2016年诺贝尔化学奖

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来源：《化学教学》2016年第12期

        摘要：介绍了2016年诺贝尔化学奖，分子机器领域的发展简史、研究进展与现状、对未来前景的展望，以及这一研究领域的科学意义和启迪。

        关键词：诺贝尔化学奖；分子机器；超分子化学；非平衡体系

        文章编号：1005–6629（2016）12–0003–08 中图分类号：G633.8 文献标识码：B

        2016年10月5日，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评定委员会宣布，将2016年诺贝尔化学奖授予来自法国斯特拉斯堡大学的Jean-Pierre Sauvage，美国西北大学的J. Fraser Stoddart以及荷兰罗格宁根大学的Bernard L. Feringa三位科学家，以表彰他们在分子机器的设计与合成领域做出的杰出贡献。很多人认为这是继1987年Jean-Marie Lehn等人获得诺贝尔化学奖后超分子领域的梅开二度，使得超分子领域的科学家们备受鼓舞。但也有一些科学家认为，此次分子机器获奖，实属爆了一个冷门。与同是候选的锂电子电池技术、CRISPR/Cas9基因编辑技术以及RAFT/ATRP高分子自由基聚合技术相比，分子机器作为一项基础研究仍处于初级阶段，距离可预见的实际应用还有很大的距离。那么，为何该领域能够荣膺诺贝尔化学奖？什么是分子机器？其科学意义何在？我们又能从中得到什么启示呢？

        1 分子机器的发展简史

        随着分子生物学的日益发展，人们发现在众多生命体系的微观尺度下，存在着很多渺小的但功能独特的生物机器，它们或能吸收、转化并储存外界能量，或能消耗储存的能量来完成各种复杂的生命功能。比如，叶绿体整体作为一个光合作用“工厂”，内部存在着许多功能各异的生物机器，在它们的配合下，叶绿体完成光合作用的各道工序，实现光能向化学能的转变。又如核糖体能够翻译RNA中存储的信息将其“翻译”成具有多种功能的多肽，细胞膜上的载体蛋白能够完成逆浓度梯度的主动运输。大自然造物主向人们展示着一个又一个精巧的生物机器，每一个都足以藐视人类现在所拥有的任何一台纳米机器。但是人们从远古时代起，似乎就从没有简单地臣服于大自然。我们能向她学到什么？能否利用从她那儿学到的知识，去探究生命的起源、解答生命的奥秘，或对抗顽疾、提高生命的质量？那么，是不是可以从合成一台与生物机器类似的分子机器开始？

        分子机器设想的提出，可以追溯到上世纪中叶。1959年，在美国物理学年会上，著名物理学家费曼Richard Feynman（于1965年获得诺贝尔物理学奖）提出，能否通过原子制造出一台极微小的机器，实现诸如分子汽车一样的人造机器。“我们可以把机器做到多小？”Feynman提出的一系列原理性问题以及对分子机器的大胆设想，为人们构筑分子机器提供了最初的灵感。

        时至今日，分子机器已经有了一个比较完善的定义：分子机器是由一定数量的分子组装而成的，能够在外界适当的刺激下（输入），做出类似机械运动（输出）的分子组装体。分子机器通常需要能量来驱动，因而需要适当的能量供给。比较经典的分子机器和机器部件有分子缠结、分子开关、分子电梯、分子肌肉、分子剪刀、分子马达、分子泵、分子汽车等（图1）[1]。

        在构筑一个复杂的分子机器的过程中，科学家们往往需要利用多种多样的分子组件，进而构筑具有一定功能的组装体。就好比我们要制造一辆汽车，需要各种各样的零件，如轴承、齿轮、车轮、发动机等等。因此，设计并通过有机合成来制备具有精巧结构并能够产生相互作用的分子组件，是分子机器领域一个重要的基础课题。

        构筑分子机器的早期研究，得益于两项重要的技术发展。其中之一是拓扑缠结（topological entanglement）的提出，也就是所谓的机械键（mechanical bond）；其二是可异构的不饱和键方面的研究。在这些方面，三位诺奖得主分别做出了开拓性的重要贡献。

        1.1 拓扑缠结与机械键

        Jean-Pierre Sauvage的主要贡献集中在利用机械键来构筑机械互锁分子（mechanicallyinterlocked molecular architectures）方面。机械互锁分子概念的提出是分子机器发展过程中的重要一步，这完成了从研究分子本身到研究分子与分子之间的关系的飞跃，因而实际上这也是超分子化学中的重要进步。在这些结构中，各个分子之间并不是通过共价键链接在一起，而是相对地通過环和环互穿在一起（索烃，就好比两个钥匙扣套在一起），或者是通过环穿在两端有阻挡基团封端的杆上（轮烷，就好比算盘上的一根杆和珠子）。互穿在一起的分子虽然在结构上“连接”在了一起，但相对之间能够自由地运动，只有打破某个分子用于成环的共价键，这个互锁的结构才会被破坏。在研究初期，合成这些机械互锁结构是相当困难的，科学家们往往要通过多步复杂的反应才能得到相应的产物，而且通常产率很低。直到1983年，Jean-Pierre Sauvage等人率先提出了通过模板合成的方法，他们通过金属配位，显著地提高了制备索烃和轮烷的产率（图2）。这一发现极大地加速了拓扑化学的发展，在此基础上，化学家们合成了多种多样的拓扑缠结结构，例如Sauvage等合成了三叶草结[3]、索烃、所罗门结等更为复杂的结构（图3），这些结构的产生为分子机器的出现奠定了坚实的基础。

        随着对索烃研究的进一步深入，Sauvage等人发现可以借助索烃的结构实现平移异构（translational isomerism）。他们通过金属Cu（I）的配位与解离实现了索烃结构的可逆变化，通过外界控制铜离子的配位与解离，索烃结构中的邻二氮杂菲能够产生明显的距离变化（11？）[4]。

        而同时推动该领域实现这次巨大飞跃的，正是另一位诺奖得主，来自美国西北大学的James Fraser Stoddart，他的课题组在1991年发表的文章中更为清晰地向人们展示了平移异构现象[5]。从20世纪80年代起，Stoddart课题组就开始用基于模板的方法来合成机械互锁分子，其利用的是基于富电子和缺电子的芳环之间的相互作用力。他们研究并发展了一个基于双甲基紫精环番的结构，该结构能够套在一个含有两个结合位点（对苯二酚单元）的轴上，通过大位阻基团将轴的两端封端，这样就能够以较高的产率得到[2]轮烷（图4）。最终得到的轮烷是一个可以在轴向上实现环番在两个结合位点之间移动的分子梭。这项工作同Sauvage可逆索烃形状移动的工作一起，标志着拓扑缠结在分子机器发展过程中应用的开端。

        1994年，Sauvage和Stoddart课题组均通过引入不对称结构实现了外部的机械互锁分子的平行移动与旋转移动[6，7]。Stoddart课题组在轮烷的轴上引入了两个不同的π-电子供电子单元，即联苯胺和联苯酚基团，通过包括电化学氧化/还原循环或是pH的变化等能量的输入，驱动双甲基紫精環番在两个位点之间发生移动。而Sauvage课题组则设计了一个索烃结构，在其中一个环上设计了两个不同的配位位点，即邻二氮杂菲和三联吡啶单元，而在另一个环上保留一个邻二氮杂菲单元，通过对中心配位铜离子的电化学氧化还原循环可以实现旋转移动。

        紧随着这些突破性的发现，在之后的几年中，这些课题组设计、合成并表征了其他种轮烷、索烃体系。比如1996年，Sauvage课题组报道了通过电化学控制平移的拟轮烷；Sauvage课题组与 Stoddart课题组合作报道了可控旋转的索烃。同年，Stoddart课题组又报道了通过化学控制穿入/脱出的拟轮烷器件。1997年，Sauvage课题组报道了可通过电化学或光化学诱导的可控旋转，1999年，Sauvage课题组报道了电化学诱导旋转的轮烷。2004年，光化学与热控制旋转的索烃体系也先后问世。

        自20世纪90年代以来，该领域面向应用方面的尝试在Sauvage、Stoddart两个课题组以及其他研究者的共同努力下飞速发展。2000年，Sauvage课题组报道了一个合成上极具挑战性的雏菊链结构（其形状很像现实生活中精美的雏菊手链，分子中的每一个环状分子就像手链上的每一朵雏菊），这为化学分子收缩/伸展提供了实例，实现了类似生命体中肌肉的动作（图5）[8]。通过整合两种相互交错的轮烷官能团，它们能够在化学刺激下实现高度可控的近2nm的平移收缩和伸展。

        类似地，Stoddart课题组于2004年设计了一个复杂的“分子电梯”轮烷器件（图6）[9]。在这个“分子电梯”中，一个平板能够在两个间隔0.7nm的层间可控移动，经估算，该过程中展现出的力最大可达200pN。此外，在2005年，Stoddart课题组报道了一个类似肌肉的分子触发器，他们用一个[3]轮烷结构来控制弯曲一个薄的金悬臂，通过将大环组件固定在金表面，同时让部分自由移动，便能够实现分子高达2.8nm的收缩和伸展，金表面大量的机器一起工作，能够在收缩的情况下使金悬臂弯曲大约35nm，据估算每个分子大约贡献了10pN的力。

        另外，Stoddart课题组抱着构建分子逻辑门和信息存储功能的设想，希望在轮烷和索烃的基础上发展分子规模的电子器件。在证明了这些体系的可能性并解决了一些初步的挑战之后，2007年，他们研究得到了具有记忆功能的轮烷器件。该轮烷安装在两个电极之间，并能够对写入的电位产生响应，从而在非扰动的电位下读出开和关两种状态。该装置每bit有几百个轮烷，拥有约100Gbit每平方厘米的密度，能够实现16K bit的记忆存储。

        2006年，Stoddart课题组提出了光驱动线性分子马达的原型机。他们在轮烷结构中轴向引入了一个光敏剂和两个不同的甲基紫精官能团，通过循环的光激发-电子转移-电荷重组，一个环番环能够重复地在两个结合位点间移动。该装置的运行频率在大约1000Hz，具有大约3×10-17瓦特的能量。最近，Stoddart课题组利用轮烷结构，通过反复的氧化还原的响应，大环结构能够不可逆地在轴上穿过，实现了浓度梯度的产生。

        1.2 可异构的不饱和键

        在分子机器发展的过程中，与机械互锁结构一样具有重大理论意义的还有可异构的不饱和键的发展。我们知道，发动机是机器的心脏，正是发动机实现了不同形式能量之间的转换，为机器的运作提供了能量。而对于分子机器而言，必定也有一台发动机为其提供能量并驱动它们离开平衡态，这就是分子马达。在这个方向上，科学家们曾进行了大量的实验，他们尝试设计了大量的分子来实现旋转。但实现可控的单向旋转是这个领域的主要挑战，可控单向旋转的实现标志着该领域发展中最重要的基础性突破。而在这一方面做出重要贡献的，便是第三位诺奖得主，来自荷兰罗格宁根大学的Feringa教授。

        在分子机器早期的研究中，除了控制基于轮烷和索烃的相对运动，还有其他一些针对可控运动的研究，例如，控制单键的旋转。20世纪70年代，科学家们研究了具有类似螺旋桨结构的分子的转动情况，并在研究实例中证实了转动能垒的存在。接下来的10年中，科学家们继续对可控的旋转进行尝试，这其中也包括基于拓扑纠缠结构体系的尝试，但是他们中的大多数无功而返。直到1999年，Feringa教授首次报道了可控的单向转动的分子，而这一特性也正是分子马达所应该具备的基本性质（图7）[10]。实际上，这一分子马达却并不是通过可以自由旋转的单键实现，而是通过不饱和的碳碳双键的光异构化来实现的。Feringa等人通过合理设计分子的不对称性，通过所谓的“拥挤的烯烃”结构，实现了由光照和加热来完成单向转动的分子马达。

        这一独创性的设计无疑是分子机器发展过程中里程碑式的一步。Feringa等人不仅仅解决了如何通过光来驱动分子级别的运动的问题，更解决了如何实现单向转动这一分子马达的核心问题。在接下来的发展中，Feringa课题组继续研发了几代分子马达，相比初代分子马达，它们的转动频率得到了大幅度的提高。例如2014年，Feringa课题组报道了转动频率可以达到12MHz的分子马达。

        随着基本原理的突破，分子机器领域也迎来了巨大的发展。例如，科学家们将分子马达接到金表面，固定了分子马达的底座，实现了在表面运行的光驱动螺旋桨。2006年，Feringa课题组将该分子马达引入液晶膜中，通过光照驱动了液晶膜内微米尺寸的物体产生单方向的旋转。2005年，他们研发了可以通过化学燃料来实现单向运转的分子马达。值得一提的是，该体系中马达的转动方向可以通过加入碱来控制向正向或反向转动。

        而为了回应文章开始Feynman提出的制作一輛极小的分子汽车的设想，Feringa课题组以实际行动完成了回答。他们设计并合成了一个形如汽车的分子，这辆分子汽车由一个底盘和四个分子马达组成（图8）。在金表面上，这辆汽车能够在光的驱动下向可控的方向行进[12]。

        1.3 其他为分子机器发展做出重要贡献的课题组

        当然，分子机器领域的研究进展并不是完全由三位诺贝尔奖获得者完成的，一个科学前沿的发展必然需要来自世界各地的科学家们贡献自己的智慧。除了三位获得诺贝尔奖的科学家，还有很多来自不同国家的课题组为该领域做出了重要贡献。例如，意大利的Balzani课题组，在超分子光化学和光驱动分子机器方面做出了重要贡献。英国的David Leigh（师从Stoddart）在开展研究工作之后，对分子机器的功能化方面做出了杰出的贡献。我国的田禾课题组，是国内较早从事分子机器研究的课题组之一。2004年，他们报道了荧光表征的“可锁”的光控分子机器，在国际上率先提出利用荧光来表征分子机器的不同状态[13]。这就好比给分子汽车装上了仪表盘，使得我们可以更方便地了解汽车的行驶状态。正如Stoddart所言，这些科学家中没有追随者，他们中只有从传统化学中走出来的发明家和创造者。

        2 分子机器的发展现状

        2.1 从平衡走向非平衡

        以上介绍的三位诺奖得主的贡献主要集中在20世纪80年代到90年代，当然，Stoddart、Feringa课题组近期仍在分子机器领域相当活跃，贡献了很多有重要意义的研究成果。分子机器发展到今天，正如诺贝尔奖致辞中所言，科学家们已经将分子机器从平衡体系推动到非平衡体系。可以说，分子机器从传统的平衡体系发展到非平衡体系，才真正意义上踏上了实现其最初设计目的的征途。通过精巧的分子设计，在微观的分子尺度，实现能量注入，进而通过可控的分子运动，实现能量的转换，完成特定的功能。人们以往对于化学体系的认知停留在平衡态，也就是众多化学反应最终将抵达的能量最低的“死寂”状态。但是，以人体为例，却正好与能量最低的“死寂”状态显著不同。我们通过进食、消化吸收，从食物中获取能量，而这些能量存储在糖、脂肪中，在需要的时候转化为ATP为身体内的各种反应提供能量，驱动各体系远离平衡，到达更高的能量态。而我们体内的生物分子利用这些能量完成各种必要的生命活动来维持我们身体的正常运作。总的来讲，我们的身体一直处于一个高能的但是整体有序的非平衡状态，如果我们身体整体到达了平衡状态，那也就意味着死亡的来临。

        正如前文所提分子机器与超分子化学颇有渊源一样，分子机器从平衡态发展到非平衡态，进而最终实现耗散做功，与超分子化学中超分子自组装体系从平衡体系到动力学控制体系，进而到最终的远离平衡的体系的发展有着相同的前进途径。我们知道，宏观尺度的机器，例如蒸汽机可以通过燃烧燃料实现能量转换；电动机可以将电能转化为机械能。而作为在分子层面的分子机器，在“燃料”方面与宏观机器有着明显不同。在化学体系中，能量的一个重要来源是化学能，也就是通过分子机器所在环境中的化学反应（与宏观的燃烧相比不同）来为机器的运动提供必要的能量。而为了提供化学能，就必须要有反应物的输入，以及产物的输出。但是，正如我们在高中化学中所学的一样，一个封闭的反应体系，反应最终到达能量最低的化学平衡。这样一来，机器就不能持续地运动，即便再加入过量的反应物，平衡向正向反应的进程也会因产物浓度逐渐提高而受到抑制。因而，如果想实现化学能的不断供给，就必须实现反应物（燃料）的持续加入和反应产物（废物）的有效去除。这样一来，就必须实现有效的物质流通（物质流），但遗憾的是，就目前而言，在简单的体系中实现物质流还是很难达到的。人造体系并没有发展到像生命体系那样通过耗能的主动运输来汲取能量，排出废物。但是，具有更广阔研究范围的超分子化学领域的科学家们已经着手开始以自组装的方法来构筑具有相应功能的组装体。

        当然，除了物质流，目前还有一种最简单的方式来为分子机器提供能量，那就是光。光子是一种玻色子，是自然界中传递作用力的基本粒子之一，但是它不是构成物质的基本粒子。而且，通过光子引发的反应，并不遵循微观可逆原则。这也就意味着，通过光，我们可以给分子机器供给能量，但是光却不会给体系引入代谢废物。这样一来，就避免了物质流无法实现的问题。Feringa的分子马达，即是通过光来实现能量的供给的。又如意大利的Balzani，Credi课题组，也是利用光来驱动分子机器。2015年，Credi课题组报道了第一例通过光来驱动的耗散自组装分子机器，这也是近期分子机器发展的标志性工作之一[14]。

        2.2 从“有趣”到功能化

        在诺贝尔奖颁奖的现场采访中，有记者问Feringa，未来你们的小车或者电梯能运送货物么？比如将药物分子运送到靶向位点？Feringa的回答是肯定的，只要能先做到控制方向，这一切在未来皆有可能。在早期的基础研究方面，科学家们创造了奇奇怪怪的分子机器或者机器的部件，它们大多有着独特的结构、有趣的性质。但是，分子机器不能止步于单纯的有趣。目前，越来越多的研究正趋向于将分子机器功能化。

        这其中，David Leigh就通过实例回答了记者，运输货物是可能的。2010年，David Leigh教授的团队报道了首例通过人工合成的能够在线性的分子轨道上定向行走的小分子体系[15]。而他们在2013年更进一步，设计并合成了能够运载氨基酸并将氨基酸合成有序结构的分子机器。他们通过1018个相同的分子机器同时工作，首次用“人工分子工厂”合成了毫克级别的、序列单一的多肽分子（图9）[16]。这一工作是将分子机器功能化的杰出体现。

        2.3 从微观走向宏观

        可能有很多人会问，分子肌肉真的能像我们身上的肌肉那样收缩和拉伸么？最近几年，已经有课题组将分子机器引入到凝胶体系中，通过微观的分子机器运作，实现了功能性材料宏观尺度的变化。例如，2016年，日本的Harada课题组将光响应的雏菊链式分子机器与偶氮苯结合，制备入水凝胶体系中，实现了通过紫外光控制凝胶的定向弯曲[17]。他们还利用该凝胶在紫外光的照射下夹起物品来实现机械做功。Stoddart在2016年为ChemPhysChem超分子专刊撰写的综述中写道：“未来，我们需要直面的问题是尺寸、强度、重现性和效率。纵然，我们可能面对各种尺寸下可能的应用，但是我们确实应当花更多的时间和精力研究一下如何通过集合效应和放大效应，来实现分子机器在具有外界实体的情况下有效的远离平衡进而做功。”

        3 分子机器的前景与展望

        3.1 做有用功

        尽管在科学家们不懈的努力下，分子机器已经能够实现单向的转动，并且能够在光或者化学能的驱动下耗散能量而将体系推动到非平衡态，但是，这距离生命体中的机器仍具有很大的差距。生命体依靠高能态再进一步做功来完成各种生命过程，而在目前人工合成的分子机器中，还没有能够进行有效做功的实例，它们只能够实现从低能态到高能态的转变，然而所形成的某种化学物质的浓度梯度，或从高能态回到低能态时候释放的能量，并没有做出具有实际意义的功。2016年举办的Golden Research Conference中，分子机器领域的科学家们讨论的一个关键问题，便是分子机器在未来应用方面能有什么突破性的进展。

        3.2 分子计算机

        计算机微型化已为人们的工作、学习和生活提供了极大的便利，现今可穿戴设备的迅速发展要求电子设备越来越小型化、低功耗。但是，计算机制造业中使用的硅芯片已经到达其物理极限，体积无法再小，通电和断电的频率无法再提高，耗电量也无法再减少。同时受限于现在制备工艺的，将器件做得越小，所需要的工艺就越高。如果能够利用分子来进行计算和存储，将极大地提高单位体积的计算、储存效率，并且分子计算机的能耗必然大大降低，将极大地延长设备的使用时间。实际上，科学家们已经成功研制了基于碳纳米晶体管的计算机原型机。而随着该技术逐渐成熟我们当然会继续问，下一步，你们是不是可以做得更小些？

        3.3 纳米机器人

        我們可能在科幻小说中读到过，或者自己幻想过，如果通过分子机器构造出微小的纳米机器人，是不是可以通过它们在人体内完成特定的功能，比如清除病毒、运载药物、修复器官破损等。人类的制造水平目前尚不能达到制造微小机器的层次，而“自下而上”的自组装则是解决这一问题的可行途径之一。在这方面，基于DNA分子的一些纳米结构已经能够完成诸如运载药物靶向进入病毒的功能。但是，目前这类所谓的机器无法通过消耗能量做功，也就意味着还不能完成一些“主动”任务。从前文的叙述中，我们要认识到，分子机器显著不同的特点就是，通过消耗外界提供的能量来完成做功。当然，这一过程可以与具有生物同源性的DNA、蛋白质结合，进而产生生物适应性良好的机器分子。

        4 分子机器获诺贝尔奖的科学意义与启迪

        1968年，比利时化学家Prigogine提出耗散理论，自此人们开始逐渐理解，非平衡才是有序之源。而如何能像生命体那样，从微观尺度上的远离平衡态中完成各种生命过程，进而最终实现宏观的有序？分子机器从最小的分子尺寸上揭示了这一过程的可能性。这是非平衡理论、耗散理论在化学领域中的延伸，也是人类期望借助化学合成向生命体系模仿的实践。

        诺贝尔奖的评定标准是为人类带来最大福祉：“For the Greatest Benefit to Mankind。”Sauvage、Stoddart和Feringa三位科学家所创造的分子机器的概念，就是人们通过化学合成模仿生命体系中迈出的重要一步，这将传统有机化学合成带入了一个崭新的世界，而如何利用能量，如何去做有用功的理念也已经深入超分子化学的许多研究分支，这无疑带来了意义巨大的质变。我们曾经见证过微型计算机技术为人类带来的便利，而我们现在也正在目睹机器小型化能够为我们带来的一切可能。正如19世纪30年代，当科学家们在实验室里向世人炫耀那些能够旋转的曲柄和轮子的时候，可能他们自己也不会想到，这些奇奇怪怪的东西以后会发展出洗衣机、电风扇还有食材加工机。是这三位科学家开拓了分子机器的原型机，正如当年第一台蒸汽机问世，一场轰轰烈烈的工业孕育其中一样，在纳米尺度、分子尺度上的科技也必定会给人类带来无穷的裨益。

        然而，正如獲奖的Stoddart教授所言，分子机器领域作为一项基础科学研究，其经费大多来自于资助，而当下越来越注重实际应用的研究氛围极大地压缩了这些基础科学研究的经费资助。而与此同时，基础研究耗时耗力，时下国内一些急功近利的风气与之相悖，这也是该领域遇到的一个尴尬局面。Feringa在得奖后的电话采访中所说，“正如莱特兄弟当年发明了飞机并且完成了第一次飞行一样”。人们可能问，这有什么用？可能他们那时不会想象到若干年后，人们可以乘坐波音飞机跨越与海洋。

        最后，用Stoddart在2012年撰写的评论文章中送给刚刚进入科研工作的年轻人的一句话作为结束：如果你是一名二十几岁致力于科研的化学工作者，我能给你的最有价值的建议是，不论你在做什么，请确保你正在解决化学中的一个“大问题”。纵使你会踏上一条前途未知的旅途，但这一过程会给你带来无穷的惊喜，而你也终将认为这一切经历都是值得的。

        参考文献：

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