗啡镇痛药的基本结构，即：(1)分子中具有一平坦的芳环结构。(2)有一个碱性中心，能在生理pH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。(3)含有哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部分在立体构型中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。
2-51、根据吗啡与可待因的结构，解释吗啡可与中性三氯化铁反应，而可待因不反应，以及可待因在浓硫酸存在下加热，又可以与三氯化铁发生显色反应的原因？
答：从结构可以看出：吗啡分子中存在酚羟基，而可待因分子中的酚羟基已转化为醚键。因为酚可与中性三氯化铁反应显蓝紫色，而醚在同样条件下却不反应。但醚在浓硫酸存在下，加热，醚键可断裂重新生成酚羟基，生成的酚羟基可与三氯化铁反应显蓝紫色。
2-52、试说明异戊巴比妥的化学命名。
答：异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。按照命名规则，应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。为了表示酮基(＝O)的结构，在环上碳2，4，6均应有连接两个键的位置，故采用添加氢(Added Hydrogen)的表示方法。
所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个双键），表示方法是在结构特征位置的邻位用带括号的H表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮。2,4,6是三个酮基的位置，1,3,5是酮基的邻位。
该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第五位为两个取代基的位置，取代基从小排到大，故命名为5-乙基-5（3-甲基丁基）-2,4,6 (1H,3H,5H) 嘧啶三酮。
2-53、试说明地西泮的化学命名。
答：含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有5个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢（Indicated Hydrogen 指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置上加H，这样来区别可能的异构体。此外地西泮的母环上只有4个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则，优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为2位酮基的位置，其余两个饱和位置1、3位用氢(化)表示。
2-54、试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。
答：．镇静催眠药在上个世纪60年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮革类药物比巴比妥类的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在60年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并氮卓，但可选择性的与苯并氮卓ω1型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合症，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。
2-55、请叙述说卤加比（pragabide）作为前药的意义。
答：卤加比在体内转化成γ一氨基丁酰胺，成GABA(γ一氨基丁酸)受体的激动剂，对癫痫、痉挛状态和运动失调有良好的治疗效果。由于γ一氨基丁酰胺的极性太大，直接作为药物使用，因不能透过血脑屏障进入中枢，即不能达到作用部位，起到药物的作用。为此作成希夫碱前药，使极性减小，可以进入血脑屏。
2-56、试分析选择性的5-HT重摄取抑制剂类药物并无相似结构的原因。
答：一般与特定的受体结合或与酶结合的药物，因需与受体和酶在空间上适应，在典型效应上互补，同类药物大都有一些共同的结构。但重摄取抑制剂不需与受体或酶结合，有多个作用环节的可能：如阻碍吸收的路径，或与5-羟色胺复合，影响吸收…………这在药物结构上无特异性要求。故该类药无相似性要求。
3-71、合成M受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？
答：相同点：①合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分；②这两部分相隔2个碳的长度为最好。不同点：①在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代；②酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环；③氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；④大部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基，激动剂没有；⑤一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成M胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。
3-72、叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类N受体拮抗剂的设计思路。
答：生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特点，即双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10~12个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构。以此结构为基础，人们从加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库铵(Atracurium Besylate)为代表的一系列异喹啉类神经肌肉阻断剂。Atracurium Besilate具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷——蓄积中毒问题。在体内生理条件下Hofmann消除反应可简示如下：
3-73、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？
答：氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对a受体和β受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对a受体和β受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性β受体激动剂，对a受体几无作用，对心脏的β1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。
3-74、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的 碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之。
答：苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时，通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、β-羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有β碳是R构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其S构型异构体因其β一羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。
3-75、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？
答：经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗剂通过药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如AcriVastine和Cetirizine就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。
3-76、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。
答：若以ArCH2(Ar’)NCH2CH2NRR’表示乙二胺类的基本结构，则其ArCH2(Ar’)N一部分用Ar(Ar’)CHO一代替就成为氨基醚类；用Ar(Ar’)CH一代替就成为丙胺类，或将氨基醚类中的－O－去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环Ar(Ar’)的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用Ar(Ar’)CHN一代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N一，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。
3-77、从procaine的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时的注意事项及药典规定杂质检查的原因。
答：Procaine的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的PH范围3.5～5.0，低温灭菌（100℃，30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。
3-78、简述atropine的立体化学。
答：阿托品（Atropine）为托品（Tropine，莨菪醇）与消旋托品酸的酯。托品为3 -羟基托烷，有两种处于平衡的稳定构象，分别为哌啶环呈椅式或船式构象，通常采用能量较低的椅式构象表达。托品结构中C-1、C-3、C-5为手性碳原子，但由于内消旋，故无旋光性。托品酸（Tropic acid）为 -羟甲基苯乙酸，具有一个手性碳原子，天然的(-)-Tropic acid具有S构型，其与托品形成的酯为(-)-莨菪碱。Atropine为(-)-莨菪碱的外消旋体，无旋光活性。
第四章 循环系统药物
第四章：
1. 以propranolol为例分析芳氧丙醇类β-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。
1) Propranolol是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β一受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。
为了克服Propranolol用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以Propranolol为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N一取代基，并具有相似的构效关系：1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4一或2，3，6一同时取代时活性最佳。2．氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3．C2为S构型，活性强，R构型活性降低或消失。4．N一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N一双取代活性下降。
2. 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。
2) 钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1．苯烷胺类，如Verapamil。2．二氢吡啶类，如Nifedipine。3．苯并硫氮卓类，如Diltiazem。二、非选择性钙通道阻滞剂，包括：4．氟桂利嗪类，如Cinnarizine。5．普尼拉明类，如Prenylamine。
3. 从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。
3) 盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与2，4一二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮2，4一二硝基苯腙沉淀。
盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达9．33～44天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物N一去乙基衍生物仍有相似的活性。
盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对α、β受体也有非竞
争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。
4. 以captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服captopril的缺点及对其进行结构改造的方法。
4) 血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性、，使血管紧张素I(AngI)不能转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，导致血浆中AngⅡ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。
卡托普利(Captopril)是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使Captopril具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用．，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用α一羧基苯丙胺代替巯基如依那普利(Enalapril)，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利(Fosinpril)，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI，上述不良反应也减少。将脯氨酸的吡咯环变成带有L－型氨基酸结构特征的杂环或双环等，再酯化侧链的羧基如雷米普利(Ramipril)，也可得到一类长效的ACEI。
5. 写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。
5) Verapamil Hydrochloride的合成是以愈创木酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化得到3，4一二甲氧基苯乙腈，再与溴代异丙烷进行烃化反应，烃化位置在苄位，得a一异 丙基一3，4一二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷进行烷基化反应，然后与3，4一二甲氧基苯乙胺缩合，用甲醛、甲酸甲基化，最后与盐酸生成Verapamil Hydrochloride。
6. 简述NO donor drug扩血管的作用机制。
6) N0 Donor Drug的作用机制：NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。N0激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链(the 1ight chain of myosin)的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。
7. Lovartatin为何称为前药? 说明其代谢物的结构特点.
7) Lovastatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β－羟基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin为一前药。此开环的β一羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。
Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的B一羟基酸衍生物，而萘环3位则可发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3一羟基衍生物、3一亚甲基衍生物、3一羟基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3一羟基衍生物进一步重排为6一羟基衍生物，则失去了活性。
第五章 消化系统药物
1、为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？
1) 胃酸分泌的过程有三步。第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底一边膜上相应的受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加；第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；第三步，在刺激下细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—H／K—ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸(即胃酸的主要成分)分泌。
质子泵抑制剂是胃酸分泌必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制剂是以共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如Omeprazole在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。
故质子泵抑制剂的作用专一，选择性高，副作用较小。
2、请简述镇吐药的分类和作用机制。
2) 止吐药物可阻断呕吐神经反射环的传导，达到止吐的临床治疗效果。该反射环受多种神经递质影响，如组胺、乙酰胆碱、多巴胺和5一羟色胺。止吐药，现以其作用靶点和作用机制(即拮抗的受体)分为抗组胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药和抗5一H T3受体的5一HT3受体拮抗剂。
3、试从化学结构上分析多潘立酮比甲氧氯普胺较少中枢副作用的原因。
3) 作为促动力药物的多潘立酮和甲氧氯普胺，是希望作用于消化系统的多巴胺D2受体，如促进胃肠道的蠕动等起作用。但这两个药物都能进入中枢，影响中枢的多巴胺D2受体，导致中枢神经的副作用。从结构上看多潘立酮比甲氧氯普胺含有较多的极性基团，极性较甲氧氯普胺大，不易透过血脑屏障。即相比之下，进人中枢的多潘立酮的量较少，故多潘立酮比甲氧氯普胺较少中枢的副作用。
4、以联苯双酯的发现为例，叙述如何从传统药物（中药）中发现新药？
4) 从临床实践中的传统药物中，分离提取有效成分，进行结构鉴定；将这一有效的成分作为药物，或以此为先导物，进行结构修饰或改造，得到可以使用的较优的药物，是用现代药物化学方法研究、开发新药的经典方法，传统药物是现代药物的一个来源。本例是因为分离得到的活性成分量太少，不足以进行临床研究，转而用有效成分全合成研究中得到的中间体进行研究。考虑到制备容易，又符合药用的要求，而成功地开发出肝病治疗辅助药物联苯双酯。
第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药
1、根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？
1) 依据COX-1和COX-2的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以及由五元环所连接的两个芳核。分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其他取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基。
2、为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰，而保留了对乙酰氨基酚？
2) 为苯胺类药物代谢规律所决定，非那西汀的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚的代谢物较非那西汀易于排出体外。
3、为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？
3) 布洛芬S(+)为活性体，但R(-)在体内可代谢转化为S(+)构型，所以布洛芬使用外消旋体。
4、从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？
4) 阿司匹林的作用靶点为环氧酶，其钙盐不改变其作用靶点，只能改变其溶解度，副作用产生的本质是抑制胃壁的前列腺素合成。
5、从双氯芬酸钠合成工艺的研究结果，分析药物合成工艺的进展应向哪个方向发展？
5) 双氯酚酸钠的合成有多种路线，但本书的方法为最简洁，具有较高的使用价值。从双氯酚酸钠的合成路线改进看，取得合成工艺的突破在于合成路线的巧妙设计和新试剂、新反应的使用及对反应机制的深刻理解。
6、从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？
6) 在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性，从药物代谢产物发现新药是新药开发的常见方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物活性变化，将有苗头的代谢物进行研究，即有可能发现新药。
第七章 抗肿瘤药
2抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。
2) 抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等。
3 试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。
3) 用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C—F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后肿瘤细胞死亡。
4 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。
4) 顺铂为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9％氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺铂，因此在顺铂的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。
5 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。
5) 氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种烷化剂。后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。烷基化部分(双-β-氯乙氨基)是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。
第八章 抗生素
1天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。
1) 天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。
在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由
于空间阻碍酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。
在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不
仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
2试述红霉素对酸的不稳定性，举例说明半合成红霉素的结构改造方法。
2) 由于红霉素分子中多个羟基及9位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生C-9羰基和C-6羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖而失活。 -
近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C-6羟基和C-9羰基进行保护，开发出一系列药物。(1)将9位的羰基做成甲氧乙氧甲氧肟后，得到罗红霉素；(2)将C -9上的肟还原后，再和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛进行反应，形成噁嗪环，得到地红霉素；(3)将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N一甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得第一个环内含氮的15元环的阿奇霉素；(4)在9位羰基的a位即8位引入电负性较强的氟原子，即得氟红霉素；(5)将C-6位羟基甲基化，得到克拉霉素。
奥格门汀是由克拉维酸和阿莫西林所组成的复方制剂。阿莫西林为半合成的广谱青霉
素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但会被细菌所产生的β-内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的β-内酰胺酶抑制剂，可与多数β-内酰胺酶牢固结合，可使阿莫西林免受β-内酰胺酶的钝化，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。
由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成
钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，β-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。
3.氯霉素的结构中有两个手性碳原子，临床使用的是哪一种光学异构体？在全合成过程中如何得到该光学异构体？
3) 氯霉素的结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。其中仅1R，2R(-)即D(-)苏阿糖型有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
在氯霉素的全合成过程中，还原一步选择立体选择性还原剂异丙醇铝得到(±)苏阿
糖型-1-对-硝基苯基-2-氨基丙二醇(氨基物)，再采用诱导结晶法进行拆分，得到D(-)-苏阿糖型氨基物，最后得到的氯霉素的构型为lR，2R(-)即D(-)苏阿糖型。
4试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。
4) 耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，如阿莫西林、羧苄西林等。
5为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？
5) 四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。
第九章 化学治疗药
1喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？
1) 喹诺酮3位的羧基和4位的羰基可与金属离子形成络合物，影响钙离子的吸收，因而造成对骨骼生长的影响。所以此类药物的说明书注明，16岁以下儿童不宜服用喹诺酮类抗菌药物。
2、怎样才能解决喹诺酮类药物对中枢的毒副作用？
2) 喹诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团与GABA受体结合所致，因此应对此部分结构进行修饰，使极性增大，药物不能进入血脑屏障。
3、查找诺氟沙星的合成路线与环丙沙星比较，能得出那些有意义思考？
3) 诺氟沙星与环丙沙星在结构上区别仅是1位上的取代基不同，但却完全是采用不同的合成路线，其原因硫酸二乙酯可提供乙基正离子，但却难以得到环丙基正离子，所以采用不同的合成路线。若以溴代环丙烷作为亲电试剂，则由于在SN2亲核反应中形成的过渡状态不稳定导致环丙烷开环。
4、磺胺类抗菌药物的作用机制的研究为药物化学的发展起到何种贡献
4) 磺胺类抗菌药物的作用机制的研究，建立抗代谢学说，为化学治疗药物的发展奠定坚实的基础，创建药物化学的基础理论，其代谢学说至今仍是药物设计的重要理论之一。
5、试以抗疟药物的研究概况，阐述从天然药物进行结构改造得到新药途径与方法
5) 抗疟药物源于天然产物奎宁，通过对其研究改造得到一系列抗疟药物，特别是从其发现起易代谢部位，对此部位进行封闭得到更好的抗疟药物。此外，简化天然产物结构也得到较好抗疟药物，如青蒿素。
6、为何在化学治疗药物中，对细菌及真菌的药物研究领先于对病毒药物的研究，如何进一步提高抗病毒药物研究的速度
6) 抗菌药物和抗真菌药物的作用靶点都选择细菌与人体细胞代谢的不同之处，因此对人体的毒性相对较小。而病毒是利用人体的宿主细胞，自身没有其代谢复制途径。因而发展速度较慢。抗病毒药物的发展依赖于找到病毒与人体细胞的差异。
7、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系？
7) 磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降低，反之保持其相似性则保持抗菌活性。
第十章 利尿药及合成降血糖药物
1. 比较第一代和第二代磺酰脲类口服降糖药的体内代谢过程
1) 磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。这些取代基导致药物的体内代谢过程不同。如第一代磺酰脲类的苯环对位多带有甲基、氯、乙酰基等基团，主要代谢方式是这些基团的氧化。Tolbutamide分子中的对位甲基，易氧化失活，持续作用时间为6～12小时，属短效磺酰脲类降糖药。Tolazamide也是二步氧化成羧酸失活，但其代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血糖活性，因此Tolazamide的作用时间较Tolbutamide长，为6～18小时。Chlorpropamide的对位氯原子不易代谢失活，半衰期较长，持效时间可达24～60小时。Acetohexamide的代谢方式有所不同，其对位羰基首先在肝脏被还原成仲醇，使降糖作用增强2.5倍，作用时间也较Tolbutamide长。而大部分第二代磺酰脲类口服降糖药的化学结构中，苯环上磺酰基的对位引入了较大的结构侧链，脲基末端都带有脂环或含氮脂环。这些药物的体内代谢方式与第一代有很大不同，其主要方式是脂环的氧化羟基化而失活。以Glibenclamide为例，其主要代谢产物是仍具有15％活性的反式-4-羟基格列本脲和顺式-3-羟基格列本脲。
反式-4-羟基格列本脲
格列本脲 顺式-3-羟基格列本脲
2. 根据磺酰脲类口服降糖药的结构特点，设计简便方法对tolbutamide（mp.126℃~130℃）和chlorpropamide（mp.126℃~129℃）进行鉴别
2）将样品与无水碳酸钠强火加热后，Chlorpropamide可生成氯化钠，显氯化物反应。
3. 从spironolactone的结构出发,简述其理化性质、体内代谢特点和副作用
3）Spironolactone的结构是以孕甾为母核，7a-位为乙酰巯基，21-位甲酸与17-βOH形成内酯而产生螺环结构。Spironolactone为略黄白色结晶粉末，有少许硫醇气味，难溶于水，易溶于氯仿、乙醇；有旋光性。在空气中稳定。
Spironolactone可被浓硫酸氧化，呈现红色，并产生特臭气体(H2S)。在甲酸中和盐酸羟胺、
三氯化铁反应产生红色络合物(与乙酰巯基结构有关)。
Spironolactone口服后，大约有70％立即被吸收，但在肝脏易被代谢，脱去乙酰巯基，生
成坎利酮和坎利酮酸。坎利酮为活性代谢物，而坎利酮酸为坎利酮的内酯水解产物，无活性，
但易酯化为坎利酮。
Spironolactone为醛固酮的完全拮抗剂，有抑制排钾和钠离子重吸收的作用。因为其抑制
排钾，长期使用易产生高血钾症(可与Hydrochlorothiazide合用)；并具有抗雄激素作用和微
弱的孕激素作用。
4. 写出以间氯苯胺为原料合成氢氯噻嗪的合成路线
4） 间氯苯胺与过量的氯磺酸进行氯磺化反应，生成4-氯-6-氨基-间苯二磺酰氯，然后在氯化铵水溶液中，通入氨气，至pH 8～9左右，制得4-氯-6-氨基-间苯二磺酰胺，再与等克分子的甲醛缩合，即制备得到Hydrochlorothiazide。
第二章
2-1、巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的a氢时，当两个取代基大小不同时，应先引入大基团，还是小基团？为什么？并用化学反应式写出异戊巴比妥的合成路线。
答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。经分馏纯化后，再引入小基团。这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。
2-2、巴比妥药物具有哪些共同的化学性质？
答：1，呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇一内酰胺互变异构，故呈弱酸性。2，水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解。3，与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀。4，与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有-CONHCONHCO-的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。
2-3、为什么巴比妥C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才有疗效？
答：未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值较小，酸性较强，在生理pH时，几乎全部解离，均无疗效。如5位上引入两个基团，生成的5，5位双取代物，则酸性大大降低，在生理pH时，未解离的药物分子比例较大，这些分子能透过血脑屏障，进入中枢神经系统而发挥作用。
（一般来说,未解离的巴比妥类药物分子较其离子易于透过细胞膜而发挥作用。如果巴比妥酸5位上引入一个烃基或芳基时,对它的酸性影响不大,如5位上引入两个基团,生成的5.5位双取代物,则酸性大大降低,不易解离,药物分子能透过血屏障,进入中枢神经系统而发挥作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸几乎全部解离,均无疗效。故只有当巴比妥酸5位上两个活泼氢都被取代时,才有作用,单一取代无疗效）
2-5、巴比妥药物化学结构与其催眠作用持续时间有何关系?
答：巴比妥药物作用时间长短与5,5双取代基在体内的代谢过程有关。取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，如为烯烃、环烯烃,可能在体内易被氧化破坏,从而构成作用时间短的催眠药;如取代基为较难氧化的饱和直链烷烃或芳烃,一般为作用时间长的催眠药。
2-6、试分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。
答：镇静催眠药在上个世纪60年代前，主要使用巴比妥类药物，因其有成瘾性、耐受性和蓄积中毒，在60年代苯并氮卓类药物问世后，使用开始减少。苯并氮卓类药物比巴比妥类药物的选择性高、安全范围大，对呼吸抑制小，在60年代后逐渐占主导。唑吡坦的作用类似苯并搂卓，但可选择性的与苯并氮卓ω1型受体结合，具有强镇静作用，没有肌肉松驰和抗惊厥作用，不会引起反跳和戒断综合征，被滥用的可能性比苯并氮卓小，故问世后使用人群迅速增大。
第三章
3-71、结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的不良反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？
答：氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对α受体和β受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素对α受体和β受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心排出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。毒副反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性β受体激动剂，对α受体几无作用，对心脏的β1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。
3-72、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的 碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之。
答：苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时，通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、β-羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有β碳是R构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其S构型异构体因其β一羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。
3-73、经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？
答：经典H1受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血－脑脊液屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗剂通过药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如阿伐斯丁、西替利嗪就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血－脑脊液屏障进入中枢克服镇静作用的。而咪唑斯丁、clemastine和氯雷他定则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。
3-74、经典H1受体拮抗剂的几种结构类型具有一定的联系。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。
答：若以ArCH2(Ar’)NCH2CH2NRR’表示乙二胺类的基本结构，则其ArCH2(Ar’)N－部分用Ar(Ar’)CHO－代替就成为氨基醚类；用Ar (Ar’) CH－代替就成为丙胺类，或将氨基醚类中的—O—去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环Ar (Ar’)的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用Ar (Ar’) CHN－代替乙二胺类的ArCH2(Ar’)N－，并将两个N原子组成一个哌嗪环，就构成哌嗪类。
3-75、从procaine的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时的注意事项及药典规定杂质检查的原因。
答：Procaine的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制最稳定的PH范围3.5～5.0，低温灭菌（100℃，30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。
3-76、简述利多卡因的合成方法,并解释其结构与稳定性的关系。
答：利多卡因是以间二甲苯为原料,经混合酸硝化后,以稀盐酸铁粉还原生成2.6-二甲基苯胺。后者与氯乙酰氯作用生成2,6-二甲基氯乙酰苯胺,再与过量的二乙胺反应,生成游离的利多卡因。在丙酮中与氯化氢成盐。因利多卡因结构中的酰胺基,受到邻位两个甲基的保护,造成了空间位阻,因此不易水解,对酸或碱均较稳定。
第四章
1. 以propranolol为例分析芳氧丙醇类β-受体拮抗剂的结构特点及构效关系。
Propranolol是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β- 受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代，3位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。
以Propranolol为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N一取代基，并具有相似的构效关系：1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4一或2，3，6一同时取代时活性最佳。2．氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3．C2为S构型，活性强，R构型活性降低或消失。4．N一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N一双取代活性下降。
2. 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类。
钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1.苯烷胺类，如Verapamil。2、二氢吡啶类，如Nifedipine。3、苯并硫 类，如Diltiazem。二、非选择性钙通道阻滞剂，包括：4、氟桂利嗪类，如Cinnarizine。5、普尼拉明类，如Prenylamine。
3. 从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。
盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应①避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在②有机溶剂中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；③结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与2，4一二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮2，4一二硝基苯腙沉淀。
盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达9．33～44天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。
盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂,但对钠、钙通道也有阻滞作用，对α、β受体也有非竞
争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。
4. 以captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服captopril的缺点及对其进行结构改造的方法。
血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶ACE的活性，使血管紧张素Ⅰ（Ang Ⅰ）不能转化为血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ），导致血浆中Ang Ⅱ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均能使血压下降。
卡托普利（captopril）是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的内酰基侧链，使其具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用α-羧基苯丙胺代替巯基如依那普利，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI，上述不良反应也减少。将脯氨酸的吡咯环变成带有L-型氨基酸结构特征的杂环或双环等，再酯化侧链的羧基如雷米普利，也可得到一类长效的ACEI。
5. 简述NO donor drug扩血管的作用机制。
NO donor drug的作用机制：NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷CGMP的水平，CGMP可激活CGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。
6. Lovartatin为何称为前药? 说明其代谢物的结构特点.
Lovastatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β－羟基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin为一前药。此开环的β一羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。
Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的β-羟基酸衍生物，而萘环3位则可发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物质活性均比Lovastatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物则失去了活性。
7. 根据高血脂症的定义，简述调血脂药物的分类，并说明每类药物的作用机制。
血脂是指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂以及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。血浆中的脂蛋白有乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。人体高脂血症主要是极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白增多，临床上血浆胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml统称为高血脂。
目前临床上使用的调血脂药物，一方面是通过减少极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白，来调节高血脂；另一方面通过影响胆固醇和甘油三酯的代谢，来治疗高血脂。按照治疗效果分为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂和影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物。其中前者是通过抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶，使胆固醇合成受阻，并能减少极低密度脂蛋白和低密度脂蛋白，提高高密度脂蛋白水平。后者通过促进胆固醇和甘油三酯代谢，使其转化为基他物持。
第五章
5-34、为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，选择性好？P179
答：胃酸分泌的过程有三步，质子泵抑制剂是胃酸分泌必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制剂是以共价键的方式与酶结合，不可逆的抑制质子泵的作用，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如奥美拉唑在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在胃壁细胞中可存留24小时 ，因而其作用持久。即使血药浓度水平低到不能被检出，仍能发挥作用。故质子泵抑制剂的作用专一，选择性高，副作用较小。
5-35、请简述镇吐药的分类和作用机制。P183
答：镇吐药物可阻断呕吐神经反射环的传导，达到镇吐的临床治疗效果。该反射环受多种神经递质影响，如组胺、乙酰胆碱、多巴胺和5－羟色胺。镇吐药，现以其作用靶点和作用机制（即拮抗的受体）分为抗组胺受体镇吐药、抗乙酰胆碱受体镇吐药、抗多巴胺受体镇吐药和5-HT3拮抗剂。
5-36、以联苯双酯的发现为例，叙述如何从传统药物（中药）中发现新药？P193-194
答:从临床实践的传统药物中，分离提取有效成分，进行结构鉴定，将这一有效的成分作为药物，或以此为先导物，进行结构修饰或改造，得到可以使用的较优的药物，是现代药物化学方法研究、开发新药的经典方法。传统药物是现代药物的一个来源本。本例是因为分离得到的活性成分量太少，不足以进行临床研究，转而用有效成分全合成研究中得到的中间体进行研究。考虑到制备容易，又符合药用的要求，而成功地开发出肝病治疗辅助药物联苯双酯。
第六章
6-51、根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？
答：依据COX－1和COX－2的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以及由五元环所连接的两个芳核。分子中的两个苯核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酰胺基或甲磺酰基取代活性最强，若其他取代基时，其活性较低。在另一个苯核的对位应有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以为噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基。
6-52、为什么将含苯胺类的非那西汀淘汰，而保留了对乙酰氨基酚？
答：这是由苯胺类药物的代谢规律所决定的。非那西丁的代谢物具有毒性，不易被排除而产生毒性，对乙酰氨基酚的代谢物较非那西丁易于排出体外，按药物说明书使用，正常剂量下没有毒性。同时对乙酰氨基酚是非那西丁的活性代谢物两者的活性相当。
6-53、为什么临床上使用的布洛芬为消旋体？
答：布洛芬S(+)构型为活性体，但在试验中发现，R（-）构型在体内可经代谢转化为S(+)构型，使用消旋体的效果与使用S（+）体的效果相当。所以布洛芬使用外消旋体。
6-54、从现代科学的角度分析将阿司匹林制成钙盐，是否能降低胃肠道的副作用？
答：阿司匹林的作用靶点为环氧酶，其钙盐不改变其作用靶点，只能改变其溶解度。而胃肠道副作用产生的机制是抑制胃壁的前列腺素的合成。故其钙盐不能降低该药物的胃肠道副作用。
6-55、从保泰松的代谢过程的研究中，说明如何从药物代谢过程发现新药？
答：在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性，从药物代谢产物发现新药是新药开发的常见方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物活性变化，将有苗头的代谢物进行合成，并作深入的研究，即有可能发现新药
第七章
7-56 试从作用机理解释脂肪氮芥和芳香氮芥类抗肿瘤药物的活性和毒性的差异。
答：脂肪氮芥的氮原子的碱性比较强，其对生物大分子的烷化历程是双分子亲核取代（SN2）。芳香氮芥中氮原子上的孤对电子和苯环产生共轭作用，减弱了氮原子的碱性，其作用机制也发生了改变，其烷化历程为单分子亲核取代反应（SN1）。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子碱性较弱，烷基化能力也比较弱，因此抗肿瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。
7-58 抗代谢抗肿瘤药物是如何设计出来的？试举一例药物说明。
答：抗代谢抗肿瘤药物是根据代谢拮抗原理设计出来的，其结构与体内正常代谢物很相似，多是将代谢物的结构作细微的改变而得。例如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。
用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半径和H原子半径相近，氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等，而且C－F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代谢物，从而抑制DNA的合成，最后导致肿瘤细胞死亡。
7-59 试说明顺铂的注射剂中加入氯化钠的作用。
顺珀为金属配合物抗肿瘤药物，顺式有效，反式无效，通常以静脉注射给药。其水溶液不稳定，能逐渐水解和转化为反式，生成水合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物，而低聚物在0.9％氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为顺珀，因此在顺珀的注射剂中加入氯化钠，临床上不会导致中毒危险。
7-60 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用。
答：氮芥类抗肿瘤药物的发现源于芥子气。芥子气是第一次世界大战期间使用过的一种毒气，实际上是一种烷化剂。后来发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于其毒性太大，不能直接作为药用，在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。
氮芥类药物分子是由两部分组成：烷基化部分及载体部分。烷基化部分(双-β-氯乙氨基)是抗肿瘤活性的功能基，载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性。
第八章
8-71．天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。
答：天然青霉素G的缺点为：对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。
在青霉素的侧上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。
在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。
在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
8-72．试述红霉素对酸的不稳定性，举例说明半合成红霉素的结构改造方法。
答：由于红霉素分子中多个羟基及9位上羰基的存在，因此在酸性条件下不稳定，先发生C－9羰基和C－6羟基脱水环合，进一步反应生成红霉胺和克拉定糖。
近年来在研究红霉素半合成衍生物时，均考虑将C－6羟基和C－9羰基进行保护，开发出一系列药物。①将9位的羰基做成甲氧乙氧甲基肟后，得到罗红霉素；②将C－9上的肟还原后，再和2－（2－甲氧基乙氧基）乙醛进行反应，形成噁嗪环，得到地红霉素；③将红霉素肟经贝克曼重排后得到扩环产物，再经还原、N－甲基化等反应，将氮原子引入到大环内酯骨架中制得第一个环内含氮的15元环的阿奇霉素；④在9位羰基的α位即8位引入电负性较强的氟原子，即得氟红霉素；⑤将C－6位羟基甲基化得到克拉霉素。
8-73．奥格门汀由哪两种药物组成？试说明两者合用起增效作用的机制。
答：奥格门汀是由克拉维酸钾和阿莫西林所组成的复方制剂。阿莫西林为半合成的广谱青霉素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用，但会被细菌所产生的β－内酰胺酶水解而失活。克拉维酸是有效的β－内酰胺酶抑制剂，可与多数β－内酰胺酶牢固结合，可使阿莫西林免受β－内酰胺酶的钝化，用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。
8-74．为什么青霉素G不能口服？为什么其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？
答：由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服，通常将其做成钠盐或钾盐注射使用，但其钠盐或钾盐的水溶液碱性较强，β－内酰胺环会发生开环生成青霉胺，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用。
8-75．试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。
答:耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如氨基、羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧苄西林等。
8-76．为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？
答：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。
第九章
9-45、喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？
答：喹诺酮3位的羧基和4位的羰基可与金属离子形成络合物，影响钙离子的吸收，因而造成对骨骼生长的影响，所以在此类药物的说明书注明16岁以下儿童不宜服用喹诺酮类抗菌药物。
9-46、怎样才能解决喹诺酮类药物对中枢的毒副作用？
答：喹诺酮类抗菌药物的中枢毒性主要是由哌嗪基团与GABA受体结合所致，因此应对此部分结构进行修饰，使极性增大，使药物不进入血－脑脊液屏障。
9-47、磺胺类抗菌药物的作用机制的研究为药物化学的发展起到何种贡献
答：磺胺类抗菌药物的作用机制的研究，建立抗代谢学说为化学治疗药物的发展奠定坚实的基础，创建药物化学的基础理论，其代谢学说至今仍是药物设计的重要理论之一。
9-48、从抗代谢角度叙述磺胺类药物的结构与活性的关系？
答：磺胺类药物作为抗代谢物替代对氨基苯甲酸参与细菌的四氢叶酸的合成，磺胺类药物在结构和电性与对氨基苯甲酸相似。如果改变其相似性则抗菌活性降低，反之保护其相似性则保护抗菌活性。
第十一章
11-61、科学工作者如何发现强力口服孕激素?
答：由于天然黄体酮在胃肠道中易破坏而失效,口服无效,临床上只能进行肌肉注射。目前世界范围内科学工作者都对避孕药的研究高度重视;为了获得长效孕激素而对黄体酮作了大量构效关系的研究。在黄体酮17α-位引入羟基活性降低,但是将羟基酯化则作用强而持久。继而在6-位上引入双键,氯素或甲基均可增强作用。如6α-甲基-17α-羟基黄体酮皮下注射效力为黄体酮的50－60倍,且可口服,又如安宫黄体酮,氯地孕酮,甲地孕酮和己酸孕酮都是强力口服孕激素。临床上常和雌激素配合使用作为口服避孕药。
11-62、雌激素活性结构要求什么基团?
答：经研究发现雌和受体的结合,需要诱导物分子C3和C17两端均有-OH基。曾设想当分子中可以形成氢键的基团如酮、酚羟基及醇羟基等，氢键的基团之间距离为8.55A时,具有最适宜的雌激素活性结构要求。
11-63、甾类药物如何命名？
答：甾类药物可根据其母核进行命名,主要的母核有5α-雄甾烷,5β-雄甾烷,5α-雌甾烷,5β-雌甾烷,5α-孕甾烷,5β-孕甾烷等。命名时首先据药物结构选择一个适当母体,然后在母体名称的前后分别加上取代基的位次,构型,并表明结构中与母体之差别。
抗生素简答题：
试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。
答：（1）耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林、阿度西林等；
（2）耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林、甲氧西林等；
（3）广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧苄西林等
为什么青霉素G不能口服？其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？
答：由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服。通常将其做成钠盐或钾盐注射使用。但其钠盐或钾盐水溶液的碱性较强，β-内酰胺环会开环，生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂，使用前新鲜配制。
为什么四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用？
答：四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物，如与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物等。因此，四环素类抗生素不能和牛奶等富含金属离子的食物一起使用。
为什么耐酸青霉素对酸稳定？
答：耐酸青霉素是在酰胺的侧链的a碳原子上引入吸电子原子或基团，由于吸电子诱导效应，阻碍了在酸性条件下电子转移而产生的酸分解反应，生成青霉二酸，故对酸稳定。
简述天然b－内酰胺类抗生素的结构特征。
答：（1）都具有一个四元的b内酰胺环；
（2）b内酰胺环通过N原子和邻近的第三碳原子与第二个杂环相稠合；
（3）在与N相邻的碳原子上C2位或3位连有一个羧基；
（4）青霉素、头孢菌素的b内酰胺环氮原子的3位有一个酰胺基。
1. 为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，而且选择性好？
答：（1）质子泵即H+/K+-ATP酶，催化胃酸分泌的第三步即最后一步，使氢离子与钾离子交换。质子泵抑制剂即H+/K+-ATP酶抑制剂，故质子泵抑制剂比H2受体拮抗剂的作用面广，对各种作用于第一步的刺激引起的胃酸分泌均可抑制。质子泵抑制剂是已知的胃酸分泌作用最强的抑制剂。
（2）H2受体还存在于胃壁细胞外，如在脑细胞，而质子泵仅存在于胃壁细胞表面，故质子泵抑制剂的作用较H2受体拮抗剂专一，选择性高，副作用小。
2. 简述环磷酰胺的体内代谢途径，并解释为什么它比其它的烷化剂抗肿瘤药毒性低？
答：（1）环磷酰胺在体外没有抗肿瘤活性，其在肝脏经酶转化成4-羟基环磷酰胺,再经两条途径代谢
（2）第一条途径： 4-羟基环磷酰胺开环成醛磷酰胺，又分解成磷酰胺氮芥和丙烯醛，磷酰胺氮芥转化成乙烯亚胺离子，发挥抗肿瘤作用
（3）第二条途径：在酶催化下分别生成无毒的4-酮基环磷酰胺及羧基磷酰胺和4-烷基硫代环磷酰胺，正常细胞中主要按第二条途径代谢，而在肿瘤细胞中主要按第一条途径代谢。
（4）由于环磷酰胺在正常组织中的代谢产物毒性很小，因此它对人体的副作用小于其他一些烷化剂抗肿瘤药物
3. 请简述药物的脂水分配系数对药物的生物活性的影响。
答：药物的溶解性对药物的药代动力相有重要的影响，包括水溶性和脂溶性。
（1）水 溶 性
水是药物转运的载体，体内的介质是水。药物在吸收部位必须具有一定的水溶解度，处于溶解状态，才能被吸收。因此，要求药物有一定的水溶性。极性（引入极性基团可增加水溶性）、晶型（对药物生物利用度的影响受到越来越多的重视）、熔点均影响溶解度，从而影响药物的吸收，影响生物利用度。
（2）脂 溶 性
细胞膜的双脂质层的结构，要求药物有一定的脂溶性才能穿透细胞膜。进得来（一定的脂溶性），出得去（一定的水溶性）。将易解离的基团如羧基酯化。通过化学结构的修饰，引进脂溶性的基团或侧链，可提高药物的脂溶性，促进药物的吸收，提高生物利用度。
4. 巴比妥类药物具有哪些共同的理化性质？
答：（1）呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚胺醇-内酰胺互变异构，故呈弱酸性；
（2）水解性，巴比妥类药物因含有环酰脲结构，其钠盐水溶液，不够稳定，甚至在吸湿情况下，也能水解；
（3）与银盐反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而则生成不溶性的二银盐白色沉淀；
（4）与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有－CONHCONHCO－的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。
5. 经典H1受体拮抗剂有何突出的不良反应？第二代H1受体拮抗剂是如何克服这一缺点？举例说明。
答：传统的H1受体拮抗剂（80年代以前上市，又称为第一代抗组胺药）由于脂溶性较高，易于通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制和镇静的副作用；另外，由于H1受体拮抗作用选择性不够强，故常不同程度地呈现出抗肾上腺素、抗5-羟色胺、抗胆碱、镇痛、局部麻醉等副作用。如乙二胺类H1受体拮抗剂：芬苯扎胺、曲吡那敏等。
因此，药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性就成为设计和寻找新型抗组胺药的指导思想，并由此发展出了非镇静性（nonsedative）H1受体拮抗剂（1981年以后上市，又称为第二代抗组胺药）。通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血－脑脊液屏障进入中枢，克服镇静作用。如氯马斯汀、司他斯汀等。
6. 解释前药定义，并举例说明前药原理的意义。
答：保持药物的基本结构，仅在某些官能团上作一定的化学结构改变的方法，称为化学结构修饰。如果药物经过结构修饰后得到的化合物，在体外没有或者很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物，结构修饰后的化合物为前体药物，简称前药（prodrug）。
概括起来，前药的目的主要有（1）增加药物的代谢稳定性；（2）干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性;（3）消除药物的副作用或毒性以及不适气味；（4）适应剂型的需要。
7. Misoprostol是PGE1的衍生物，与PGE1相比，作用时间延长且口服有效，试解释原因。
答：米索前列醇与PGE1结构上的差别在于将PGE1的15位羟基移位到16位，并同时在16α位引入甲基，PGE1通过血流流过肺和肝一次，失活80%，半衰期只有1分钟。主要原因是在15位羟基前列腺素脱氢酶的作用下，15位羟基被氧化成羰基失活。将羟基移位并引入甲基后，立体位阻增加，16位羟基不可能受酶的影响而氧化。不但代谢失活的时间变慢，作用时间延长，且口服有效。
8. 比较Atropine及合成抗胆碱药与乙酰胆碱的化学结构在与胆碱受体作用时的关系。
答：Atropine及合成抗胆碱药均具有与乙酰胆碱相似的正离子部分及酯键两部分结构，与乙酰胆碱的结构不同处为分子的另一端，抗胆碱药分子具有较大的环状取代基团（R1=R2=苯基或R1=苯基、R2=环己基等，也可为杂环。R3为羟基或羟甲基活性增强）。M胆碱受体拮抗剂与乙酰胆碱竞争同一受体，正离子部位可与受体的负离子部位结合，而抗胆碱药分子中的环状基部分可通过疏水键或范德华力与受体形成附加结合，阻断乙酰胆碱与受体结合，呈现抗胆碱作用。
9. 讨论苯乙胺类肾上腺素能激动剂的结构与其活性的关系。
答：① 苯乙胺是产生活性的基本结构，最佳是两个碳原子，碳链延长或缩短会使活性降低。
② 由于β位有羟基存在，产生两个光学异构体，活性上有差别，R-构型的活性比S构型大。
③ 侧链氨基上的烷基体积的大小影响受体的选择性，一般而言，N-取代基为异丙基或叔丁基等较大的取代基，对β受体的亲和力强，例如异丙肾上腺素。如果N-双烷基取代，可使活性大下降，
④ 在氨基α位碳原子上引入甲基即苯异丙胺类，例如麻黄碱，由于可阻碍MAO酶的氧化作用，作用时间较长。
10. 前列腺素类化合物的结构特点是什么？
答：前列腺素（简称PG）是一类具有一个五元酯环，带有两个侧链（上侧链7个碳原子、下侧链8个碳原子）的20个碳原子的不饱和脂肪酸。根据分子中五元酯环上取代基（主要是羟基及氧）的不同将PG分为A、B、C、D、E、F等类型，用PGA、PGB、… PGF表示。
11. 为什么青霉素G不能口服？为什么其钠盐或钾盐必须做成粉针剂型？
答：由于青霉素在酸性条件下不稳定，易发生重排而失活，因此不能口服，通常将其做成钠盐或钾盐注射使用，但其钠盐或钾盐的水溶液碱性较强，β-内酰胺环会发生开环生成青霉酸，失去抗菌活性。因此青霉素的钠盐或钾盐必须做成粉针剂使用。
12. 洛伐他汀Lovastatin为何称为前药？
答：洛伐他汀是一种无活性前药，需在体内将内酯环水解成开链的β-羟基酸衍生物才有抑酶活性，因为该开链的羟基酸结构部分，恰好与HMG-CoA还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰部分具有相似性，由于酶识别错误，与其结合后即失去催化活性，使胆固醇合成受阻，故能有效降低血浆中的胆固醇。
1. 巴比妥药物有哪些性质？
答：一、呈弱酸性，巴比妥类药物因能形成内酰亚氨醇—内酰胺互变异构，故呈弱酸性。
二、水解性，巴比妥类药物因含环酰脲结构，其钠盐水溶液不够稳定，甚至在吸湿情况下也能水解。
三、与银盐的反应，这类药物的碳酸钠的碱性溶液中与银溶液作用，先生成可溶性的一银盐，继而生成不溶性的二银盐白色沉淀。
四、与铜吡啶试液的反应，这类药物分子中含有—CONHCONHCO—的结构，能与重金属形成不溶性的络合物，可供鉴别。
2. 合成类镇痛药按结构课分成几类？这些药物的化学结构类型不同，但为什么都具有类似吗啡的作用？
答：合成类镇痛药按结构可分为：哌啶类、氨基酮类、苯吗喃类。它们虽无吗啡五环结构，但都具有吗啡镇痛药的基本结构，即：（1）分子中有一平坦的芳环结构。（2）有一碱性中心，能在生理PH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面。（3）含有哌啶类或类似哌啶的空间结构，而羟基部分在立体结构中，应突出在平面的前方。故合成类镇痛药能具有类似吗啡的作用。
3. 简述NO Donor Drug扩血管的作用机制
答：NO Donor Drug的作用机制：NO Donor Drug首先利用和细胞中的疏基形成不稳定性的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鸟甘酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。
4. Lovartatin为何被称为前药？说明其代谢物的结构特点。
答：Lovartatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β-羟基酸衍生物才有活性，故称之为前药。临床上用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。
Lovartatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的β-羟基酸衍生物，而萘环3位则可能发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物的活性均比Lovartatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。
5. 简述钙通道阻滞剂的概念及其分类
答：概念：一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内钙离子浓度，使心肌收缩力减弱、心律减慢、血管平滑肌松弛的药物。
分类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1、苯烷胺类，如：V erapamil. 2、二氢砒啶类，如Nifedipine 3、苯并硫氮卓类，如：Diltiazem . 二、非选择性钙通道阻滞剂，包括：1、氟桂利嗪类，如：Cinnarizine 2、普你拉明类，如Prenylamine
6. 为什么质子泵抑制剂抑制胃酸分泌的作用强，而且选择性好？
答：胃酸分泌分三步：一、组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞底一边膜上相应的受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加；二、经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递；三、在刺激下，细胞内的管状泡与顶端膜内陷形成的分泌性微管融合，原位于管状泡处的胃质子泵—H+/K+—ATP酶移至分泌性胃管，将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，氢离子与顶膜转运至胃腔的氯离子形成盐酸分泌。
质子泵抑制剂的胃酸分泌的必经的最后一步，可完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌。且因质子泵抑制剂是以共价键的方式与酶结合，故抑制胃酸分泌的作用很强。而且质子泵仅存在于胃壁细胞表面，质子泵抑制剂如Omeprazole在口服后，经十二指肠吸收，可选择性地浓缩在胃壁细胞的酸性环境中，在壁细胞中可存留24小时，因而作用持久。即使血药浓度水平不能被检出，仍能发挥作用。
故质子泵抑制剂的作用专一、选择性高、副作用小。
7. 清简述止吐药的分类和作用机制
答：止吐药物可阻断呕吐神经反射环的传导，达到止吐的临床治疗效果。该反射环受多种神经递质的影响，如组胺、乙酰胆碱、多巴胺和5-羟色胺。止吐药，先以其作用靶点和作用机制分为抗组胺受体止吐药、抗乙酰胆碱受体止吐药、抗多巴胺受体止吐药和抗5-HT3受体的5-HT3受体拮抗剂。
8. 试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例
答：耐酸青霉素的侧链上大都具有吸电子基团，如非奈西林，阿度西林等；耐酶青霉素的侧链上都有较大体积的基团取代，如苯唑西林，甲氧西林等；广谱青霉素的侧链中都具有亲水性的基团（如氨基，羧基或磺酸基等），如阿莫西林，羧苄西林等。
9. 天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法
答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羧基电子向β—内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。
在青霉素的侧链上引入较大体积基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。
青霉素的侧链上引入亲水性基团（如氨基，羧基或磺酸基等），扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
10. 氮芥类抗肿瘤药物是如何发展而来的？其结构是由哪两部分组成的？并简述各部分的主要作用
答：氮芥的发现源于芥子气，第一次世界大战使用芥子气作为毒气，后来发现芥子气对淋巴肿瘤有治疗作用，由于对人的毒性太大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。
3Cl
R—N
3Cl
氮芥类化合物分子有两部分组成：烷基化部分是抗肿瘤的功能基；载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质。
12. 从保泰松的代谢过程的研究中，体验从药物代谢过程发现新药。
答：在保泰松代谢过程的许多产物具有抗炎活性和抗痛风活性，从药物代谢产物发现新药是新药研发的常见方法。因此依据药物的代谢规律，观察代谢的生物活性变化，将有苗头的代谢物进行研究，即有可能发现新药。
13. 根据环氧酶的结构特点，如何能更好的设计出理想的非甾体抗炎药物？
答：依据COX—1和COX—2的结构，选择具有与塞利西布类似的分子结构，即其分子由三部分组成，五元环以及五元环所连接的两个芳核。分子中的两个芳核较为重要，特别是在苯核的4位以磺酸胺基或甲磺酸基取代活性最强，若其他取代基时其活性较低。在另一个苯核的对应位有取代基如甲基，甲氧基，氯，溴，氟。但以氟取代物活性最强。在分子中易变部位为其五元环。五元环可以分为噻吩，噻唑，吡咯，噁咗，咪唑，噁咗酮，环戊烯等，当在五元环上存在与其共平面的取代基时，活性较强，尤其是三氟甲基。
14. 简述局麻药的构效关系
局部的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成：
亲脂性部分(Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。
中间连接部分(Ⅱ):羰基部分与烷基部分共同组成;羰基部分:作用时间及作用强度有关,作用时间:酮>酰胺>硫代酯>酯 稳定性有关,作用强度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普鲁卡因(1)>普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子数2-3个,酯键的a-碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯键较难水解,局麻作用增强,但毒性也增大。
亲水性部分(Ⅲ):大多为叔胺,仲胺的刺激性较大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用。氮原子上的取代基碳原子总和以3-5时作用最强。
15. 简述磺胺类药物的构效关系和抗菌作用机理
对-氨基苯磺酰胺是必要基团，邻位或间位无效：苯环上其它位置引入任何基团或者苯环变为烃基，联苯，萘基，杂环无效；保持N4为游离氨基或能在体内变为H2N-的，则有效；N1- 上取代基对药品的活性和毒性有很大影响。以五元环或六元杂环取代的衍生物有很好的活性和较小的毒性。N1，N4上均有取代物时，如果N4上的取代基在体内能分解出游离H2N-，则仍有活性。N1变为苯或杂环，形成砜有活性。但变为亚砜，硫化物，二硫化物则活性很差。
磺胺类药物的抗菌作用机理是与 PABA竞争拮抗使微生物的DNA,RNA及蛋白质的合成受干扰影响细菌的繁殖
16. 简述喹诺酮类药物的作用机理和构效关系
通过抑制细菌内DNA旋转酶的活性对细菌细胞壁的强大渗透性表现较强的杀菌作用。
（1）1位取代基的立体摩尔长度对抗菌作用其关键作用，其最佳值为0.417nm。
（2）2位的结构修饰研究的较少。（3）3位 与羧酸和酮基相联的3位和4位被认为是喹诺酮与DNA旋转酶的结合是必不可少的。对3位羧基的较大修饰可使抗菌活性消失。
（4）4位 4位尚未进行广泛的探索。迄今为止，4-酮基用其它基团取代都形成无活性的化合物。
（5）5位 对C5位取代的研究也较有限。目前，已合成了硝基、氨基、卤素或烷基等小基团衍生物。 C5位氨基取代可提高吸收或组织分布。
（6）6位 在各种C6位取代基（H, F, Cl, Br, CH3, SCH3, COCH3, CN和NO2)中，氟原子的引入可导致其抗菌活性产生戏剧性的增加，
（7）7位 有一个哌嗪基团，
一般说来， C7位上的H被一些小基团或线性取代基取代的喹诺酮仅有中等或较弱的生物活性。（具有取代基或无取代基的）五、六元杂环的喹诺酮（如：吡咯烷基、吡咯基、噻唑基和哌嗪基等）均有很好的抗菌活性。
（8）8位 可被氮原子取代或卤原子取代得到具有临床应用价值的喹诺酮药物。一般说来，C8位氟代或氯代衍生物与在8位无取代基的类似物比较，由于它们有更好的口服吸收，因此体内活性更强。
17. 什么是药物化学结构修饰？修饰的目的是什么？
药物的化学结构修饰是基于药物原有的基本化学结构，仅对其中某些官能团进行化学修饰，通过修饰可能会改变原有的理化性质，在临床应用上有极其重要的作用。
药物化学结构修饰的目的：
1、提高药物对靶部位的选择性：抗肿瘤药物 磷雌酚-己烯雌酚 SMZ--N-酰基- -谷氨酰衍生物
2、提高药物的稳定性：羧苄青霉素-茚满酯(成酯)
3、延长药物的作用时间：用油剂给药 睾酮制成前药 氟奋乃静
4、改善药物的吸收：提高生物利用度 增大脂溶性
5、改善药物的溶解性：阿昔洛韦制成前药 苯妥英成酯
6、降低药物的毒副作用：增加选择性、延长半衰期、提高生物利用度
7、发挥药物配伍作用
18. 简述化学药物杂质的主要来源
杂质的来源，主要有两个：一是由生产过程中引入；二是在贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化性持发生变化而产生。
由于所用原料不纯或所用原料中有一部分未反应完全，以及反应中间产物与反应副产物的存在，在精制时未能完全除去，都会使产品中存在杂质。在贮藏过程中在温度、湿度、日光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，使药物中产生有关的杂质。不仅使药物的外观性状发生改变，更重要的是降低了药物的稳定性和质量，甚至失去疗效或对人体产生毒害。
19. 根据分子水平上的作用方式，药物可分为哪两类？各自有什么特点？
一类是结构非特异性药物：药物的药效作用主要受药物的理化性质影响而与药物的化学结构类型关系较少；
另一类是结构特异性药物：药物的作用依赖于药物分子特异的化学结构，该化学结构与受体相互作用后才能产生影响，因此化学结构的变化会直接影响其药效。
1．合理药物设计：依据生物化学、分子生物学、酶学等生命科学的研究成果，针对这些基础学科所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位，再参考其内源性的配体或天然底物的化学结构特征设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药，这些药物往往具有活性强，作用专一且副作用低等特点。
2．定量构效关系（QSAR）是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。
3．药典是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供销使用的依据，具有法律的约束力。
1．局部普鲁卡因是怎样发现的？它给我们什么启示？
1855年尼曼(Niemann)从古柯树叶中首次提取出可卡因。1884年首先用于临床，具有成瘾性及其他一些毒副作用，简化结构，寻找更好的局部。结果发现苯甲酸酯结构对局部麻醉作用有关键作用 。确定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便对可卡因母核爱康宁结构进行改造和简化。发现爱康宁双环结构并非局部麻醉作用所必须结构 。对苯甲酸酯类化合物进行了大量研究 ，发现了普鲁卡因。启示：以天然化合物结构出发设计和发现新药。
2．列举几种常用的全身静脉。依托咪酯、丙泊酚、、羟丁酸钠、丙泮尼地
3．按化学结构分类，局麻药分为哪几类？各有哪些主要代表药物？
芳酸酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）、氨基酮类（达克罗宁）、 氨基醚类（奎尼卡因）、 氨基甲酸酯类（地哌冬、庚卡因）
4．简述局麻药的构效关系。
局部的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成：
亲脂性部分(Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。
中间连接部分(Ⅱ):羰基部分与烷基部分共同组成;羰基部分:作用时间及作用强度有关,作用时间:酮>酰胺>硫代酯>酯 稳定性有关,作用强度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普鲁卡因(1)>普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子数2-3个,酯键的-碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯键较难水解,局麻作用增强,但毒性也增大。
亲水性部分(Ⅲ):大多为叔胺,仲胺的刺激性较大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用。氮原子上的取代基碳原子总和以3-5时作用最强。
2．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂？
水溶液与空气接触，易吸收二氧化碳二析出沉淀，环状内酰脲结构，碱性水溶液易发生水解开环。故钠盐应做成粉针剂，现配现用。
1．服用氯丙嗪后为什么要减少户外活动？
光毒化过敏反应——皮肤红疹：氯丙嗪遇光分解产生自由基，进一步发生各种氧化反应，自由基与各种蛋白质作用，发生过敏反应。
2．按化学结构分类，抗精神失常药有哪些结构类型？每类各列举一个代表性药物。
吩噻嗪类（氯丙嗪） 、 噻吨类（硫杂蒽类）（泰尔登你） 、二苯并氮杂卓类（氯氮平）、丁酰苯类（氟哌啶醇） 、二苯丁基哌啶类 （五氟利多）、苯甲酰胺类（舒托必利）
1．写出解热镇痛抗炎药的结构类型，各类列举一种药物。
解热镇痛药：水杨酸类（阿司匹林）、乙酰苯胺类（扑热息痛）及吡唑酮类（安乃近）
非甾体消炎药：吲哚乙酸类（吲哚美辛）邻氨基苯甲酸衍生物（甲芬那酸）芳基烷酸衍生物 （布洛芬）、1,2-苯并噻嗪类，昔康类（吡罗昔康）
2．合成镇痛药的结构类型有哪些？
哌啶类、氨基酮类、吗啡烃类及苯并吗喃类、氨基四氢萘类、环己烷衍生物
3．内源性阿片肽有哪几类，是哪些受体的的内源性配体？
脑啡肽（δ受体）、内啡肽（μδκ受体）、强啡肽（κ受体）
1．胆碱能受体有几种？其受体的拮抗剂各有什么作用？
M受体：M1（大脑）拮抗剂：消化道溃疡;M2（心脏）拮抗剂：心动徐绥性心律失常;M3（腺体和平滑肌）拮抗剂：慢性阻塞性呼吸道疾病，尿失禁
N受体：N1治疗高血压；N2全麻辅助药
1．ACEI有哪几类？有效的ACEI应具备哪几个结构部分？为什么？
⑴含有巯基的ACE抑制剂如卡托普利；⑵含羧基的ACE抑制剂如恩那普利；⑶含磷酰基的ACE抑制剂如福辛普利。有效的ACEI应具备羧基阳离子和锌离子，因为羧基阳离子对结合酶起着重要作用，锌离子在适当的位置使受切断的酰胺键的羰基极化，便于水解，并与ACE抑制剂的巯基结合。
1．作用于钙离子通道的药物在临床上的主要作用是什么？有哪几种结构类型？每类各举一个药物。
临床上钙拮抗剂可用于高血压外，还可用于心绞痛，心律失常，脑血管痉挛，心肌缺血等。
异搏定类（维拉帕米）、二氢吡啶类（硝苯地平）、地尔硫卓类（地尔硫卓）
4．简述抗高血压药物按作用机制分类，每类各列举一个代表性药物。
目前临床上使用的抗高血压药物主要分为利尿药（氢氟噻嗪、呋噻米），交感能神经抑制剂（莫索尼定），扩血管药物（肼酞嗪、米诺地尔），钙通道阻滞剂（盐酸维拉帕米、硝苯地平）血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利）等。
1．经典H1受体拮抗剂有哪几种化学结构类型？并写出其代表性药物。
经典的H1受体拮抗剂，按化学结构可分成乙二胺类（西替利嗪）、氨烷基醚类（盐酸苯海拉明）、丙胺类（马来酸氯苯那敏）和三环类（盐酸赛庚啶）
2．抗溃疡药有哪几种类型？
含柔性连接链类二元芳环或芳杂环类
1．简述磺胺类药物的构效关系和抗菌作用机理。
对-氨基苯磺酰胺是必要基团，邻位或间位无效：苯环上其它位置引入任何基团或者苯环变为烃基，联苯，萘基，杂环无效；保持N4为游离氨基或能在体内变为H2N-的，则有效；N1- 上取代基对药品的活性和毒性有很大影响。以五元环或六元杂环取代的衍生物有很好的活性和较小的毒性。N1，N4上均有取代物时，如果N4上的取代基在体内能分解出游离H2N-，则仍有活性。N1变为苯或杂环，形成砜有活性。但变为亚砜，硫化物，二硫化物则活性很差。
磺胺类药物的抗菌作用机理是与 PABA竞争拮抗使微生物的DNA,RNA及蛋白质的合成受干扰影响细菌的繁殖
2．简述喹诺酮类药物的作用机理和构效关系。
通过抑制细菌内DNA旋转酶的活性对细菌细胞壁的强大渗透性表现较强的杀菌作用。
（1）1位取代基的立体摩尔长度对抗菌作用其关键作用，其最佳值为0.417nm。
（2）2位的结构修饰研究的较少。（3）3位 与羧酸和酮基相联的3位和4位被认为是喹诺酮与DNA旋转酶的结合是必不可少的。对3位羧基的较大修饰可使抗菌活性消失。
（4）4位 4位尚未进行广泛的探索。迄今为止，4-酮基用其它基团取代都形成无活性的化合物。
（5）5位 对C5位取代的研究也较有限。目前，已合成了硝基、氨基、卤素或烷基等小基团衍生物。 C5位氨基取代可提高吸收或组织分布。
（6）6位 在各种C6位取代基（H, F, Cl, Br, CH3, SCH3, COCH3, CN和NO2)中，氟原子的引入可导致其抗菌活性产生戏剧性的增加，
（7）7位 有一个哌嗪基团，
一般说来， C7位上的H被一些小基团或线性取代基取代的喹诺酮仅有中等或较弱的生物活性。（具有取代基或无取代基的）五、六元杂环的喹诺酮（如：吡咯烷基、吡咯基、噻唑基和哌嗪基等）均有很好的抗菌活性。
（8）8位 可被氮原子取代或卤原子取代得到具有临床应用价值的喹诺酮药物。一般说来，C8位氟代或氯代衍生物与在8位无取代基的类似物比较，由于它们有更好的口服吸收，因此体内活性更强。
4．临床上常用的抗结核病药有哪些？
硫酸链霉素，利福霉素，异烟肼，盐酸乙胺丁醇
1．何谓抗代谢物？说明其在抗肿瘤药研究中的应用。
抗代谢原理（代谢拮抗原理）就是设计与生物体内源性代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与内源性代谢物竞争性或非竞争性地与体内特定的酶作用，从而抑制酶的催化作用或干扰内源性代谢物的被利用，或渗入到生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致“致死合成”，从而影响细胞的生长。根据抗代谢原理而设计的药物称为抗代谢药物。抗代谢药干扰核酸合成所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸途径，抑制肿瘤细胞的存活和复制必不可少的代谢途径，而起作用。
3．抗肿瘤药物主要分哪几类？各举一例。
抗肿瘤药物主要分为烷化剂（环磷酰胺），抗代谢物（氟脲嘧啶），抗肿瘤抗生素（柔红霉素），抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物（长春碱），抗肿瘤金属化合物（顺铂），激素。
1．简述抗生素按化学结构分类，每类各列举一个药物。
.抗生素按化学结构分类:β-内酰胺类抗生素（青霉素）,四环类抗生素（金霉素）,氨基糖苷类抗生素（链霉素）,大环内酯类抗生素（红霉素）多烯/多肽类抗生素（万古霉素）和其它（氯霉素）。
2．试说明耐酸、耐酶、广谱青霉素的结构特点，并举例。
耐酸青霉素：叠氮西林（青毒素酰胺侧链α-碳具有吸电子基）、耐酶青霉素：美西林（青毒素酰胺侧链有较大的空间位阻）、广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林（α-碳上有亲水基团）。
1．维生素的分类依据是什么？每类各有什么代表性药物？
按溶解度不同分为脂溶性维生素和水溶性维生素。水溶性维生素：B族维生素和维生素C
脂溶性维生素：维生素A 、维生素D、维生素 E 、维生素K
3．维生素D3和阿法骨化醇哪个更适用于老年人补钙？为什么？
维生素D的25位羟基化在肝脏中进行，1位羟基化在肾脏中进行，骨化三醇是维生素D中活性最强的物质。由于老年人的肾脏功能衰退，因此在体内合成骨化三醇非常困难，所以先在体外导入1位羟基，即阿法骨化醇更适用于老年人。
1．甾体药物按结构特征可分为哪几类？肾上腺皮质激素按结构特点应属于哪一类？
包括性激素和肾上腺皮质激素；肾上腺皮质激素属于孕甾烷。
1．前药用化学方法使有活性原药变成无活性衍生物，它在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效。
2．软药是本身具有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式和可控速率经一步代谢转化成无活性的产物，降低毒性。
3．生物电子等排:经典的生物电子等排体：指价键的等效性。非经典的生物电子等排体：1）可替代性基团2）环与非环的替换
4．先导化合物:从众多新药研究的物质来源中发现具有生物活性并值得进一步研究开发的化合物。先导化合物来源：⑴天然有效成分；⑵改进现有药物；⑶随机筛选和偶然发现；⑷组合化学。
5．药效构象受体只能与柔性药物分子多种构象中的一种结合，这种构像称为药效构象。
6．拼合原理：将作用相同或不同药效的两种分子连接在一起，希望增强或产生新的药效，或者提高药物的选择性。
7．定量构效关系是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。
1.何谓先导化合物？其主要来源途径有哪些？
先导化合物:从众多新药研究的物质来源中发现具有生物活性并值得进一步研究开发的化合物。先导化合物来源：⑴天然有效成分；⑵改进现有药物；⑶随机筛选和偶然发现；⑷组合化学。
2.影响药物生物活性的立体化学因素主要有哪些？选择其中一个因素举例加以说明。
旋光异构、几何异构、构象异构。例如：抗精神病药反式泰尔登比顺式异构体作用约强5-10倍。
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