诺欣妥治疗慢性心力衰竭的临床实验进展及指南推荐

诺欣妥治疗慢性心力衰竭的临床实验进展及指南推荐

冯 熙，刘 慧，李 丹，马小峰*

* (南华大学附属南华医院，湖南衡阳421002)

收稿日期:2020-01-28

基金项目：湖南省卫生健康委2020年重点指导课题(20201905) 作者简介:冯熙，男，硕士研究生。

*通讯作者:马小峰，男，副教授，主任医师，硕士研究生导师,E-mail ： 1607251097@ qq.com o

摘要:慢性心力衰竭是在多种诱因或病因长期作用下出现的以心脏结构改变和心脏功能异常为主要特征的一

种常见的慢性疾病。作为治疗慢性心力衰竭的新型药物，沙库巴曲缄沙坦钠片(商品名为诺欣妥)被各大指南推荐给

射血分数降低的心力衰竭患者。目前各指南对该药的使用推荐仍有细微的差别,并且各大型临床实验所得结果并非

完全一致。本文就目前各大指南对于该药的推荐情况以及该药的各大临床实验所得出的结果进行总结和比较。

关键词:诺欣妥;依那普利;心力衰竭;指南

中图分类号:R541.6 文献标志码:A 文章编号:1673-498X(2020)01-0076-03

doi : 10.16500/j.cnki. 1673-498x.2020.01.026

慢性心力衰竭因其较高的发病率、死亡率，一直 以来威胁着数以千万人民的健康，目前已被各国广泛

关注⑴。虽然关于慢性心力衰竭的研究较多、领域较 广,但目前该疾病仍不能根治。为提高慢性心力衰竭

患者的生活质量,减少发病和住院次数以及控制该病

的死亡率，其新药的开发一直被各国重视。近年，诺 欣妥和If 通道抑制剂伊伐布雷定这两种新药被各指 南UM 推荐,这给临床工作者提供了更多治疗思路。

本文就诺欣妥的药理机制、各大指南对诺欣妥的推荐

情况及诺欣妥的临床实验效果进行综述。

1药理机制

诺欣妥作为一类血管紧张素受体脑啡肽酶抑制 剂,是在绷沙坦的药物作用机制的基础上作用于中性

肽内切酶。该药是缄沙坦与沙库巴曲按1：1的比例 并以钠盐复合物的形式结合而成的单一分子*7］。 诺欣妥除了拥有绷沙坦的药理作用以外，其可通过抑

制脑啡肽酶而达到使利钠肽系统中部分成员降解减 慢从而发挥利尿、排钠、减轻血管收缩、抑制心肌重塑 及肥厚等作用血刃。

2各大指南针对诺欣妥的推荐

2016年有相关指南⑵提出诺欣妥可用于传统药

物治疗后症状仍不能改善的射血分数降低的心力衰 竭患者，并给出I 类推荐。需要注意的是该指南在提 到安全性问题时,建议服用诺欣妥前需停用血管紧张 素转化酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibi ­

tor, ACEI) 或血管紧张素II 受体阻滞剂(angiotensin □

receptor blocker , ARB )至少36 h,以减少血管性水肿

的发生率。此外该指南提及的多篇文章3七］表明对

于诺欣妥引起的B -淀粉酶肽的降解及理论上加速淀 粉样沉积的长期安全性问题仍待研究。

2017年美国一指南⑷将诺欣妥作为慢性心衰患

者的I 类推荐。关于诺欣妥的使用，指南给出如下几

个关键意见，满足以下3个条件最为合适使用该药: ①患者能耐受ACEI 或ARB 类药物;②使用者为轻度

至中度的射血分数降低的心力衰竭患者;③患者有慢 性症状且心功能在纽约心脏病协会(New York Heart

Association , NYHA )心功能分级H ~ HI 级。对于不适

应诺欣妥的患者，指南推荐继续使用ACEI 类药物。 但该类药物仍然存在安全性问题,特别是可能会增加 血管性水肿发生的风险。此外，在服用诺欣妥前，是 否一定需要服用ACEI/ARB 类药物作为一种过渡性 治疗，该指南并未给出结论。

2018年我国相关指南⑷指出能够耐受ACEI/ ARB 且符合于NYHA 心功能H ~ HI 级的射血分数降

低的心力衰竭患者,诺欣妥均可对ACEI/ARB 进行替 代。与上述指南稍做区别的是，中国指南认为:针对 有症状的射血分数降低的心力衰竭患者，不经过

ACEI/ARB 的过渡治疗宜接使用诺欣妥也是可行且

有效的，然而因缺乏循证医学证据的支持，仍需慎用。

由此可见，对于诺欣妥的使用,各指南虽大体一 致,但仍有细微的差别。

3各临床实验结果的归纳、总结和分析

3.1使用诺欣妥是否必须要经过ACEI/ARB类药物的过渡

在PIONEER-HF研究问中入选了887名患者，其中包括既往未服用ACEI/ARB的心衰患者和服用过ACEI/ARB的心衰患者，实验表明:无论患者既往是否使用过ACEI/ARB药物，他们在使用诺欣妥后出现的严重临床结局终点事件无明显差别。可见是否经过ACEI/ARB过渡治疗并不显得那么重要。

3.2诺欣妥较ACEI/ARB类药物的优势比较

3.2.1对射血分数降低的心衰患者目前对于射血分数降低的心衰患者而言，诺欣妥的效果已经被大量的临床实验所证实。有研究叶闵表明ARB类药物和脑啡肽酶抑制剂联合使用抑制心衰的效果优于前者单独使用。Velazquez等人妙的研究以及另一研究曲均表明诺欣妥对降低N末端B型利钠肽原水平、提高患者射血分数及抑制心肌重塑比依那普利更具优势。

3.2.2对左室射血分数＞40%的心衰患者诺欣妥的疗效与患者的射血分数密切相关，相比于射血分数降低的心力衰竭患者，诺欣妥对左室射血分数＞40%的心衰患者的疗效相对较弱，在降低住院率和死亡率的方面无明显优势,但女性获益大于男性,这种获益体现在住院率以及全因死亡率的降低MF］。

3.2.3逆重塑效应虽然诺欣妥对于心脏结构的逆重塑作用的具体机制并不特别明确，但治疗效果还是值得肯定的。射血分数降低的心力衰竭患者服用诺欣妥3个月，其左室的大小包括直径、容积、肥厚程度等一系列结构均发生了逆重塑,特别是左室射血分数的提高，在服药12个月时其效果更加显著，明显优于依那普利问。对于左室射血分数＞40%的心衰患者而言,除了对左室质量及左房容积的逆重塑以外，在改善左心房容积指数、左室舒张末期容积指数、左室收缩末期容积指数、二尖瓣E/e，比值方面，诺欣妥较依那普利均有明显的优势少刖。

3.2.4诺欣妥与动脉硬化Desai等人妙］实验表明，诺欣妥在降低主动脉的硬化程度方面并没有更优于依那普利，并且两药在治疗前后均未对动脉硬化产生明显的影响。诺欣妥对于动脉硬化作用的研究目前仍不多,期待有更多相关方面的研究o

3.3安全性问题

诺欣妥与ACEI的安全性问题在射血分数降低的心力衰竭患者身上目前仍存在争议。这些安全性问题主要包括:肾功能恶化、高钾血症、低钾血症、血管性水肿。有研究⑴］表明，两种药物在引起严重不良事件发生率方面差异无统计学意义。而另一项研究少］表明与依那普利相比,诺欣妥引起血管性水肿以及低血压的可能性稍高，而对肾功能以及血钾的影响相对较低。从两项实验研究的纳入人员来看，引起结果不同的主要问题可能来源于人种和病情严重程度的差别。然而对于射血分数＞40%的心衰患者而言，有观点认为诺欣妥导致低血压及血管性水肿的可能性会高于绷沙坦,而诺欣妥导致血钾及血肌酹升高的可能性要低于绷沙坦。

3.4生物标志物与心肌重塑

目前诺欣妥的生物学效应仍有疑问,特别是关于心肌重塑、心肌损伤和纤维化减少的机制并不清楚,甚至是在短期内难以观察到。如果N末端B型利钠肽原、高敏肌钙蛋白、肾上腺髓质素等一系列生物标志物的变化与心肌重塑之间有某种联系，就可以通过监测这些生物标志物的变化从而实时的间接得到心肌重塑的情况,诺欣妥的用量便可以依据生物标志物所反映的心肌重塑的情况来确定⑵］。这种生物标志物与心肌重塑之间的关系希望能早一天证实和找到，以便给更多的患者带来福音。

4小结

诺欣妥目前作为治疗射血分数降低的心力衰竭患者的新药已被世界广泛认可,虽然各地指南对于该药的应用描述不尽相同，但对于以下4点意见基本一致:①该药物治疗射血分数降低的心力衰竭患者的药效肯定;②患者对该药物必须能耐受才能继续使用;

③禁止与ACEI/ARB类药物同时使用,在启用诺欣妥之前,如果已经使用ACEI/ARB类药物，应停用该类药物至少36h；④推荐心功能处在NYHA H~ID级的心衰患者优先选择。

较依那普利而言，诺欣妥更能降低心衰患者的住院次数及死亡风险。对射血分数＜40%的心衰患者而言，诺欣妥对抗心肌重塑效果更佳（主要体现在左室的大小包括直径、容积、肥厚程度等一系列的心脏结构的逆重塑及左室射血分数的改变）。而对左室射血分数＞40%的心衰患者而言，以上各处优势并不明显。对于安全性问题，研究“切普遍认为诺欣妥导致低血压及血管性水肿的可能性会高于绷沙坦，但导致高血钾及血肌酹升高的可能性要低于颔沙坦。目前许多关于诺欣妥的研究正在进行，希望诺欣妥能带给临床医生及慢性心衰患者更多的惊喜。

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