膜性肾病发病机制的新进展 ,治疗方法的新贡献

・述　　评・

[作者单位]南京军区南京总医院肾脏病研究所

　　(南京,210002)

膜性肾病:发病机制的新进展,治疗方法的新贡献

刘志红

　　关键词　膜性肾病　机制　治疗

　　五十年前,Hey mann 利用肾组织匀浆制作出膜性肾病(me mbranuous nephr opathy,MN )动物模型开

启了MN 发病机制的研究[1]

。虽然,Hey mann 肾炎靶抗原成分(megalin )的阐明以及原位(in situ )免疫复合物形成机制的提出和补体C5b 29在局部致组织损伤作用的研究比较完整的阐述了MN 的发病机制,但是,在一个相当长的时期内,人们无法在MN 患者身上寻找到相应的证据。2002年,新生儿MN 发生机制的研究在这一点上取得了突破。中性内肽酶(neutral endopep tidase,NEP )是人类足细胞表面的一种膜蛋白。携带NEP 突变基因的孕妇,因其体内缺乏NEP,如她孕育了一个正常的胎儿,在妊娠过程中,母体将产生针对胎儿体内NEP 的抗体,通过胎盘进入胎儿体内,并对胎儿足细胞上的NEP 进行攻击,导致上皮侧免疫复合物形成、足细胞损伤和

大量蛋白尿的产生[2]

。该发现极大地坚定了人们加快从MN 患者体内寻找抗足细胞表面抗原成分的自身抗体的步伐。2009年7月新英格兰医学杂志报道了这方面工作的又一最新进展。M 型磷脂酶A2受体(P LA2R )是存在于正常足细胞表面的膜蛋白,研究发现,在特发性膜性肾病(I M N )患者血循环中能检测到抗2P LA2R 自身抗体[3]

。该研究观察了37例患者,该抗体的检出率高达70%。进一步分析发现该抗体属I gG 4型,而且其滴度与患者蛋白尿的消长之间有一定的相关性。虽然,在扩大病例和通过随访观察进一步明确其在“特发性”MN 中的确切检出率之前,目前的工作对是什么因素导致了足细胞上P LA2R 抗原决定簇暴露成为自身抗原?抗2P LA2R 又是如何导致蛋白尿等问题均没有给予回答。毫无疑问,抗足细胞抗原自身抗体的发现和检

测对MN 的诊断,疾病活动性判断,治疗时机的把握以及治疗方案的选择和疗效评估提供了一个理想的标志物。也为进一步阐明MN 发病机制,寻找靶向性更强的治疗手段开辟了新的领域。

对疾病发病机制的研究是为了解决患者的诊断和治疗问题。然而,MN 的治疗现状并不理想。糖皮质激素联合环磷酰胺能有效减少蛋白尿,但其严重的不良反应了该疗法的临床应用。神经钙蛋白抑制剂(环孢素A,他克莫司)在MN 的治疗中也有较好的疗效,但停药后的复发率均约为50%。此外,它们的肾毒性,尤其在反复复发多次给予治疗后的累积毒性是临床医生倍感棘手的问题。新近的研究发现R ituxi m ab 对MN 有一定的治疗作用,但其疗效并不比神经钙蛋白抑制剂强,而且现有的观察多为非对照的个案报道,因此,R ituxi m ab 确切的疗效

机制还有待进一步阐明[4]

。另外,R ituxi m ab 昂贵的费用,非一般患者所能问津。本期刊登的雷公藤联合小剂量激素治疗MN 的疗法为本病的治疗提供了

一个新的有效方法[5]

。

前瞻性的对照临床观察表明,雷公藤能有效减少MN 患者的蛋白尿,单用雷公藤多苷治疗3个月有效率为5112%,尽管减量后有部分患者病情反复,一年有效率仍在4319%,远超过I M N 的自然缓解率和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素II 受体拮抗剂的疗效。值得注意的是,雷公藤多苷联合小剂量激素能够显著提高疗效,治疗3个月的有效率达到7414%。治疗6个月、12个月的有效率均显著高于单用雷公藤多苷组(7911%vs 5112%,P <0105和7617%vs 4319%,P <0101)。治疗12个月,联合用药组的完全缓解率显著高于单用雷公藤组(3712%vs 4188%,P <0105)。两组之间不良反

应比较没有统计学差异[5]

。雷公藤联合小剂量激素治疗MN 的有效率与目前报道的环孢素A 、他克

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103・肾脏病与透析肾移植杂志　第18卷　第4期　2009年8月　

根据对MN发病机制的认识,合理的治疗应该从以下两个方面入手:(1)有效地抑制体内被活化的免疫反应,阻止抗体的产生;(2)抑制由上皮侧免疫复合物形成而触发的局部炎症反应,保护足细胞,减轻肾组织损伤和蛋白尿。雷公藤的作用特点使它能从上述两个方面发挥作用。雷公藤具有抗炎、免疫抑制功能已被大量的研究所证实。为了验证雷公藤对MN的治疗作用及其疗效机制,我们首先借助Hey mann肾炎模型进行了观察,发现雷公藤甲素能显著减少模型动物的蛋白尿,并通过足细胞损伤标志物证实治疗后足细胞的损伤亦明显减轻[8]。为了进一步验证雷公藤甲素保护足细胞的功能,我们又在体外进行了观察,发现雷公藤甲素能有效拮抗C5b29介导的足细胞损伤[9]。上述工作不仅为雷公藤治疗MN疗效机制提供了理论依据,也使雷公藤这一祖国医学中的瑰宝焕发出理性的光芒,继续为现代医药学的发展和肾脏疾病的治疗作出新的贡献。

参考文献

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Pr oc Soc Exp B i olMed,1959,100:660-6.

2　Debiec H,Guigonis V,Mougenot B,et al.Antenatal me mbranous gl omerul onephritis due t o anti2neutral endopep tidase antibodies.

N Engl J Med,2002,346:2053-2060.

3　Beck LH J r,Bonegi o RG B,La mbeau G,et al.M2type phos pho2 li pase.A2recep t or as target antigen in idi opathic me mbranous nephr opathy.N Engl J Med,2009,361:11-21.

4　刘志红.膜性肾病的治疗.肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18

(4):353-355.

5　刘志红,李世军,吴燕,等.雷公藤多苷联合小剂量激素治疗特发性膜性肾病前瞻性对照研究.肾脏病与透析肾移植杂志,2009, 18(4):303-309.

6　Cattran DC,Appel G B,Hebert LA,et al.For the North American Nephr otic Syndr ome Study Gr oup.Cycl os porine in patients with ster oid2resistant membranous nephr opathy:a random ized trial.

Kidney I nt,2001,59:1484-1490.

7　Praga M,Barri o V,Juarez GF,et al.Tacr oli m us monotherapy in me mbranous nephr opathy:A random ized contr olled trial.Kidney I nt, 2007,71:924-930.

8　秦卫松,刘志红,曾彩虹,等.雷公藤甲素对Hey mann肾炎模型足细胞病变的影响.肾脏病与透析肾移植杂志,2007,16(2):101 -109.

9　陈朝红,刘志红,洪亦眉,等.雷公藤甲素干预C5b29诱导足细胞损伤的体外研究.肾脏病与透析肾移植杂志,2009,18(4):310 -317.

[收稿日期]2008207208

(本文编辑　丁大洪)

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・J Nephr ol D ialy Trans p lant　Vol.18　No.4　Aug.2009