药物化学绪论

郑虎

第一章绪论药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。

“药物化学”（Medicinal Chemistry）成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。

至少在治疗学（Therapeutics）及药理学（Pharmacology）研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。

在20世纪20至30年代，神经系统药物如、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用，它们大部分为小分子有机化合物，这类药物实际上都与人们的主观感觉有关，在实验药理学尚未发展的前提下，它们的兴起是容易理解的。

天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表

年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明

1769 从酒石中生产出酒石酸1869 水合氯醛Chloral Hydrate 1783 从橄榄油中生产出甘油1875 水杨酸Salicylic Acid 1806 从鸦片中发现及分离出吗啡1885 安替匹林Antipyrine 1818 从树叶中分离出叶绿素1888 非那西丁Phenacetin 1819 从咖啡中得到咖啡因17 匹拉米董Aminophenazone 1831 从胡萝卜中分离得到胡萝卜素18 苯佐卡因Benzocaine 1886 第一个生物碱——毒芹碱的合成19 阿斯匹林Aspirin

10 葡萄糖、果糖、甘露糖的合成1908 巴比妥Barbital

1901 第一个激素药——肾上腺素分离成功1910 胂凡钠明Arsphenamine 1901 阿托品合成成功1912 苯巴比妥Phenobarbital 1904 肾上腺素合成成功1921 普鲁卡因Procain

1909 罂粟碱全合成成功1923 米帕林Mepacrin

1918 麦角胺生物碱制得纯品1924 舒拉明钠Suramin

年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明

1921 胰岛素分离取得纯品1924 甘油Nitroglycerin 1925 吗啡的化学结构得以阐明1927 帕马喹Pamaquine

1926 通过光照获得Vit D 1931 丁卡因Tetracaine

1928 Vit C分离出纯品1932 海索比妥Hexobarbital 1932 从睾丸中分离出第一个雄性激素1933 磺胺柯定Sulfachrysoidine 1933 Vit C全合成成功1936 磺胺Sulfanilamide

1936 分离出皮质激素并确定化学结构1945 氯喹Chloroquine

1937 Vit A全合成成功1945 甲硫氧嘧啶Methylthiouracil 1939 Vit B1结构阐明、全合成成功19 甲基多巴Methyldopa 1940 发现青霉素并分离得到纯品1967 可乐定Clonidine

1944 奎宁全合成成功1967 乙胺丁醇Ethambutol 1944 链霉素分离得到纯品1969 格列本脲Glibenclamide 1947 发现氯霉素并阐明其结构1970 甲氧苄啶Trimethoprin年代天然物的分离、结构阐明、合成年代重要合成药物发明1950 胡萝卜素全合成成功1975 硝苯地平Nifedipine 1951 麦角生物碱结构阐明1979 顺铂Cisplatin

1952 吗啡全合成成功1980 吡喹酮Praziquantal 1953 胰岛素结构阐明1981 卡托普利Captopril 1953 发现利血平1981 西米替丁Cimetidine 1960 Vit D3全合成成功1982 阿维A酯Etretinate 1966 PGE1绝对构型确定1984 他莫昔芬Tamoxifen 1970 甲状腺释放因子全合成成功1985 氧氟沙星Ofloxacin 1972 Vit B12全合成成功1988 西沙必利Cisapride 1983 青蒿素全合成成功19 米非司酮Mifepristone 1988 青蒿素新药上市作为药用19 奥丹西隆Odnsetron

1993 紫杉醇新药上市作为药用1993 阿仑膦酸钠Alendronate Sodium

1994 紫杉醇全合成成功1996 雷洛昔芬Raloxifen天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代

30年代磺胺类药物

40年代青霉素类抗生素时代

50年代半合成抗生素

60年代激素药物时代：皮质激素、口服避孕药

70年代化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌

80年代合成抗生素等

90年代现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容。

随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。

细　胞

器　官动　物

人受体、酶基　因

高通量筛选

普通药理学

虚拟筛选

Novartis公司

Bcr-abl

激酶底物

酪氨酸激酶

慢性粒细胞性白血病（CML）

基因组靶标

药物

基因组信息

生物信息学

两大研究策略

受体

Receptor

Messenger

Cell

Membrane

Cell

Receptor

Messenger

Cell

Membrane

Cell

Messenger

Cell

Receptor

Cell

Membrane

受体药物激动或抑制用途

M型乙酰胆碱受体氯贝胆碱激动胃肠道痉挛M型乙酰胆碱受体异丙基阿托品拮抗支气管哮喘肾上腺素能受体β1 阿替洛尔拮抗心律失常肾上腺素能受体α2 可乐定（氯压定）激动高血压肾上腺素能受体β1 /β2普萘洛尔（心得安）拮抗心律失常肾上腺素能受体α1特拉唑嗪拮抗高血压肾上腺素能受体β2沙丁胺醇（舒喘灵）激动支气管哮喘肾上腺素能受体α1 /β1 /β2卡维地洛拮抗高血压血管紧张素受体AT1氯沙坦拮抗高血压血管紧张素受体AT1依普沙坦拮抗高血压受体药物激动或抑制用途降钙素受体降钙素激动骨质疏松多巴胺受体D2氟哌啶醇拮抗精神病

促性腺激素释放因子受体戈那瑞林拮抗肿瘤组胺受体H1茶苯海明拮抗晕动症

组胺受体H2雷尼替丁拮抗胃肠道溃疡5-羟色胺受体5-HT3利坦色林拮抗止吐药

5-羟色胺受体5-HT4莫沙必利激动胃肠运动障碍5-羟色胺受体5-HT1B曲唑酮激动抑郁症

5-羟色胺受体5-HT2A/2C氯氮平拮抗精神病白三烯受体普仑司特过敏、哮喘受体药物激动或抑制用途

阿片受体κ 丁丙诺啡激动中枢镇痛阿片受体κ 阿芬他尼激动中枢镇痛阿片受体μ 吗啡激动中枢镇痛催产素受体催产素激动分娩

前列腺素受体米索前列醇激动胃肠道溃疡抑生长素受体奥曲肽激动肿瘤

胰岛素受体胰岛素激动降血糖雌激素受体雌二醇激动性激素雌激素受体他莫昔芬拮抗肿瘤

雌激素受体雷洛昔芬拮抗骨质疏松孕激素受体米非司酮拮抗抗早孕

酶的活性中心

ENZYME

SUBSTRATE

active site

Active Site

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酶的催化作用

ENZYME

SUBSTRATE ENZYME

SUBSTRATE

ENZYME

ENZYME

SUBSTRATE

BLOCKED

Binding

Reaction

酶药物用途血管紧张素转化酶（ACE）卡托普利降血压HMG-CoA还原酶洛伐他丁降血脂

环氧化酶-2（COX2）阿斯匹林抗炎芳构化酶氨鲁米特乳腺癌二氢叶酸还原酶甲氧苄啶抗菌

二氢叶酸合成酶磺胺甲基异噁唑抗菌

-内酰胺酶舒巴坦消炎酶药物用途碳酸酐酶氢氯噻嗪利尿

Na+|K+ ATP酶强心甙心脏病

H+|K+ ATP酶奥美拉唑抗溃疡

甾醇-14 -脱甲基酶咪康唑抗真菌单胺氧化酶托洛沙酮抗抑郁

黄嘌呤氧化酶别嘌醇抗痛风

胸苷激酶、胸苷酸激酶阿糖胞苷抗癌、抗病毒胸苷酸合成酶5-氟尿嘧啶抗癌

延胡索酸合成酶阿苯哒唑抗寄生虫酶药物用途

RNA聚和酶利福霉素抗结核血栓素合成酶利多来尔抗凝血胆固醇合成酶美格鲁特降血脂醛糖还原酶依帕司他糖尿病乙酰胆碱酯酶溴新斯的明重症肌无力GABA转氨酶丙戊酸钠抗癫痫神经氨酸酶扎那米韦流感

蛋白酶Ampremavir 爱滋病核糖基转酰胺酶6-巯基嘌呤抗癌

钾离子通道

OH OH OH OH OH OH

OH HOOC Sugar

HO HO HO HO HO HO

HO

HOOC

Sugar

OH

OH OH OH OH OH OH

HOOC

Sugar

HO

HO HO HO HO HO HO

HOOC

Sugar

抗血栓药

β-受体阻滞剂

作用于血管平

滑肌药物和作用于交感神经末梢药物

HMG-CoA 还原酶抑制剂

强心药

NO 供体药物ACE 抑制剂

钾通道阻滞剂

作用于α肾上

腺素受体的药

物

影响胆固醇和甘油三酯代谢

药物血管紧张素II 受体拮抗剂钠通道阻滞剂

钙通道阻滞剂

心血管疾病

治疗药物

氟桂利嗪Diltiazem

维拉帕米

硝苯地平

吗多明

甘油

地高辛米力农匹莫苯

烟酸

非诺贝特氯贝丁脂

塞氯匹定阿司匹林

氯吡格雷

普萘洛尔

拉贝洛尔

醋丁洛尔噻吗洛尔

奎尼丁

美西律普鲁卡因胺

普罗帕酮酚妥拉明

酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮

多非利特

卡托普利

依那普利

福辛普利

缬沙坦

厄贝沙坦

缬沙坦

氟伐他丁洛伐他丁

阿托伐他汀

肼屈嗪胍乙啶利血平

VitD 3与1a-OH VitD 3的代谢

OH

HO

HO

VitD 3

25-OH-VitD 3

1 ,25-(OH)2-VitD 3

24,25-(OH)2-VitD 3

肝

肾

OH

HO

OH

HO

OH

OH

(无活性)

病毒侵染与抗病毒药物作用靶点

肝素、葡聚糖硫酸盐

苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷

无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷

三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂

干扰素

DNA

传统的新药研究与开发的模式

进一步药效学试验进一步药理学实验

对先导化合物进行结构修饰

体内外动物模型进行初筛

现有有机化合物（如染料、植物提取物）

新化合物的设计及合成

药物

临床试验

现代的新药开发与研究的内容

先导化合物

天然产物、大量筛选、

文献专利

基本循环

临床前研究

生物活性测定及药效学试验

来源

理化性质、3D 小分子库

3D 蛋白质结构、序列库

分子生物学

受体蛋白质克隆、表达等

生物化学

受体蛋白质的纯化、结构表征

新化合物的合成

结构分析和化合物设计

SA 推测

新类似物的预测

全新设计

以小分子为基础的循环

配体3D 结构

QSAR 受体模建3D-QSAR

以蛋白质结构模型为基础的循环

配体-受体三维结构

同源蛋白模建

以受体实验结构为基础的循环

配体-受体三维结构

X-RAY NMR

生物信息学和组合化学

如有可能

“药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。

创新药物研究

新药研究的发现阶段discover

新药研究的开发阶段development新药研究的发现阶段

创新思想

新药设计

化学合成（植物来源、抗生素…）工艺专利

构效关系研究

活性筛选

药物靶点寻找

生物信息学……… ……… ………

发明阶段（先导化合物发现）

获得自主知识产权（化合物专利）新药研究的开发阶段药效学试验

用途专利

药理学试验

毒理学试验

质量标准制定

制剂研究

处方专利

稳定性研究

………………………

发展阶段

批准与市场医药：全球经济发展的重要支柱产业

2200亿美元1997年3300亿美元

2000年

6000亿美元

2010年

世界医药市场的总销售额

我国医药产业仍面临十分严峻的挑战！为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均要实验10000个合成或天然化合物，耗资数亿美元。开发新药成为一项科学技术含量极高的十分艰难的任务。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设计（mechanism based drug design）和基于药物作用靶点结构的药物设计（structure based drug design）。据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%、酶占28%，但由于这些靶点的三维结构和功能的复杂性，特别是众多的受体是跨膜蛋白和糖蛋白，其三维结构清楚的不多，从而使新药的合理设计受到。

候选物候选物

化合物筛选

I 期试验II 期试验III 期试验化合物

新药

5 亿美元，10～15年

DNA

2%

¼¤¼¼〃¼¼

¼ò×¼

11%¼¼¼2%¼×¼¼¨¼5%¼

28%

¼¼7%¼¼45%

Nature Biotechnology, 2001

已知治疗性药物靶标的分类

发现药物新靶标是产生“重磅”式创新药物的源头候选物候选物

化合物筛选

I 期试验II 期试验III 期试验化合物

创新药物体系新药

药物靶标

药物靶标:药物作用的靶分子

药物化学是药学领域各学科的带头学科

化学生命科学

（医学、药理学、病理学、

微生物学、基因组学）药物化学药理学药物代谢动力学药事管理学

毒理学生物化学

药物分析学

药剂学