冬虫夏草研究现状及治疗进展

)

　2008,Mar;27(2):1402144

　　[作者简介]宫壮(1982-),女,黑龙江齐齐哈尔人,在读硕士研究生。

[通讯作者]张晓良　电话:86225283285139;E 2mail:t onyxlz@hot m ail .com

冬虫夏草研究现状及治疗进展

宫壮,张晓良,刘必成

(东南大学肾脏病研究所,东南大学附属中大医院肾内科,江苏南京　210009)[关键词]冬虫夏草;治疗进展;综述

[中图分类号]R282;R285　　[文献标识码]A 　　[文章编号]1671262(2008)022*******

　　冬虫夏草简称虫草,为麦角菌科虫草属冬虫夏草

真菌的子座及其寄主蝙蝠蛾科昆虫蝙蝠蛾幼虫尸体的

复合体[1]

。在中国,因为其随季节变换而呈现不同的形态,故曰冬虫夏草。作者就冬虫夏草的生物学研究现状及治疗进展作一综述。

1　概　　况

一直以来,冬虫夏草在中国医学临床的应用已有

数百年的历史。在传统中药理论中,虫草具有滋阴壮

阳之功效[1]

。早在1757年《本草丛新》中就曾对冬虫夏草作为一种药物有专门的记载,指出其具有保肺、益肾、止血、祛痰、止喘之功效。随后的《本草纲目拾遗》中有关虫草的记载为味甘性温,益气秘精,专补命门,功同人参。实际上,已有很多研究表明虫草具有明确的药理特性。现代研究中已被报道的虫草属有增强免疫应答、抑制肿瘤细胞生长、保护肝肾功能、促进心血管循环、降低血糖以及拮抗氧自由基的生成等临床疗效。然而,全世界发现有100多种虫草属或其替代品,所以目前市场上的虫草确认正成为一个重点的研究

问题[2]

。

2　虫草活性成分的研究

天然的虫草平均含有25%的蛋白质、8.4%的脂

肪、18.5%的纤维、29%的碳水化合物和4.1%的醛固酮刺激素。除此之外,还含有尿嘧啶、2,4二氧嘧啶、腺嘌呤、腺苷、甘露醇、麦角固醇和硬脂酸等。虫草含有大量的虫草多糖,可以占到总干重量的3%～8%。在培养的虫草属中,功能性的多糖来自于菌丝体的分泌[2]

。多糖是存在于自然界的醛糖和(或)酮糖通过糖苷键连接在一起的多聚物,是一切有生命的有机体必不可少的成分,与维持生物机能密切相关。虫草多糖被发现具有多种生物学活性,包括抗氧化、免疫调节和抑制肿瘤等。Sasaki 等研究证实,来自真菌多糖的

抗肿瘤活性与其相对分子质量大小有密切关系,只有大于16000时才具有抗肿瘤活性。以后的研究也认为,虫草属的药理活性与多糖的数量有很好的相关性。基于活性引导片段的不同,几种多糖已从虫草中分离出来。日本从天然虫草中分离纯化了2种多糖组分CS 21和CT4N 。CS 21为一种水溶性、高度分支的半乳

甘露聚糖,主链为由a 2(1→2)糖苷键连接的D 2呋喃甘

露聚糖,支链含(1→3)、

(1→5)和(1→6)糖苷键连接的D 2吡喃半乳糖基,非还原性末端均为D 2吡喃半乳糖和D 2呋喃甘露糖;CT4N 为含少量蛋白的高度分支半乳甘露聚糖。M iyazakit 的研究得到2种虫草多糖组

分:CS 21和CS 22。其中D 2半乳糖∶D 2甘露糖=1∶1[3]

。

国内也有很多学者对虫草多糖组分进行了分离,并基于此在研究其生物活性方面做了大量工作。

3　虫草的药理学作用研究

3.1　对肾脏的保护作用

3.1.1　对I g A 肾病的作用　I g A 肾病发病机制与致

肾炎的I g A 免疫复合物在肾脏中沉积刺激静止的系膜细胞释放细胞因子及生长因子有关,后者可诱导系膜细胞增殖并且释放胞外基质及化学介质,从而导致肾小球的损伤。L in 等

[4]

研究发现,虫草子实体中分离

出的粗甲醇提取物F2成分可以明显抑制系膜细胞的增殖。另一方面,建立I g A 肾病的动物模型并对其饲以1%的多糖F2组分后发现可以明显减少大鼠的蛋白尿及血尿,显著改善其组织病理学损伤。另外,将F2组分通过凝胶柱层析法及高效液相层析进一步分

离纯化而得到的H12A 组分,可以显著抑制系膜细胞的激活并且改善I g A 肾病在临床及组织学方面的改变。王莜霞等

[5]

对体外培养的肾小球系膜细胞,利

用3

H 胸腺嘧啶掺入的方法研究虫草对LDL 引起的系膜细胞增殖的影响,结果表明虫草明显抑制LDL 引起

・

041・

3.1.2　对肾脏移植的影响　Shahed等[6]研究发现在缺血再灌注小鼠肾脏中,虫草提取物能显著下调致凋亡细胞因子T NF2α及炎症因子MCP21的表达。同时虫草组亦下调cas pase3(胞内丝氨酸蛋白酶)的活性,该酶被认为是凋亡路径的终止酶。虫草提取物明显提高肾功能,在缺血60m in及再灌注3h时显著下调致炎症及致凋亡基因的表达。由此可推测虫草提取物在肾脏移植中具有潜在的治疗价值。程代薇等[7]通过研究复方虫草制剂在人2猪间异种皮肤移植中孵化皮片和局部外用,观察到局部应用复方虫草制剂可明显延长皮片存活时间,其机制与虫草抑制细胞免疫及体液免疫有关。

3.1.3　对肾小管间质纤维化的影响　大量研究表明,在各种原因引起的慢性肾脏疾病中,肾小管间质纤维化是影响肾脏病预后的重要因素[8]。有学者通过建立肾小管间质纤维化大鼠模型探讨虫草对肾脏的保护作用及其可能的作用机制,研究表明,虫草可能通过下调TGF2β1抑制肾小管上皮细胞、成纤维细胞转化为成肌纤维细胞,从而防治肾小管间质纤维化[9]。Zhao 等[10]探讨百令胶囊(主要成分即人工培育的虫草)对小管间质纤维化大鼠上皮2间质转分化的干预作用,研究发现百令胶囊干预组在第7周及12周蛋白尿、小管损伤、间质纤维化和炎症细胞浸润等功能及组织学指标得到明显改善,亦显著上调BMP27的表达,降低α2 S MA及TGF2β的表达,17周后无显著差异。其中TGF2β是E MT产生的主要诱导因素,在肾小管上皮细胞中,BMP27主要通过拮抗TGF2β诱导的依赖S mad 信号途径逆转E MT的产生,表明百令胶囊在发病早期通过有效干预上皮2间质转分化达到改善肾脏纤维化的作用,但是随着肾小管间质纤维化的加重,逐渐失去其阻断作用。

3.1.4　对被动性Hey mann肾炎(PHN)的影响　PHN 发病机制为循环中抗体与肾小球固有抗原相结合,激活补体系统,最终形成攻膜复合体(MAC),直接和(或)间接参与肾小球免疫损伤,使G BM滤过膜屏障功能降低,从而介导蛋白尿的产生。李子龙等[11]在制备大鼠PHN模型前对其进行虫草干预,电镜下可见肾小球基膜阴电荷分布基本均匀一致,未见明显I C沉积。免疫荧光结果显示兔I gG、大鼠I gG在肾小球毛细血管壁沉积的荧光强度均明显弱于对照组。提示虫草可能抑制抗体与肾小球上皮细胞固有抗原表位结合,减少C3沉积。也可能抑制MAC的形成,降低了滤过屏障的损伤作用,也可以通过减少阴电荷的丢失和排列紊乱,实现其屏障功能,减少蛋白尿。

3.1.5　对肾小管上皮细胞的作用　C2myc是一种原癌基因,对细胞的分化和生长起调节作用。生理条件下C2myc一般不表达或只有低水平表达,当脂多糖(LPS)和血小板源生长因子(P DGF)等有丝原刺激早期生长细胞和处于再生修复期的细胞时,其细胞中C2myc表达增强,提示其表达与细胞增殖密切相关[12]。郑丰等[13]研究表明,在应用虫草干预正常的肾小管上皮细胞0.5h,细胞C2myc mRNA表达即明显增强(较对照高8倍),由虫草诱导的高表达持续4h。考虑其增殖效应的机制可能与诱导肾小管细胞持续高水平地表达C2myc原癌基因mRNA有关,从而促进损伤、坏死的肾小管细胞再生修复,有益于急性肾衰的治疗。胡杨青等[12]对糖尿病肾病大鼠模型的研究中发现,肾组织中TGF2β、C2myc皆高表达,共同参与肾小球肥大、EC M增多及肾小球纤维化。应用虫草干预后尿蛋白排泄量、SCr、肾组织中TGF2β、C2myc的表达明显减弱,从而延缓糖尿病肾病的进展。其可能的作用机制如下:下调TGF2β的表达,TGF2β直接或间接下调C2myc的表达,从而抑制系膜细胞增殖,延缓肾小球肥大和纤维化。通过减轻滤过屏障的损伤,减少蛋白尿。其他机制可能包括抗氧化应激和调节机体免疫功能等。

3.2　对免疫系统的作用

虫草是一种非特异性的免疫促进剂[3]。Koh 等[14]对小鼠口服饲以培养的虫草菌丝体的热水抽提物(H W)来观察其对巨噬细胞及肠道免疫系统的激活作用。在体外试验中,取经过H W1.0g・kg-1・d-1处理7d的C3H/HeJ小鼠Peyerπs patch细胞的上清液对骨髓细胞进行培养分析发现,骨髓细胞的数量增加到119倍。在光学显微镜下观察发现,与对照组相比,各种类型的骨髓细胞包括巨噬细胞样及粒细胞样的细胞明显增多,充分表明H W为造血生长因子强有力的诱导者。除此之外,推测一定有一些细胞因子介导了此种增殖反应,而在上清液中证实了I L26及G MF的存在。以上研究结果表明,对小鼠口服饲以H W可以通过激活巨噬细胞来调节I L26的表达,同时提高造血生长因子(如Peyer’s patch细胞的分泌的G M2CSF和I L2 6)的表达,后者作用于全身免疫系统,从而起到系统的免疫调节作用。

Chen等[15]通过研究发现,同时使用PK A及PKC 抑制剂对MA210小鼠Leydig肿瘤细胞进行干预后,其类固醇生成量降低达61%。而且,虫草以剂量及浓度

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宫壮,等.冬虫夏草研究现状及治疗进展依赖方式诱导急性类固醇生成诱导蛋白(St A R)的产生,使用PK A及PKC抑制剂均抑制其表达。表明虫草通过激活PK A及PKC信号转导途径刺激细胞的类固醇生成,从而介导免疫反应。Koh等通过对虫草菌丝体的H W是否具有抗疲劳及抗应激作用的研究发现,分别对小鼠饲以150和300mg・kg-1・d-1的H W后其游泳耐力显著延长达75至90m in,且伴随着疲劳的减轻。当对持续48h处于应激状态的小鼠饲以虫草150mg・kg-1・d-1达8d后,观察肾上腺、脾脏、胸腺、甲状腺等应激指标均受到抑制。HW作为应激的制动参数,亦显著抑制总胆固醇的增加及碱性磷酸酯酶水平的下降。这些作用均与免疫能力的提高有关[16]。有研究报道,虫草的水提物能明显抑制小鼠脾细胞对刀豆蛋白(Con A)、LPS的增殖反应,降低同种异型抗原诱导的迟发性超敏反应。

3.3　对肝脏的保护作用

L iu等[17]通过建立CCl4加乙醇诱导肝纤维化小鼠模型研究发现,实验第9周处死小鼠,取其血液及组织标本进行研究,同对照组相比,虫草处理组血液中ALT、AST、HA和LN的表达明显降低。TGF2β,P DGF

及Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA的表达亦明显降低,表明虫草可以阻止因慢性肝损害而引起的肝纤维化形成,延迟肝硬化的进展,并且显著改善肝脏功能。其可能的机制包括抑制TGF2β的表达,从而下调P DGF,阻止造血干细胞的激活及Ⅰ、Ⅲ型前胶原的沉积。另外,Zhang

等[18]发现虫草能抑制CCl

4

所致的肝细胞损伤,并阻止肝纤维化发生,但是对肝脏胰岛素酶的活性没有影响。

3.4　对心血管的影响

Koh等[19]把小鼠随机分为高脂饮食处理组与对照组,分别口服饲以150和300mg・kg-1・d-1虫草菌丝体的H W,发现同对照组相比,高脂饮食处理组血中TC的含量明显降低,亦使HDL的水平增加,同时LDL +VLDL水平降低,从而减轻了致动脉粥样硬化的程度。Ya maguchi等发现人工栽培的虫草水和乙醇提取物具有很强的抗氧自由基清除能力。当LDL与巨噬

细胞在CuCl

2

存在的情况下共孵育时,虫草的抽提物表现出很强的抑制脂质过氧化及胆固醇酯在巨噬细胞蓄积的能力。表明虫草的抽提物具有潜在的抗氧化和抗脂质过氧化反应活性,而且通过抑制LDL来阻止巨噬细胞胆固醇酯的累积。其抗氧化活性与Cu/Zn超氧化物歧化酶相当[20]。另外,Chi ou等[20]发现了虫草蛋白质成分能以剂量依赖方式显著降低动脉平均压,而且以剂量依赖方式导致大动脉舒张。

3.5　抗肿瘤作用

Lee等[21]研究发现,虫草菌丝体的提取物能抑制人类髓细胞白血病细胞的生长,并且诱导其凋亡,虫草子实体的热水抽提物表现出了对HL260细胞的毒性效应,I C

50

值为0.8mg・m l-1,以时间及浓度依赖方式诱导HL260细胞DNA的断裂。在产生凋亡的过程中,Cas pase3及特定的多聚溶蛋白性裂解酶(P ARP)被检测到,这些结果表明虫草子实体的H W通过激活Cas pase3诱导凋亡来抑制肿瘤细胞的增殖。因此,其具有治疗人类白血病的潜力。

另有学者将B16黑色素瘤细胞通过小鼠(C57BL/ 6)尾部静脉注入第1天起,每隔两天对其饲以不同剂量人工培育的虫草表多糖,27d后肺组织免疫组化研究发现,同对照组相比,经过虫草表多糖处理组组织中c2myc、c2Fos和VEGF的表达明显降低(P<0.05)。从而表明虫草表多糖具有抑制小鼠肝肺组织肿瘤生长的作用,可能成为肿瘤治疗的佐剂[22]。

3.6　对血管发生的作用

血管发生是指在已存在的血管基础上新生血管的形成过程,为组织对缺血的一种自然反应。血管形成的过程包括:胞外基质蛋白的降解,内皮细胞2基质的黏附、迁移、增殖及分化。这种生物学反应通常与很多疾病相关联,包括实体瘤、糖尿病视网膜病变及类风湿性关节炎。肿瘤形成需要直径大于2mm的血管进行血液供给,肿瘤为了进一步生长,必须诱导肿瘤团块中血管网的形成,抑制血管发生即能抑制肿瘤的生长和转移。

Yoo等[23]通过脐静脉内皮细胞(HUVEC)、HT1080和B162F10细胞(黑色素瘤细胞)来研究虫草菌丝体提取物(C ME)对血管发生及肿瘤细胞生长的作用,研究发现,C ME能够抑制HUVEC和HT1080细胞的生长,降低HT1080细胞中MMp22的表达,但不影响B162F10细胞中MMp29的表达。100mg・L-1和200 mg・L-1的C ME降低HUVEC中bFGF基因表达分别为22.2%和41.3%。在体内及体外实验中,C ME抑制内皮细胞毛细血管的形成,并抑制B162F10(黑色素瘤)细胞的生长。这些结果表明,C ME具有抑制肿瘤血管生成,阻断瘤块血供作用,提示可为肿瘤治疗提供新的策略。

3.7　对血糖的影响

虫草多糖可以通过增加糖尿病鼠的胰岛素水平来降低其血糖水平。L i等[24]分别给予四氧嘧啶及链唑霉素诱导的糖尿病大鼠虫草多糖CSP21(CSP21200 mg・kg-1和400mg・kg-1,7d)后发现,CSP21可明显降低各组别的血糖水平,在糖尿病鼠组中血浆胰岛素水平明显增加,与甲苯璜丁脲降糖作用相类似。上述研

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2

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1

・东南大学学报(医学版)　2008年3月,27(2)究结果提示,CSP21可能是通过刺激胰腺释放胰岛素和上调胰岛素的释放而达到其生物学效应。Zhang 等[25]利用链唑霉素诱导建立的糖尿病大鼠模型观察虫草菌丝体、子实体及多糖成分对血糖的影响。研究发现,同对照组相比,在不同的时间点各种组分其血糖水平皆明显降低。其中虫草多糖降低血糖水平达60%～70%,在防治糖尿病合并症方面起到一定的作用。

3.8　对呼吸系统的影响

虫草含有D2甘露醇和虫草酸,具有保肺抗炎、止咳化痰和舒张肺支气管平滑肌等作用。刘进等利用烟熏加LPS联合双因素建立COP D大鼠模型,研究发现虫草菌粉能减轻COP D气道炎症的程度,有效阻止COP D病理改变。Mott olis等证实,Th1/Th2失衡易发展为以慢性气道炎症、反复感染和持续气流堵塞为特征的肺部损伤。而虫草治疗COP D的机制包括对Th1/Th2失衡的纠正,主要是保护I L22,防止其进一步下降,而不是通过对Th2应答的下调来实现的[26]。

总之,虫草以其多种药用功效而备受关注,但是近年来国内主要研究其单纯的生物学效应,尚缺乏对其有效成分及作用机制所进行的深入研究。天然虫草十分稀少,价格昂贵,对虫草有效成分的药用价值及药理学机制进行深入探讨,对挖掘祖国传统医药在防病治病中的作用将具有十分重要的临床意义。

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宫壮,等.冬虫夏草研究现状及治疗进展

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[收稿日期]2007207211

　　[基金项目]东南大学国家自然科学基金预研项目(KJ0790297)。

[作者简介]潘永正(1975-),山东郓城人,主治医师,医学硕士。E 2mail:dr panyz@163.com [通讯作者]王飞　E 2mail:ff wangfei@163.com

人乳头瘤病毒及其感染免疫研究进展

潘永正1

,王飞1

,骆丹

2

(1.东南大学附属中大医院皮肤科,江苏南京　210009;2.南京医科大学第一附属医院皮肤科,江苏南京　210029)[关键词]人乳头瘤病毒;感染免疫;转化机制;综述

[中图分类号]R373.9　　[文献标识码]A 　　[文章编号]1671262(2008)022*******

　　人乳头瘤病毒(human pap ill oma vivus,HP V )持续

性感染是造成临床上尖锐湿疣复发或宫颈癌发生的原因,机体针对HP V 难以建立起有效的免疫反应,尤其是HP V 感染后局部细胞免疫功能低下是HP V 持续性感染的根本原因所在。以下就HP V 一般概况、HP V 对宿主皮肤黏膜组织侵袭感染过程和宿主细胞的免疫应答反应进行综述。

1　HP V 概况

1.1　HP V 基因结构及功能

HP V 属乳多空病毒科乳头瘤病毒属,为环状双链DNA 病毒,与组蛋白结合构成核体,呈二十面体对称,

成熟毒粒由蛋白壳粒组成,无类脂质包膜,直径45～

55n m ,相对分子质量(M r )约为5×106

,其基因组由长度7.2～8.0kb 的双链闭环DNA 组成。HP V 基因组一个共同的特点是所有主要的开放读码框架(open read fra mes,ORF )均由1条DNA 链编码和转录,其早

期和晚期信使的产生需要散在的转录和加工信号[1]

。HP V 基因的主要ORF 均由同一条DNA 链所编码,而

且可能共有1个启动子,分早期区、晚期区和长控制区3个功能区。早期区含有8个ORFs 或基因,约占4000bp,其编码产物依次为E6、E7、E1、E8、E2、E4、E3和E5。这些基因产物分别涉及病毒DNA 的复制、转录控制和诱导宿主细胞发生转化等功能。其中E2、E6和E7是病毒癌基因,E6和E7编码蛋白可病毒生长与繁殖,参与调节L 基因转录;E2充当E6和E7的阻遏物。E1是病毒复制编码蛋白,可能为DNA 聚合酶功能调节蛋白,可使病毒增殖。E6与抑癌基因p53的灭活密切相关,E7可以与pRB 结合引起转录因子E2F 的释放,影响有丝和细胞周期有关基因的

表达,E6和E7有协同作用[2]

。晚期区也称L 区,约3000bp,位于53和基因图单位之间,与早期区转录方向一致,编码2个结构蛋白,即主要衣壳蛋白L1和次要衣壳蛋白L2,L1是主要的种特异性抗原,L2是型特异性抗原,L1或L1/L2在真核细胞内能组装成病毒样颗粒(VLP )。长控制区即非编码区,位于L 区末端和早期区起始端之间,长约1000bp,包含DNA 复

制起始、增强元件和转录增强序列[3]

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