密西西比河是北美洲流程最长、流域面积最广、水量最大的河流，世界排名第四。它的源头位于美国明尼苏达州西北部海拔501米的艾塔斯卡湖，干流向南流经中部平原，最终注入墨西哥湾。全长3950千米，若以最大支流密苏里河的源头起算，则长达6262千米。密西西比河流域北起五大湖附近，南至墨西哥湾，东接阿巴拉契亚山脉，西至落基山脉，面积达322万平方千米。该河流拥有约250多条支流，西岸支流比东岸多而长，形成了巨大的不对称树枝状水系。密西西比河的水量丰富，近河口处年平均流量达1.88万立方米／秒。
作为北美洲河流之冠，密西西比河与其主要支流加在一起，按流域面积计，是世界第三大水系。它已成为世界上最繁忙的商业水道之一，流经北美大陆一些最肥沃的农田，现已被人类完全控制。密西西比河流域包括美国31个州和加拿大的两个省的全部或一部分。该河有两个旁支——东面的俄亥俄河和西面的密苏里河。密西西比河的源头在明尼苏达州的艾塔斯卡湖，最初只是一条细流蜿蜒向南。
如果将密苏里-杰佛逊(雷德罗克)水系的长度加在密苏里-密西西比汇流後的密西西比河上，则长度为5,971公里，居世界第4位。密西西比河主干长3,780公里，排名世界第20位。其流量约为17,000立方公尺/秒，排名世界第8位。
密西西比河从源头艾塔斯卡湖至明尼阿波利斯和圣保罗的上游段，长1010千米，地势低平，水流缓慢。沿途有多处冰川湖与沼泽，湖水形成急流瀑布后注入干流。在明尼阿波利斯附近，河流流经1.2千米长的峡谷急流带，落差19.5米，形成了著名的圣安东尼瀑布。沿途有明尼苏达河等支流汇入。中游段从明尼阿波利斯和圣保罗至俄亥俄河口的开罗，长1373千米，两岸先后汇入奇珀瓦河、威斯康星河、得梅因河、伊利诺伊河、密苏里河和俄亥俄河。
下游段从开罗以下长约1567千米，主要支流有怀特河、阿肯色河、雷德河等。河面宽广，一般为730至1370米。河床比降小，迂回曲折，水流缓慢，多牛轭湖和沙洲。河口处共有6条汊道，形如鸟足。河流入海水量的80%经由西南水道、南水道和阿洛脱水道3条主汊道。河流年平均输沙量4.95亿吨，在河口处堆积成面积达2.6万平方千米的巨大鸟足状三角洲，以平均每年96米的速度继续向墨西哥湾延伸。
密西西比河流域广阔，各地气候条件不一，因而河流各段的水文特征具有一定的差异。上游河段以春季融雪和雨水补给为主，4月出现全年最高水位，6月因降水增多，出现次高水位，洪水期为3月至7月，12月为枯水期。中游年平均流量5800立方米／秒，洪水期为3月至8月，6月出现最高水位，12月为枯水期。下游自俄亥俄河汇入后，水量大增，年平均径流量达1.34万立方米／秒，洪水期为1月至6月，4月出现最高水位，10月为枯水期，含沙量大。
流域内大部分为平原，为美国中南部提供了丰富的灌溉水源和工业、生活用水。但中下游河段因比降小、河漫滩广阔，过去每当春夏，河水暴涨，中游以下沿河低地极易泛滥成灾，有美洲尼罗河之称。1928年美国政府制定了全面整治密西西比河的防洪法案和工程计划，干流中下游河段均以堤坝防洪。经过60多年的努力，流域已收到了防洪、航运、水电、灌溉、养鱼等综合经济效益。
