华佗创制的名为“麻沸散”，是世界最早的麻醉剂，比西方早1600多年。据《后汉书·华佗传》记载，若疾病深入体内，针药难以触及，则需先服麻沸散，待其麻醉后进行手术。然而，麻沸散的原始处方后来失传，后人推测其配方，但并不准确。
相传麻沸散由曼陀罗花、生草乌、香白芷、当归、川芎、天南星等药组成，或由羊踯躅、茉莉花根、当归、菖蒲等药组成。这些推测都未被证实为华佗的原始配方。1979年，中外出版社出版的《华佗神方》中记载了一种麻沸散的配方，由羊踯躅9克、茉莉花根3克、当归30克、菖蒲0.9克组成，水煎服一碗。
此方专治腹中病结或患圆形或长形肿块，需割破小腹取出，或脑内有病需劈开头脑取出病邪，麻醉作用极强，使患者在手术中无知觉。这表明华佗当时在脑外科和普外科领域已达到较高水平。传说战国时期神医扁鹊也使用过麻醉剂，进行心脏对换手术，但“毒酒”成分未详。
传说华佗因儿子沸儿误食曼陀罗果实而悲痛，便在此基础上加其他中草药研制出麻沸散，以纪念儿子。华佗曾尝试为关羽刮骨疗毒，关羽拒绝，手术未使用麻醉。华佗建议曹操开颅，曹操不信，将华佗处死，麻沸散配方被狱卒妻子烧掉。
以上所述皆为演义传说，正史中并无记载。
