冠心病的二级预防

一、冠心病二级预防的目的和内容

冠心病二级预防的目的是预防心肌梗死和猝死，改善生存，减轻症状和缺血发作，以及改善生活质量。二级预防的内容包括戒烟、控制血压，血脂调脂达标，体力活动、体重控制达标，糖尿病治疗达标，抗血小板/抗凝治疗，RAAS拮抗剂、β受体阻滞剂的治疗以及流感疫苗的接种。

（一）戒烟

2003年发表的一个戒烟的临床试验显示。与未戒烟的病人相比，戒烟的病人非致死性心肌梗死的发生率明显降低21%～90%（图1）。

图1 戒烟与非戒烟者的心肌梗死风险

（二）控制血压

每个有高血压的冠心病病人，一定要控制血压达标。一般的病人血压要降到140/90 mmHg以下；慢性肾病和糖尿病的病人，血压应该降到130/80mmHg以下。控制血压首先应该改变生活方式，包括降低体重、增加体力活动；减少钠盐的摄入；同时，要用降压药物，首先用β受体阻滞剂和ACE抑制剂，为了血压达标，可以加用其他降压药，例如噻嗪类（图2）。

图2 血压控制目标推荐

通过图3可以看到在所有的年龄组患者，不论是收缩压还是舒张压，冠心病的死亡率均随着血压的升高而升高，因此，如果能够严格的控制血压，冠心病的死亡率就能够下降。

图3 Blood Pressure: Lower is Better

图4是60～90年代共10个降压药的临床研究，从这个研究的汇测分析当中可以得出积极的降压治疗能够减少冠心病的危险，平均危险性可降低21%。

图4 积极治疗血压与CHD风险

美国预防检测评估和治疗高血压的全国委员会第7次报告，即JNC Ⅶ推荐，降压药物的选择要根据高血压病人合并的并发症来选用不同的药物治疗。例如，心力衰竭的病人，可选用利尿剂、β受体阻滞剂、ACE抑制剂、ARB以及全功能抗剂；心肌梗死的病人选择β受体阻滞剂、ACE抑制剂和全功能抑制剂；有冠心病高危因素的病人，选择利尿剂、β受体阻滞剂、ACE抑制剂和CCB；糖尿病病人可选择利尿剂、β受体阻滞剂、ACE抑制剂、ARB以及CCB；慢性肾脏疾病的病人选择ACE抑制剂、ARB；预防卒中复发发病人，要选用ACE抑制剂和利尿剂。

（三）调脂治疗

1.调脂治疗目标

我国调脂治疗指南指出。冠心病和冠心病的等危症患者，例如糖尿病患者属于高危病人，低密度脂蛋白胆固醇要求降到2.6 mmol/L（100mg/dl）以下。糖尿病加冠心病的病人，或者是急性冠状动脉综合征患者属于极高危病人， LDL胆固醇要降到2.07 mmol/L（80 mg/dl）以下。高危或者中度高危的患者的降脂强度，要求LDL胆固醇水平降低30%～40%。

2.调脂治疗药物

目前推荐应用调脂治疗药物一个是他汀类药物，另一个是依扎麦布，即胆固醇吸收抑制剂。在高甘油三酯血症或者低高密度脂蛋白血症时，可以选择贝特类 (非诺贝特)、烟酸或多烯酸乙酯（omega 3不饱和脂肪酸）。在应用他汀类药治疗时要密切观察他汀类药物的不良反应，包括肌酶升高、肌痛、肌病以及肌溶解等严重不良反应。常用的他汀类药物及剂量见表1。

表1 常用他汀类药物及剂量和用法

（四）体力活动

体力活动也是冠心病二级预防中非常重要的措施。每一例冠心病病人都应该进行中等强度的有氧代谢活动，最好的活动就是每天步行30分钟，每周最好是7天，至少也应该5天。对高危病人，要在医学监测下进行心脏康复治疗（图5）。

图5 冠心病病人体力活动推荐

一项研究调查了772例男性冠心病患者，调查其运动和日常活动对死亡率的影响。结果显示，轻度和中度体力活动死亡率最低。静止的不活动死亡率高。所以冠心病病人应该是采取轻度和中度体力活动（图6）。

图6 体力活动与死亡风险的关系

（五）控制体重

体重控制也非常重要，要求体重指数要求在18.5～24.9 Kg/m2。对于冠心病病人，要求每次随诊时应该测量体重，计算体重指数以及测量腰围。我国腰围跟西方国家不一样，我国要求女性腰围不超80 cm，男性不超90 cm。要指导病人有计划的减重，首先可以采取降低基础体重的10%，成功以后，继续进一步的进行体力活动控制饮食，达到热量的平衡以控制体温和体重，之后维持该标准体重（图7）。

图7 体重控制目标推荐

图8显示了体重指数与心血管疾病危险因素之间的关系，从图中可以看出不管是缺血性脑卒中、出血性脑卒中还是缺血性心脏病的危险性均随体重指数的增加而增加，故控制体重可以减少脑卒中和缺血性心脏病的发作。

图8 体重指数与心脑血管疾病的风险

（六）糖尿病治疗

对于糖尿病病人应采取改变生活方式以及药物治疗，达到糖化血红蛋白＜7%的目标，除此以外，糖尿病人还应注意其他心血管危险因素，例如要控制体重，控制血压以及控制胆固醇，使血脂达标（图9）。

图9 糖尿病治疗方案推荐

（七）抗血小板/抗凝治疗

1.阿司匹林

抗血小板治疗/抗凝治疗在二级预防中也非常重要，对于所有S段抬高的心肌梗死病人，放支架后，只要无阿司匹林禁忌证，都应该用阿司匹林。我国要求每天300 mg，一个月后改成100 mg，长期维持（图10）。如果有出血危险的病人，支架植入以后可以用小剂量，例如75～100 mg（图11）。

图10 抗血小板药物治疗推荐

图11 抗血小板治疗推荐

2.氯吡格雷

除阿司匹林以外，主张用氯吡格雷抗血小板治疗，即植入PCI药物洗脱支架后，可给病人氯吡格雷75 mg/d，至少12个月。如果植入裸露金属支架，氯吡格雷至少要用1个月，最理想的还是应该用12个月（图12）。

图12 氯吡格雷治疗推荐

无植入支架的病人，氯吡格雷要用14天。目前主张对心肌梗死病人不管是不是接受溶栓治疗，或者是未接受再灌注治疗的病人，氯吡格雷维持1年治疗比较合理（图13）。

图13 氯吡格雷治疗推荐

二级预防及长期治疗中，我国急性冠状动脉综合征治疗指南推荐， 未经过血运重建的患者用双联抗血小板治疗很重要，应终生服用阿司匹林，同时服用氯吡格雷75 mg/d，连续应用12个月。

3.华法林

对于一些病人，例如冠心病病人或者心肌梗死以后，有慢性房颤或心脏扑动，应用华法林抗凝治疗，INR要求2～3。如果该病人用了华法林，还要用阿司匹林或者氯吡格雷联合治疗，那应该密切监测有无出血的不良反应。如果需要同时用华法林、氯吡格雷或者阿司匹林治疗， INR推荐维持在2.0～2.5，阿司匹林剂量可以用小剂量，例如75 mg～80 mg，氯吡格雷70 mg/d，这样可避免出血并发症（图14）。

图14 华发林治疗推荐

如果病人有胃肠道出血或溃疡病史，应检查并治疗根治幽门螺旋杆菌，此类病人如果要用双联抗血小板治疗或者要用华法林治疗，应注意病人的出血倾向。并且如果要用阿司匹林，可以用制子泵抑制剂减少胃溃疡发生。

（八）RAAS阻滞剂

1. ACE抑制剂

对于RAAS阻滞剂，首先要选用ACE抑制剂。所有STEMI恢复的病人，左室EF如果≤40%，病人如果伴有高血压、糖尿病或者是肾病，应该开始或持续ACE抑制剂治疗，除非有禁忌证。STEMI恢复的非低危患者应开始和持续应用ACE抑制剂，除非有禁忌证（低危定义：LVEF正常，心血管危险因素得到满意控制，已进行血管重建）（图15）。

图15 RAAS阻滞剂的临床应用

(1)ACEI用于STEMI患者

① 适应证

A.Ⅰ类适应证： a.AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）（A）；b.AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者（A）；c.AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者（A）；d.所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（A）。

B.Ⅱa类适应证：AMI最初24 h内的所有患者。

②ACEI用于STEMI患者：从小剂量开始

A.早期干预方案：在ISIS-4中，卡托普利首剂6.25 mg，能耐受者2 h后12.5 mg，10～12 h后25 mg，然后50 mg bid x 28天；GISSI-3中，赖诺普利首剂5 mg，24 h后5 mg，以后10 mg qd x 6周。血压偏低者最初几天2.5 mg/d，维持量可用5 mg/d。

B.后期干预方案：SAVE中，卡托普利起始剂量6.25～12.5 mg，住院期间上调到25 mg tid，出院后再逐渐增加到目标剂量50 mg tid；AIRE中，雷米普利起始剂量2.5 mg bid，能耐受者2天后改为5 mg bid，不能耐受者用2.5 mg bid维持。不能耐受初始剂量2.5 mg者先予1.25 mg bid，2天后改为2.5 mg bid，最后酌情增加到5 mg bid。

(2)ACEI用于NSTEMI患者

① 适应证

A.Ⅰ类适应证：a.伴有左室收缩功能异常或慢性心力衰竭、使用甘油和b-受体阻滞剂后仍有高血压的NSTEMI患者（B）；b.伴有糖尿病的NSTEMI患者（B）；c.伴心力衰竭、左室收缩功能异常、高血压或糖尿病的NSTEMI 患者出院时带药及出院后长期使用（A）。

B.Ⅱa类适应证：a.所有NSTEMI患者（B）；b.所有NSTEMI患者出院时带药及出院后长期使用（B）。

2.ARBs

不能耐受ACEI抑制剂的心衰或者陈旧性心肌梗死伴左室EF≤40%的病人，推荐ARB治疗。另外一些高血压病人或者心功能不全的病人，如果不能够耐受ACEI抑制剂，都可以用ARB治疗（图16）。

图16 ARB治疗推荐

3.醛固酮拮抗剂

ST段抬高的心肌梗死病人，如果无明显肾功能不全或者高钾血症，左室EF≤40%并糖尿病甚至于心衰，则可在已经接受治疗剂量的AC抑制剂和β体阻滞剂基础上加用醛固酮拮抗剂。一些肾功能不全或高血钾的病人禁忌（图17）。

图17 醛固酮拮抗剂治疗推荐

（九）β受体阻滞剂

1.β受体阻滞剂的作用 β受体阻滞剂在冠心病应用中非常重要，也是二级预防中非常重要的药物。① β阻滞剂有益于各种类型的冠心病患者，通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少；② 延长心脏舒张期而增加冠脉及其侧支的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量；③ 缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低心脏性猝死，急性期病死率和各种心血管事件发生率；④ 长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率。

2.β受体阻滞剂的剂量 β受体阻滞剂应用于冠心病的二级预防应剂量个体化，用药从小剂量开始逐渐加量。治疗目标主要取决于疗效，即心率控制在每分钟60次左右，不低于50次。如果用药后，心率还在70、80次，说明药物剂量还可以逐渐加大，加大到静息心率到60次左右，此时的药物剂量比较合适。只有这样，才能够达到降低心肌耗氧量的目的，如果心率不减，则降低心肌耗氧量的目的就不能达到。所以指南里规定心肌梗死后稳定性心绞痛或心力衰竭患者使用β受体阻滞剂 (I, A)。

3.常用的β受体阻滞剂

常用的β受体阻滞剂及剂量见表2。比较常用的有美托洛尔的普遍片跟缓释片，阿替洛尔以及比索洛尔。

表2 常用的β受体阻滞剂及剂量

4.β受体阻滞剂的禁忌证

① 有HF临床表现（如Killip≥Ⅱ级）；

② 伴低心排出量状态如末稍循环灌注不足；

③ 伴心源性休克较高风险（年龄＞70岁、基础SBP<110mmHg、心率＞110次/min等）；

④ Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞 有禁忌证的患者不得应用β阻滞剂尤其不得静脉应用β阻滞剂。

下列关于β受体阻滞剂的表述错误的是（ ）

解析：β受体阻滞剂的禁忌证：Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞。

（十）流感疫苗

心血管病患者应该接种流感疫苗（Ⅰ，B）。

二、循证医学证据

（一）降脂药物

1.HPS研究 HPS研究，是一个心脏保护研究，入选冠心病或者其他动脉疾病或糖尿病患者，共纳入20 536例患者，患者被随机分入辛伐他汀40 mg与安慰剂对照治疗，共观察5.5年。结果显示，与安慰剂组相比，他汀组所有病人的心血管事件明显降低。相对危险降低24%（P＜0.0001）。而且此组病人不论LDL胆固醇是高、是低还是正常，所有病人都能够存活（图18）。

图18 HPS试验研究结果

2.ROVE-IT研究

PROVE-IT研究也是一个冠心病二级预防他汀类药物临床研究，研究对象为急性冠状动脉综合征病人，将其随机分为阿托伐他汀80 mg/d，或者普伐他汀40 mg/d，治疗24个月。结果显示，与普伐他汀相比，阿托伐他汀组再发心肌梗死和心源性死亡的危险降低了16%（P=0.005）（图19）。

图19 PROVE-IT研究结果

众多试验表明，与安慰剂相比，他汀类药物二级预防稳定性冠心病病人，心血管事件明显下降。从图20可以看出心血管事件与LDL胆固醇水平呈正比，即LDL胆固醇水平越高，心脏事件发生率越高。所以降脂治疗可明显的降低冠心病病人的心脑血管事件。

图20 LDL胆固醇水平与心脏事件发生率的关系

各个药物的降脂幅度不一致，但所有调脂药物均可以降低胆固醇和LDL胆固醇，以及升高高密度脂蛋白胆固醇，降低甘油三酯。他汀类药物，只能降低胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇幅度可以下降25%～50%；贝特类药物，主要可以升高高密度脂蛋白胆固醇4%～35%，降低甘油三酯30%～70%（图21）。在调脂过程中，可以用两个药，甚至三个药联合应用，这样能够保证病人血脂达标。但在联合应用中，要注意不良反应，特别是比较大剂量的他汀类药物，应该避免和贝特类当中的吉非罗齐合用，因为临床可发生基隆结（音）的不良反应，比较严重，所以要注意。

图21 降脂治疗疗效

（二）阿司匹林

Aspirin病人二级预防的临床研究显示，急性心肌梗、急性脑卒中，之前有过急性心肌梗死、脑卒中、TIA发作，冠心病、外周血管疾病、因房颤可能会发生脑栓塞高危因素，或其他疾病例如糖尿病等患者，服用阿司匹林能明显减少血管事件（包括心肌梗死、脑卒中），可明显降低死亡率。故有冠心病或者心肌梗死、脑卒中、外周血管疾病、房颤或者有糖尿病的病人都应常规用阿司匹林进行二级预防（图22）。此研究还显示，临床采取75～150 mg的阿司匹林剂量比较满意（图23）。

图22 阿司匹林二级预防的医学证据

图23 阿司匹林二级预防的剂量与疗效

（三）氯吡格雷

CURE研究主要针对急性冠状动脉综合征，研究纳入NSTEMI-ACS病人12,562例，将其分成两组，一组用阿司匹林+氯吡格雷，一组单用阿司匹林+安慰剂治疗，平均随诊9个月。结果显示，阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板治疗的病人，其心肌梗死的再梗率或者死亡率，或者脑卒中的发生率都明显降低（P值＜0.001）。因此对急性冠状动脉综合征的病人应采用双联阿司匹林+氯吡格雷的抗血小板治疗方案（图24）。

图24 氯吡格雷二级预防的医学证据

CREDO研究，纳入行PCI的2116例病人。将其随机分成两组，一组病人在前4周，用双联抗血小板治疗，即阿司匹林+氯吡格雷；4周以后单用阿司匹林单药治疗，疗程一年，另外一组全年双联抗血小板治疗，即阿司匹林+氯吡格雷治疗。比较两组病人心肌梗死、脑卒中和死亡的危险。结果发现，1年内，均用双联抗血小板治疗组心肌梗死、脑卒中和死亡的发生率明显降低，相对危险降低27%（P=0.02）。因此根据该试验规定行PCI植入支架的病人，须用阿司匹林加氯吡格雷双联治疗一年，即氯吡格雷至少要用一年（图25）。

图25氯比格雷治疗用于PCI后

（四）ACE抑制剂

SAVE、AIRE、TRACE研究的研究对象均是心肌梗死合并左室功能不全或心衰的病人。接受ACE抑制剂与安慰剂治疗，随诊4年。结果显示，亡率下降。故心肌梗死病人用ACE抑制剂有益（图26）。

图26 ACE抑制剂治疗心肌梗死合并左室功能不全或心衰病人

HOPE研究，入选冠心病、心血管疾病、外周血管病或糖尿病病人。一组用雷米普利，另一组用安慰剂治疗，随诊5年。结果显示，与安慰剂相比，雷米普利可明显降低心血管死亡、心肌梗死或脑卒中的发生率，下降22%。故此类冠心病病人应该用ACE抑制剂治疗（图27）。

图27 HOPE试验研究结果

EUROPA研究，纳入稳定性的冠心病病人，不合并心衰，服用培多普利8 mg，随访4.2年。结果显示，与安慰剂相比，心血管死亡、非致死性心肌梗死或心脏停跳的比例均明显下降。因此稳定性心绞痛冠心病病人也应用ACE抑制剂来改善病人预后（图28）。

图28 ACE抑制剂治疗CAD

（五）ARB

VALIANT研究，纳入心肌梗死伴心功能不全或心衰的病人14,703例。将其分为三组，一组是卡多普利，一组缬沙坦，第三组卡多普利+缬沙坦。经过两年多的治疗，发现三组的全因死亡率无差别（图29）。

图29 ARB治疗心肌梗死伴心功能不全或心衰

CHARM研究，纳入左室EF＜40%的心衰病人2548例。将其分为两组，一组安慰剂，一组坎地沙坦，治疗3～4个月。结果显示，与安慰剂相比，坎地沙坦组病人的心血管死亡以及心衰住院率明显下降，降低23%。因此心衰病人用ARB类药物-坎地沙坦能够降低心血管死亡及心衰住院率（图30）。

图30 坎地沙坦治疗心衰病人

CHARM研究，研究纳入心衰，左室EF≤40%的病人，这些病人接受在ACE抑制剂基础上加坎地沙坦治疗。结果显示，与安慰剂相比，坎地沙坦组病人心血管死亡以及心衰的住院率下降15%。所因此ACE抑制剂加ARB治疗病情较重的心衰病人有益（图31）。

图31 在ACE抑制剂基础上加坎地沙坦治疗心衰病人

（六）醛固酮拮抗剂

RALES研究，研究纳入NYHA分级III或IV级 HF，左室EF＜0.35的病人1,663例。将患者随机分入安体舒通组或安慰剂组。结果显示，安体舒通能够使病人的死亡率明显下降（图32）。

图32 安体舒通治疗心衰

EPHESUS研究，纳入心肌梗死后心衰和心功能不全（EF＜0.40）的病人64例。将病人随机分入埃普利酮和安慰剂组，治疗16个月。结果显示，与安慰剂相比，埃普利酮组病人的全因死亡下降15%（P=于0.008）。因此，心肌梗死后有心衰和左心功能不全的病人，主张应用醛固酮拮抗剂来改善病人的预后（图33）。

图33 埃普利酮治疗心衰受体阻滞剂

（七）β受体阻滞剂

图34 是β受体阻滞剂的一个荟萃分析。包括急性治疗和二级预防治疗。急性治疗2万8千余例，二级预防2万4千余例。结果显示，不管是急性期还是二级预防应用，都能明显的降低心脑血管事件，总的降低幅度为19%。

图34 β受体阻滞剂用于急性治疗和二级预防

CAPRICORN研究，研究纳入心肌梗死后，左室EF＜40%，伴或不伴有心衰的病人64例。一组用卡维地洛，一组用安慰剂治疗。经24个月治疗后，卡维地洛组心血管事件死亡率明显下降，下降了23%。所以心肌梗死以后，用卡维地洛有临床试验依据（图35）。

图35 卡维地洛用于心肌梗死以后

（八）流感疫苗

图36比较了接种和未接种疫苗的冠心病病人的获益。结果显示，与未接种疫苗的病人相比，接种疫苗病人的肺炎或者流感住院、心脏病住院、冠心病住院、心衰住院以及脑血管病住院的比例明显减少。，另外还可以减少死亡率，即接种疫苗病人不接种疫苗的病人冠心病的死亡率明显降低。住院跟死亡的联合比例也下降，所以建议冠心病人应该每年接种流感疫苗。

图36 接种流感疫苗对冠心病病人的疗效

综上所述，冠心病的二级级预防包括ABCDE这个五方面：

A aspirin /氯吡咯雷 ACEI/ARB 抗心绞痛

B B-B 高血压治疗

C 戒烟 血脂异常治疗

D 控制饮食 治疗糖尿病

E 病人教育 适当锻炼