自2018年以来，多个siRNA药物陆续获准上市，本文基于这些药物的监管文件，概述了其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）以及药物相互作用的研究概况和数据解读，以五款已上市药物为例，为相关研究提供参考。
目前共有五款siRNA药物上市，主要针对肝脏疾病。Patisiran作为首款上市药物，由siRNA和脂质纳米颗粒（LNP）构成，其通过静脉注射途径增加肝脏中的药物暴露。其余四款药物采用了N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修饰的递送系统，一般通过皮下注射给药。这些上市siRNA药物通常含有磷酸骨架（PS）、2'-OMe和2'-F修饰。
在体内给药后，这些药物首先进入血液循环，随后在肝脏和肾脏等器官进行代谢或排泄。不同药物的给药途径和吸收机制各有特点，例如Patisiran通过静脉注射给药，依赖APOE帮助药物有效进入肝脏；而采用GalNAc修饰的siRNA通常通过皮下注射，利用ASGPR介导的内吞作用进入肝细胞。皮下注射的药物则通过缓释机制逐渐进入肝细胞，实现充分暴露。
在体内分布方面，肝脏是主要的靶组织，药物在肝脏的浓度显著高于血浆。体外研究指出，药物与血浆蛋白的结合程度存在差异，且这种结合是浓度依赖性的。采用GalNAc修饰的siRNA药物在肝脏的暴露量显著高于Patisiran。
代谢方面，siRNA药物主要在血液循环中通过核酸酶进行代谢，肝脏内的代谢相对较少。代谢途径包括末端核苷酸的释放和链内裂解。GalNAc片段在内质网/溶酶体运输过程中快速水解，连接子进一步被肝细胞中的酰胺酶代谢。
排泄途径主要通过尿液和胆汁。siRNA原型药物主要在给药后24小时内通过尿液排出体外，而大部分药物被肝脏迅速吸收。肝脏是药物消除的主要场所，其消除半衰期较长。
药物相互作用的研究结果显示，已上市的siRNA药物对CYP酶和转运体的影响不大。尽管Givosiran可能影响CYP酶活性，但在临床相关剂量下的抑制可能性较小。
因此，在siRNA药物的临床前研究中，已经从多方面评估了其药代动力学特性，为药物开发提供了重要依据。深入理解药代动力学中的吸收、分布、代谢、排泄及药物相互作用，有助于优化药物设计并指导临床应用。
