缺血性脑卒中降压的原则及要点

    心脑血管疾病是引起死亡的主要原因，其中高血压作为一个重要的危险因素参与心脑血管事件的发生。在我国的高血压患病人数已愈1.6亿，在一级高血压水平的死亡病例中，致死性脑卒中占44％。1997年我国因脑血管病死亡者已跃居首位，脑血管病的患病人数约300余万。我国的29个省市自治区脑血管病流行病学调查表明，高血压是脑梗死的首要危险因素之一，其发病率是心肌梗死的5倍。因此、积极努力的将血压控制到目标血压水平对于预防脑卒中的发生及脑卒中后合理的治疗在防止再卒中的发生极为重要。 

    过去的几十年中脑卒中后是否应当降压？如何进行降压？一直存在着争议。在脑卒中后降压药物的选择是重要的，同时脑卒中后降压治疗时间的选择也是非常关键。应该说脑卒中后控制高血压是预防脑卒中再发生的最重要的策略之一。近期的研究提示，对脑卒中的预防效果，主要取决于有效的血压控制，各种药物和方案之间虽有一定的差别，如利尿剂与钙通道阻滞剂减少脑卒中的作用比ACE抑制剂要好一些，但差别均在10％上下。 

一、降压治疗对脑卒中的一级预防作用 

    降压治疗的最终目标是阻止血管病变的发生发展和降低心血管事件的发生率和死亡率。在对老年收缩期高血压的大型临床试验中发现，采用钙离子拮抗剂积极长期的达标降压治疗，可以使脑卒中的风险下降42％、冠心病的风险降低26％、心力衰竭的危险下降29％、所有心血管的危险降低31％。同时在近期公布的国际临床试验结果中发现钙离子拮抗剂、ACEI这两类药在降低老年收缩期高血压的效果较好。 

    目前已完成的3个大型临床试验（HPOE Study－ACEI（雷米普利〕与安慰剂比较的试验，NORDIL Study---钙离子拮抗剂（地尔硫卓缓释片）与传统的降压药（β受体阻滞剂）的比较试验，LIFE Study－－ARB（氯沙坦）与β受体阻滞剂（阿替洛尔）的比较试验发现：在降低心脑血管事件下降方面，ACEI，ARB及钙离子拮抗剂在降低血压的同时与对照组比较还可以进一步降低脑卒中发生分别为32％，25％及20％。体现出其明显的降压以外的脑器官保护作用，特别是对一些高危老年高血压人群的获益则更大。 

    目前，ARB、ACEI及Ca2拮抗剂在体内及体外的试验均已证明它不仅能很好的降低血压，在标准ACEI治疗的基础上加上血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）治疗后可以进一步的改善颈动脉和主动脉的扩张性，改善内皮功能，纠正血管的结构及功能的异常，降低脑血管事件的发生及死亡。对老年收缩血压的降低及脉压的改善已作为血压调整的一部分，需得到临床上的充分重视。血管结构及功能的改善在降低心脑血管病的发生及死亡上具有一定的意义。 

二、脑卒中后的降压治疗可以获益 

    脑卒中后致残率很高，反复脑卒中发生则可加速卒中后的死亡。因此脑卒中后积极控制心血管危险因素对防止再卒中的发生极为重要。一般认为在早期急性缺血型脑卒中，除非血压很高（如＞180／105mmHg），应暂停用降压药，直至病情稳定。否则过度降压会明显减少脑血流量。在病情稳定后应把血压控制在约160／100mmHg。ACE抑制剂和噻嗪类利尿剂合用可降低脑卒中复发率。在陈旧性脑卒中患者中降压获益的临床试验证据是充分的。中国的脑卒中后降压治疗研究（PATS Study），始于1995年，为一项随机、又盲、安慰剂对照试验，研究纳入5665例患者，平均年龄60岁。均为有过脑卒中或一过性缺血发作（TIA）史的患者，随机采用利尿剂（吲达帕胺2.5mg／d）降压治疗或安慰剂，分析终点为致死及非致死脑卒中的发生率。此研究历经3年，研究结果显示：3年首发致死性及非致死性脑卒中的发生，安慰剂组12.3％，而吲达帕胺组9.4％，相对危险为0.71（P=0.0009）。此试验提示：有脑卒中或TIA史的患者使用利尿剂吲达帕胺2.5mg/d可使血压下降，减少致命及非致命脑卒中的发生率29％，在预防脑卒中再发的过程中取得很好的效果。同时2001年完成的国际多中心培哚普利防止复发性脑卒中研究（PROGRESS）也是一项脑卒中后降压治疗预防再卒中的试验，PROGRESS试验入选6105例有脑血管病史的患者（其中中国1520例），随机用ACEI（培哚普利4mg／d）部分加吲哒帕胺压控2.5mg或安慰剂治疗随访4年，结果显示，治疗组降低28％再卒中的危险(P＜0.001）。在对PROGRESS试验的分析中发现，脑卒中后单独使用培哚普利，可使血压下降5／3mmHg，再卒中危险降低仅为5％，当加吲哒帕胺2.5mg联合应用后，血压降低12/5mmHg，使再卒中的危险降低至43％，从而提示脑卒中后血压降的低一些，预防再卒中的获益会更大。对此，美国高血压指南（JNC 7）在高血压的强制性适应证中指出，ACEI及噻嗪类利尿剂可以用于脑卒中后预防及治疗。 

三、脑卒中后是否需要降压，要根据脑卒中前的血压水平及卒中后的血压状态   

     高血压是导致脑卒中的最重要危险因素，降压达标不足以及合并其他危险因素（血脂紊乱及糖尿病）时则发生脑卒中的几率则更高。85％的高血压患者脑卒中后血压仍处于高水平，而极少数患者脑卒中后血压趋于正常。因此有高血压病史长期使用降压药的患者、脑卒中后血压仍然高者，脑卒中后需要持续的降压治疗，对于已经血压在正常的脑卒中患者，可以观察血压数周及数月，假如患者有更多的危险因素存在早期降压可能获益会更大。 

四、脑卒中后应当如何降压，除了根据血压水平还要根据脑卒中后脑血流状态       

    脑血流的高低是判断在脑卒中的过程中及脑卒中后是否能够降压的关键。长期高血压患者脑血流处于代偿性的上调（贝雷曲线右移），脑卒中急性期脑血流会出现代偿的异常，因此，脑卒中急性期降压与脑卒中后慢性期降压的要求是不一样的。急性期的降压依据中国脑卒中防治指南的要求进行，而慢性期的降压则需依据以下几点： 

      1．要了解颅内血管及颅外血管病变的状态   建议对脑卒中患者在有条件的情况下进行颈动脉的超声及颅内多普勒超声，以判断颅内及颅外血管的狭窄情况，荟萃分析发现当双侧颅外血管（颈动脉）狭窄≥70％时血压不宜过低，收缩血压需维持在160～170mmHg，降的过低会出现缺血性卒中的风险。但颈动脉狭窄在＜70mmHg的高血压患者血压则可以降至140mmHg以下。 

    2．要根据患者在降压中的症状决定是否需要继续降压   再降压过程中如果患者出现不能耐受的现象，或出现头晕、头痛、恶心、乏力及嗜睡症状时需要评价是否有脑供血不足的现象。 

五、脑卒中后血压应当将至多少？ 

    对曾患有脑卒中的患者，血压应当在多高水平更为安全呢？血压的目标应为多少？一直是临床需要讨论及有争议的问题，因为临床试验的证据较少。按照美国高血压指南（JNC 7）脑卒中后血压应当控制在160／100mmHg，PROGRESS试验显示：降压治疗对卒中后有或无高血压的脑血管病患者均有益，伴有高血压者，治疗组脑卒中危险减少32％，无高血压（正常血压）的脑卒中患者降压治疗也使脑卒中危险减少27％。对既往有卒中或短暂脑缺血发作，且血压140／90mmHg的患者如不治疗（给予安慰剂），则4年内心血管事件的发生率大约为17％。说明非高血压的脑血管病患者适度降低血压水平，对脑卒中二级预防同样有益。在PROGRESS试验中的亚洲人群亚组分析中还发现，卒中后血压达标治疗（＜140／90mmHg）亚洲人群再缺血性脑卒中危险降低24％，再出血性脑卒中危险下降50％。因此，从PROGRESS的临床试验结果看出，脑卒中后降压治疗血压＜140／90mmHg（目标血压）是安全的。但值得注意的是，在降压过程中如果出现临床上脑缺血的现象（头晕、哈欠、易困）则不能一味进一步下降血压，应当调整血压水平，降至病人能够耐受状态。2003年公布的欧洲高血压指南指出脑卒中或TIA后应当进行降压治疗，如果患者能够耐受，无论血压水平如何都应该降压治疗。 

六、脑卒中后降压的循证医学证据及降压药物选择 

    脑卒中后致残率很高，反复卒中发生则可加速卒中后的死亡。因此脑卒中后积极控制心血管危险因素对防止再卒中的发生极为重要。一般认为在早期急性缺血性脑卒中，除非血压很高（如＞180／105mmHg），应暂停用降压药，直至病情稳定。否则过度降压会明显减少脑血流量。在病情稳定后应把血压控制在约160／100mmHg。ACE抑制剂和噻嗪类利尿剂合用可降低脑卒中复发率。在陈旧性脑卒中患者中降压获益的临床试验证据是充分的。急性脑卒中后降压的证据为ACCESS（Acute Candesartan Cilexetil Evaluation in Stroke）研究，此试验研究则是评价ARB（坎地沙坦）在缺血性脑卒中的72小时内降低血压对心脑血管事件的影响，此研究是一种随机双盲、安慰剂对照试验，预计入选500例急性缺血性脑卒中患者，脑卒中平均时间为30小时，入选时平均血压两次血压测量＞180／105mmHg，在治疗0～7天内随机分为坎地沙坦及安慰剂治疗，在治疗的8～365天内，假如血压仍高于140／90mmHg，应继续给予砍地沙坦治疗，假如血压已经正常维持安慰剂治疗。共随访365天，当入选339例患者时由于随访过程中已经达到研究既定目标而提前结束。研究结果显示：在死亡、功能丧失、CVS及CNS终点事件上坎地沙坦组的发生率为9.8％（166患者中17人发生事件），安慰剂组发生率为18.7％（173例患者中有31人发生事件），坎地沙坦组的死亡及心血管事件的相关风险与安慰剂相比降低47.5％P＜0.05。ACESS试验首次证明急性缺血性卒中早期采用ARB类降压药物控制血压可以获益。 

七、脑卒中后慢性期降压治疗的证据 

    1.中国的卒中后降压治疗研究（PATS Study）此临床试验始于1995年，为一项随机、双盲、安慰剂对照试验，研究纳入5665例患者，平均年龄60岁。均为有过卒中或一过性缺血发作（TIA）史的患者，随机采用利尿剂（吲达帕胺2.5mg/d）降压治疗或安慰剂，分析终点为致死及非致死卒中的发生率。此研究历经3年，研究结果显示：3年首发致死性及非致死性卒中的发生，安慰剂组12.3％，而吲达帕胺组9.4％，相对危险为0.71（P=0.0009）。此试验提示：有卒中或TIA史的患者使用利尿剂吲达帕胺2.5mg/d可使血压下降，减少致命及非致命卒中的发生率29％，在预防脑卒中再发的过程中取得很好的效果。 

    2.国际多中心培哚普利防止复发性卒中研究（PROGRESS） 此临床试验是2001年完成的一项脑卒中后降压治疗预防再卒中的试验，PROGRESS试验入选6105例有脑血管病史的患者（其中中国1520例），随机用ACEI（培哚普利4mg/d）部分加吲哒帕胺2.5mg或安慰剂治疗随访4年，结果显示，治疗组降低28％再卒中的危险（P＜0.001）。在对PROGRESS试验的分析中发现，脑卒中后单独使用培哚普利，可使血压下降5／3mmHg，再卒中危险降低仅为5％，当加吲哒帕胺2.5mg联合应用后，血压降低12／5mmHg，使再卒中的危险降低至43％，从而提示脑卒中后血压降的低一些，预防再卒中的获益会更大。对此，美国高血压指南（JNC 7） 在高血压的强制性适应证中指出，ACEI及噻嗪类利尿剂可以用于脑卒中后预防及治疗。 

    3.Profess（Prevention Regimen For Effedtively avoiding Second Strokes）临床试验将进一步从降压及抗凝的角度评价急性脑卒中患者使用ARB（替米沙坦80mg）及阿司匹林（ASA）和氯比格雷抗血小板治疗降低终点事件的作用。 

    缺血性脑卒中的发生不仅与血压的水平有关还与凝血纤溶的异常有关，Profess研究将对90天内发作的缺血性脑卒中15500例卒中患者入选，年龄＞55岁。这些患者随机分为4组，以2×2析因分析方法，其中一组为的替米沙坦80mg加氯比格雷75mg，而一组为替米沙坦80mg加缓释双嘧达莫200mg及阿司匹林25mg BID，共有近775O例缺血性脑卒中的患者接受ARB替米沙坦每日80mg治疗，进入终点分析的一级终点为再发脑卒中的时间，二级终点是血管性事件、出血性卒中的发生及新发糖尿病的发生。此临床试验将在30个国家600个中心进行，中国进入观察的将有6000例脑卒中患者，预计在2007年结束。此研究将会为ARB在脑卒中的二级预防治疗提供新的证据。替米沙坦具有T／P比比值高，降压平稳及降压幅度明显的特点，同时具有改善胰岛素抵抗的作用，我们期盼Profess临床试验的结果，这个结果将会为ARB降压及减少。动脑血管事件提供新的证据。 

八、脑卒中患者选用何种降压药物？ 

    目前大多数的研究结果显示，脑卒中和心脏猝死的发病呈现日夜节律变化。这些疾病的高峰发作时间均在上午6：00～12：00之间，而人的生理因素（如血压、心率、血小板凝聚作用、儿茶酚胺的释放）也遵循某一节律变化。高血压患者有更多的非勺型血压改变（夜间血压负荷增高），出现心脑血管事件也在这部分患者中多见。因此、理想的降压药物，应能在24小时内平稳降压，降低整体血压水平；阻遏清晨觉醒后的血压骤升，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；同时能够维持夜间血压适度下降，恢复正常的血压模式，有效保护心脑的靶器官功能。 

    高血压伴脑卒中患者常以脑动脉硬化为主要血管结构改变，抗动脉硬化治疗主体降压药物更适合于这类患者。在六类（利尿剂、β-受体阻滞剂、CCB、ACEI、ARB及a-受体阻滞剂）降压中均可以选择，降压药物要求降压稳定，长期有效控制血压。 

    1．作为CCB类药物   可以部分的进入血-脑脊液屏障，减少脑缺血后钙的超负荷，有利于脑细胞的保护作用。长效的CCB（拜新同、洛活喜及波依定）有降压平稳，减少血压波动的特点，同时有抗颈动脉硬化的作用，适用于脑卒中的高血压患者。对脑卒中合并有冠心病的患者使用长效CCB有减少再卒中发生的趋势。目前公布的ACTION研究提示：冠心病有高血压的患者采用拜新同每日60mg，使致死性卒中的发生明显减少，P=0.01。 

    2．ACEI、ARB类药物   且有减少肾素血管紧张素的激活，减少脑血管组织结构病变，有利干脑卒中患者再卒中的减少。已经公布的PROGRESS试验显示：降压治疗对卒中后有或无诞辰的脑血管病患者增色有益，伴有诞辰者，治疗组脑卒中危险减少32％，无高血压（正常血压）的卒中患者降压治疗也使脑卒中危险也减少27％。Life研究也提示，在诞辰存在左室肥厚伴卒中的亚组患者采用ARB氯沙坦治疗明显的养活了再卒中的发生。 

    3．脑卒中患者建议的联合用药    为了使卒中患者更为平稳的降压达标，临床上常采用联合用药治疗，一般联合的方式：ACEICCB治疗，或ACEI或ARB利尿剂治疗，ACEI或ARBCCB利尿剂的治疗。在交感激活的患者（心率快）的患者可以加用β-受体阻滞剂治疗。 

    值得提出的是脑卒中患者血压波动性增高的时候，口含硝苯地平进行急性降压治疗是错误的，假如作为医生当判断脑卒中后这种血压增高对患者会带来心脑事件风险，应当采及静脉降压药物细心的调整血压至稳定，而口含硝苯地平急性降压则会增加再梗死的风险，所以无论是中国还是国际的诞辰指南以及脑血管病防治指南均将硝苯地平列为脑卒中后急性降压的禁忌药将口含方法列入禁已方法之中。 

    综上所述，脑卒中后的降压问题是个复杂现象，但只要掌握好治疗方法及治疗原则脑卒中患者合理降压会使患者得到更大利益.