肺癌分子靶向药物治疗的研究进展

分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。

标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因

肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。

1 血管内皮生成因子（VEGF）

VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。VEGF的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。

1.1贝伐单抗（Bevacizumab） Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。研究表面证明 Bevacizumab联合化疗（紫杉醇联合卡铂）能够显著提高复发或远处转移的NSCLC的PFS、RR和OS，显示了 Bevacizumab在肺癌治疗中的重要地位。相关研究对比顺铂/吉西他滨联合贝伐单抗与单独化疗在ⅢB/Ⅳ期或复发性非鳞癌且无脑转移的NscLc患者中的疗效，结果显示联合 Bevacizumab组能明显提高患者的PFs、RR和有效缓解时间。

2 表皮生长因子受体（EGFR）通路抑制因子

EGFR家族包括跨膜的酪氨酸激酶（TK）受体和ErbBl（EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）及ErbB4（HER4）。EGFR和其配体通常在非小细胞肺癌（NscLC）中过度表达，但在小细胞肺癌（scLC）中几乎不表达。表皮生长因子（EGF）与其受体结合引起受体二聚化，使受体的TK区域发生自磷酸化，进而导致肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，促进血管形成和侵袭，进而导致肿瘤的生长和播散，成为分子靶向治疗的重要目标。目前靶向作用于EGFR的因子主要包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼（Gentinib；Iressa）和埃罗替尼（Erlotinib），单克隆抗体如西妥昔单抗（Erbituk）等。

2.1 EGFR.TKI

2.1.1阿法替尼 其为第二代双重不可逆性的酪氨酸激酶抑制剂，能够同时抑制EGFR和HER-2两种受体。在既往报道的LUX_Lung 1研究中（ⅡB/Ⅲ期研究），阿法替尼治疗曾经接受化疗和吉非替尼/厄洛替尼治疗≥3个月进展的腺癌患者（与安慰剂相比），无进展生存时间（PFS）和反应率（RR）都有明显获益。2012年ASCO大会上报道的LUX-Lung3试验， 为一项阿法替尼一线治疗EGFR突变肺腺癌的Ⅲ期研究，共3组345例EGFR突变患者，一组接受阿法替尼40mg/d，另一组接受化疗（顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2，q21d×6；）。研究结果表明，阿法替尼较化疗能够显著延长PFS，分别为11.1个月vs 6.9个月 （P=0.0004），进展风险减少42%；对于常见突变患者人群，阿法替尼较化疗明显延长PFS，分别为13.6个月Vs 6.9个月（P＜0.001），并降低53%的进展风险。LUx-Lung 3是迄今规模最大的首次以培美曲塞联合顺铂作为对照组，阿法替尼治疗EGFR突变肺癌的全球前瞻性研究，研究结果显示，阿法替尼一线治疗EGFR突变的肺腺癌患者，不仅明显延长PFS，而且延缓了肺癌相关症状恶化并提高生活质量。

2.1.2吉非替尼 它是一种口服型药物，能选择性抑制EGFR-TK，降低其自磷酸化作用，干扰EGFR信号转导途径，进而抑制肿瘤细胞增殖，阻断细胞周期进展，加速肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。研究表面，对于含铂化疗失败的晚期NscLC，吉非替尼可作为二线或三线治疗，具有良好的有效性和耐受性。随后的Ⅲ期临床试验研究显示，对于难治性或复发性NscLc，吉非替尼与最佳支持治疗相比，在亚裔、女性、非吸煙、腺癌患者中。具有更明显的疗效。这些数据表明，改善患者的选择和组合策略，很可能扩大该靶向治疗的益处。一项随机、Ⅲ期临床试验研究显示，在二线治疗晚期NSCLC中，吉非替尼与多西他赛相比，两者疗效相当，但前者具有更好的安全性，再次确定了吉非替尼是晚期NSCLC二线治疗的标准方案。在亚洲和太平洋地区国家，吉非替尼作为二、三线药物治疗晚期NscLC已得到批准。药物不良反应主要为瘙痒、皮疹、腹泻和氨基转移酶升高，间质性肺病少见，发生率约为0.26%，但危险，一但发生应立即停药并给予相应对症处理。

2.1.2埃洛替尼 是一种有效、可逆、选择性HER-2/EGFR-TK抑制剂。埃洛替尼作为可口服喹唑啉类（quinazoline）衍生物，是基因泰克与罗氏公司开发的一种上皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。EGFR-TKI与ATP竞争结合表皮生长因子受体（HERI/EGFR）酪氨酸激酶的细胞内催化区，抑制磷酸化，这种作用是阻断并抑制系统传送核内信息，从而达到阻止肿瘤发生效果。研究表明，埃洛替尼与放疗或化疗联合应用是有益的，其机制可能是抗EGFR药与放疗并用，抑制EGFR，导致细胞周期G0/G1停滞，S期放疗抗拒的细胞比例下降，抑制放射引起的损伤恢复，增加凋亡，从而增加放射敏感性。与各种化疗药物联合，如DDP、ADM、GEM或小剂量TAx增加抗肿瘤作用，但不增加毒性。且新近一项随机、Ⅱ期试验显示，化疗（铂剂联合吉西他滨方案）序贯加用埃罗替尼组与单纯化疗组比较，其PFs显著改善，RR和疾病无进展率也得到提高。其最常见的不良反应是皮疹，发生率约为83%，多为1～2级，且皮疹出现的程度与RR及生存期呈正相关。2.2西妥昔单抗 该药是人鼠嵌合性单克隆抗体，可竞争性结合EGFR细胞外配体区，抑制肿瘤细胞生长。一项顺铂/长春瑞滨联合或不联合西妥昔单抗治疗的Ⅱ期临床表明，在EGFR表达阳性的NSCLc患者中，西妥昔单抗联合组与单独化疗组相比具有更好的临床效果（RR分别为35%、28%，MST为8.3个月、7.3个月，2年SR分别为16%、0%）。有研究顺铂/长春瑞滨联合西妥昔单抗与单纯化疗相比，EGFR表达阳性的晚期NSCLC患者OS延長了1.2个月（OS分别为11.3个月、10.1个月）。该研究中的患者为EGFR表达阳性者，是肺癌研究中第一项使用肿瘤标志物作为筛选的必要条件，主要适用于晚期EGFR表达阳性的鳞癌患者。靶向作用于EGFR通路的其他因子包括Panitu-mumab（靶向作用于GFR）、Lapatinib（靶向作用于EGFR和HER2）和HK-272（靶向作用于EGFR和HER2），也正在临床试验中。

3 肿瘤干细胞的治疗

肿瘤干细胞是肿瘤中极少数具有干细胞特性的肿瘤细胞，它具有自我更新，发展为不同表型的肿瘤细胞群，广泛增殖和促进恶性细胞持续扩散的特征。肿瘤干细胞靶向治疗的优势在于即使在疾病进展期，也可能完全清除肿瘤，防止复发，甚至可能达到治愈的目的。

肺组织细胞代谢非常缓慢，气道上皮细胞经常暴露于潜在的毒性药物和病原体中，它们必须能快速、有效地对细胞损伤做出应答。正常肺组织能识别一些具有增殖和分化潜能的干细胞区域即支气管肺泡干细胞（（BASCs）。在肺组织中仅有肺干细胞的扩散，依赖于活化的KRAS致癌基因的表达。经过甲胺处理诱导成瘤的小鼠，人为地让KRAS表达，能增加肺肿瘤的多样性和体积。此外，随着肿瘤的进展，基因表达谱具有肺癌干细胞表达谱的特征，因此证明了干细胞在肺癌发生中的致癌作用。在肺癌中分离出了具有不同特征的亚群和孤立的干细胞亚群如SP细胞，针对这些肿瘤干细胞特征分子标志的靶向治疗正在研究中。

4 肿瘤抑制基因治疗

近年来，关于肿瘤抑制基因的异常表达及其与肿瘤发生发展关系的研究已成为肿瘤分子生物学研究的热点。抑癌基因的失活与肿瘤生长密切相关。肺癌中常见失活的抑癌基因有p53、Rb、P16及FUsl等，其中对p53及FUSl基因的研究最为活跃，成为肺癌治疗的新靶标。

4.1 p53肿瘤抑制基因 可被多重应激信号如DNA损伤、原癌基因和缺氧激活，进而导致介导细胞周期停滞的下游基因得以表达，允许DNA修复或启动凋亡。在有基因突变或p53缺失的肺癌细胞中，p53功能的再生将导致肿瘤细胞凋亡。重组腺病毒载体p53基因（Ad.p53）治疗肺癌的初步临床研究¨纠结果证实它具有很好的耐受性和有效性。Swisher研究发现重组腺病毒介导的外源性p53基因能在肿瘤局部有效表达，产生抗肿瘤效应，联合放疗能增加其临床疗效，schuler研究发现Ad-p53联合化疗能促进肿瘤消退，但其疗效还有待进一步扩大临床病例数进行观察。

5 ROSl基因重排

它是一类新的NSCLC分子亚型， 今年ASCO报告了14例具有R嘧1基因重排的患者给予ALK抑制剂Crizotinib治疗，ORR达到57.1%。初步结果表明，Crizotinib对ROSl基因重排患者有效，可能是肺癌新的治疗靶点。

6 展望

分子靶向治疗的问世，不仅给肺癌患者带来生的希望，而且给予肿瘤治疗一种全新的概念。随着分子生物学及分子病理学等基础研究、临床试验技术和其他相关技术的不断发展，肺癌靶向治疗药物的开发和临床应用会达到更加成熟的阶段。

参考文献：

[1]MATTERN J，KOOMAGI R，VOIM M.Association of vascular endothelial growth factor expression with intratumoral microvessels density and tumor cell proliferation in human epider moid lung cancinoma[J].Br J Cancer，1996，73（1）：931-934.

[2] HURWITz H，FEHRENBACHER L，NOVOTNY W，et a1.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med，2012，350（6）：2335-2342.编辑/苏小梅