多奈哌齐的合成研究

盛荣，胡永洲”（浙江大学药学院药物化学研究室，浙江杭州３１００３１）

摘要：目的研究和改进多奈哌齐的合成工艺。方法将３，４．二甲氧基苯甲醛与丙二酸在吡啶中缩合，然后用ＲａｎｅｙＮｉ催化氢化制得３一（３，４一二甲氧基苯基）一丙酸，再以多聚磷酸作为环合剂生成５，６。二甲氧基一１．茚酮（中间体１）；将苄基哌啶酮与碘化三甲基亚砜盐在氢氧化钠作用下反应得到环醚，经溴化镁催化重排生成Ⅳ．苄基．４一哌啶基甲醛（中间体２）；将上述两个中间体在氢氧化钠作用下进行Ａｄｏｌ缩合，然后用５％Ｐｄ－Ｃ选择性催化氢化，最后盐酸化得到多奈哌齐。结果多奈哌齐及其各中间体经红外、核磁、质谱证实。结论本法原料易得，操作简单，总收率高，而且整个过程不需柱色谱纯化，是理想的工业化生产路线。

关键词：多奈哌齐；Ｎ．苄基４哌啶基甲醛；合成

中图分类号：Ｒ９１４文献标识码：Ａ文章编号：１００１—２４９４（２００５）１８—１４２１—０４

ＳＨＥＮＧＲｏｎｇ，ＨＵＹｏｎｇ－ｚｈｏｕ”（ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，Ｚｈ４ｉｏ曜Ｕｍｖｅｒｓｉｔｙ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ３１００３１，Ｃｈｉｎａ）

ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥＴｏｓｔｕｄｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ＭＥＴＨＯＤＳ３，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅｗａｓｃｏｎｄｅｎｓｅｄｗｉｔｈｍａｌｏｎｉｃａｃｉｄｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆｐｙｒｉｄｉｎｅ，ｔｈｅｎｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｅｄｗｉｔｈＲａｎｅｙＮｉｔｏｇｅｔ３一（３，４－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ－ｐｈｅｎｙｌ）·ｐｍｐａｎｉｃａｃｉｄ，ｗｈｉｃｈＷａｓｃｙ·ｃｌｉｚｅｄｗｉｔｈｐｏｌｙ—ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃａｃｉｄ（ＰＰＡ）ｔｏｙｉｅｌｄ５，６－ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ一１一ｉｎｄｅｎｏｎｅ（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ１）．Ｎ－ｂｅｎｚｙｌｐｉｐｅｒｉｄｏｎｅＷａｓｅｐｏｘｉｄａｔｅｄｗｉｔｈ（ｃＩ－１３）２ＳＯＣＨ２一ｔｏｇｅｔｅｐｏｘｉｄｅ，ｗｈｉｃｈＷａｓｒｅａｒｒａｎｇｅｄｗｉｔｈｍａｇｎｅｓｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ－ｅｔｈｅｒａｔｅｔｏｇｅｔＮ—ｂｅｎｚｙｌ－４一ｆｏｒｍｙｌ—ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ２）．ＴｈｅｔｗｏｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｗｅｒｅｃｏｎｄｅｎｓｅｄｗｉｔｈＮａＯＨ．ｆｏｌｌｏｗｅｄｂｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎｗｉｔｈ５％Ｐｄ－Ｃａｎｄｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎｔｏｙｉｅｌｄ

ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ．ＲＥＳＵＬＴＳＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓａｎｄｄｏｎｅｐｅｚｉｌｗｅｒｅｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ

ｂｙＩＲ，１Ｈ．ＮＭＲ

ａｎｄＭＳ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮＴｈｉｓｍｅｔｈｏｄ

ａｖｏｉｄｅｄｕｓｉｎｇｅｘｐｅｎｓｉｖｅｒｅａｇｅｎｔｓｓｕｃｈａｓｎ－ＢｕＬｉ，ＩＤＡ，ａｎｄｔｈｅｒｅＷａｓｎｅｅｄｔｏｃｏｌｕｍｎｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｎａｌｌｓｔｅｐｓ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ；Ｎ－ｂｅｎｚｙｌ－４一ｆｏｒｍｙｌ－ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ

阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种以性疾病，目前已经成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后的第三大“杀手”。而且随着人口趋向老龄化，其发病率日趋上升，因此ＡＤ治疗药物的研究已成为药学研究的热点领域。目前，临床上ＡＤ治疗的最有效药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂类化合物，它们能提高ＡＤ患者脑内乙酰胆碱的含量，延缓记忆和认知功能的减退。其中多奈哌齐（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ，Ｅ２０２０）是由１３本卫材公司开发的第二代高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂…１，它具有剂量小、半衰期长、不良反应小等优点，临床证实对轻到中期的ＡＤ患者有明显的疗效，自１９９６年上市以来，其市场占有率日趋上升，目前已经成为美国医生治疗ＡＤ的首选药物。

国外文献关于多奈哌齐的合成方法报道较多１２－６Ｊ，其中合成路线短、收率较高的是３种：一种１２ｊ是５，６．二甲氧基一１．茚酮与Ⅳ一苄基＿４＿哌啶基甲醛缩合，然后氢化还原的方法，该法的缺点是中间体

基金项目：浙江省科技厅重点科研项目（２００５Ｃ２３００８）

作者简介：盛荣，男，讲师＋通讯作者：胡永洲，男，教授，博士生导师进行性记忆和认知功能缺损为特征的中枢神经退行Ⅳ苄基一４一哌啶基甲醛合成难度高，收率低（仅１８％），而且需要使用正丁基锂、二异丙氨基锂（ＬＤＡ）等昂贵试剂；另一种Ｌ３Ｊ是５，６一二甲氧基．１．茚酮与４一甲酰基吡啶缩合，然后将双键和毗啶环同时氢化还原，但是另有报道Ｈｊ该步还原的收率很低，仅为３８％；第三种１４Ｊ是将５，６．二甲氧基．２．乙氧羰基．１．茚酮与４一氯甲基吡啶反应，然后Ⅳ一苄基化，最后选择性氢化还原吡啶环，该法缺点是原料４一氯甲基吡啶合成较难，而且氢化还原时需要采用昂贵的Ｐｔ０２催化剂。

通过对上述方法中各步合成原料的系统调研，本实验选择方法一的合成路线。特别对Ⅳ一苄基．４一哌啶基甲醛的合成进行了改进，设计出新的合成方法，该法不仅收率高，而且原料易得，避免了正丁基锂的使用；在缩合反应中，用氢氧化钠替代文献中昂贵的ＩＤＡ，使合成路线更适于工业化。

Ｔｅｌ／Ｆａｘ：（０５７１）８７２１７２１０Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｈｅｎｇｒｏｎ９１９７３＠１６３．Ｇｏｍ

劬加ＰｈａｒｍＪ，２００５国砌，Ｖ０１．４０Ｎｏ．１８·１４２１

　万方数据

合成路线见图１。在吡啶溶剂中３，４．二甲氧基苯甲醛（１）与丙二酸发生缩合反应，然后用雷尼镍

（ＲａｎｅｙＮｉ）催化氢化得化合物（３），再用多聚磷酸

（ＰＰＡ）进行脱水环合得５，６一二甲氧基．１．茚酮（４）；苄基哌啶酮（５）与碘化三甲基亚砜盐在氢氧化钠的作用下制得环氧化物（６），然后在溴化镁的催化下重排

生成Ⅳ一苄基哌啶．甲醛（７）；化合物（４）和化合物（７）在氢氧化钠作用下发生Ａｄｏｌ缩合得到中问体（８），最后用５％Ｐｄ．Ｃ催化还原及成盐得到目标化合物多奈哌齐（９）。本路线原料易得，反应条件温和，各步反应产物单一，后处理简单，不需柱色谱分离，总收率达到５７．２％，适合于工业化生产。

～喁一ｐ。（丛ｒｎ≯秽一～ｃ苗９…

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（６）

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…ｃＱ７”ｈ一篡娜

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（８）

图１多奈哌齐的合成路线

魄１

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ

ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ

１仪器

ＢＵＣＨＩ

Ｂ一５４０熔点测定仪，ＶＥＣｌｌｏＲ２２红外光

谱仪（Ｂｒｕｋｅｒ公司），ＡＶＡＮＣＥＤＭＸ４００核磁共振仪（Ｂｒｕｋｅｒ公司），ＥＳＱＵＩＲＥ—ＬＣ一０００７５质谱仪。

２方法与结果

２．１

３．（３，４．二甲氧基苯基）一丙烯酸（２）的制备

１６．６

ｇ（０．１６ｍ０１）丙二酸和３０ｍＬ无水吡啶投入

反应瓶中，升温至８０℃，加入１３．３ｇ（０．０８ｍ０１）３，４．二甲氧基苯甲醛（１）和２．５ｍＬ哌啶，继续回流２ｈ。冷却后，在搅拌下将反应液倒人１００ｇ碎冰和９０

ｍＬ

浓盐酸混合物中，析出白色固体，冷却，抽滤，用水多次洗涤，减压干燥，称重得１５．４ｇ，收率９２．６％，ｍｐ：１７８～１８０℃（文献【７Ｊ１８１～１８３℃）。

２．２

３一（３，４．二甲氧基苯基）一丙酸（３）的制备

２０．８

ｇ（Ｏ．１０ｍ０１）化合物（２），５０

ｍＬ

１０％氢氧化

钠溶液，２．０ｇＲａｎｅｙ

Ｎｉ加入反应瓶中，缓慢升温至

８０℃，常压氢化６ｈ。过滤除去ＲａｎｅｙＮｉ，滤液慢慢加入１００ｇ碎冰和１００ｍＬ浓盐酸的混合溶液中，析出白色固体，抽滤，冰水洗涤，减压干燥称重得２０．１ｇ，收率９５．７％，ｍｐ：９２。９３℃（文献１７Ｊ９３。９５℃）。

２．３

５，６一二甲氧基一１一茚酮（４）的制备

将２１．０ｇ（０．１０ｔ００１）化合物（３）和１００ｇ多聚磷

酸（ＰＰＡ）力Ｈ人反应瓶中，机械搅拌下，缓慢升温至６５℃，保持温度反应２５ｍｉｎ，冷却。加入１００ｍＬ水终

·１４２２·Ｃｈｉｎ

ＰｈａｒｍＪ，２００５Ｓ印把∞切，Ｖ０１．４０Ｎｏ．１８止反应，醋酸乙酯提取（８０ｍＬ×３），有机层依次用饱

和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Ｎａ２Ｓ０４干燥，回收溶剂得粗品，乙醇重结晶得白色结晶１７．１ｇ，收率８９．３％，ｍｐ：１１６～１１８℃（文献１８Ｊ：

１１７～１１９ｏＣ）。

２．４

６一苄基．１一氧杂一６．氮杂螺［２，５］辛烷（６）的制备将１８．９ｇ（０．１ｍ０１）Ⅳ．苄基哌啶酮（５），２４．２

ｇ

（０．１１ｍ０１）碘化三甲基亚砜盐，０．５ｇ四丁基溴化铵和２００ｍＬ甲苯投入反应瓶中，室温下慢慢滴加６０

ｍＬ

１０％ＮａＯＨ溶液，然后升温至８０℃，反应４ｈ。冷

却，分出甲苯层，水层用甲苯提取（４０ｍＬ×３），合并甲苯层，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Ｎａ２Ｓ０４干燥，减压回收溶剂后得到淡黄色液体１９．２ｇ，收率９４．５％；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ～：３

０２８，２９１９，２７９９，

１５９８，１４９５，１４５２，１

１２９，７３９；１Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）８：

１．４９（２Ｈ，ｉｎ，Ｃ—Ｃ１４２），１．７６（２Ｈ，Ｉｎ，Ｃ—ＣＨ２），２．５０（６Ｈ，ｉｎ，２Ｎ—ＣＨ２，Ｏ—ＣＨ２），３．５３（２Ｈ，Ｓ，Ｎ—ＣＨ２一Ｐｈ），７．２０（５Ｈ，ｉｎ，Ｐｈ—Ｈ）。

２．５Ⅳ．苄基．４．哌啶基甲醛（７）的制备

０．２

ｔｏｏｌ溴化镁一乙醚溶于２００ｍＬ无水甲苯中，

室温下慢慢滴加２０．３ｇ（０．１０ｔ００１）化合物（６）的３０ｍＬ无水甲苯溶液，然后升温至回流反应２０ｍｉｎ。冷却，反应液倒入１００ｍＬ水中，分出甲苯层，水层用甲苯提取（５０

ｍＬＸ

３），合并有机层，饱和氯化钠溶液洗

塑

职

竺

曼｜

ｍ

骘

ｐ㈣

万方数据

１２６～１２８ｏＣ／０．１２ｋＰａ（文献恻９１３０。１３４ｏＣ／０．１３３

ｋＰａ）；Ⅲ（ＫＢｒ）ｃｍ＿。：３０２７，２９２２，２７６０，１７２３，１６０１，１４５２，７３８ｃｍ－。；１Ｈ．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６：１．７１（２Ｈ，ｉｎ，Ｃ．ＣＨ２），１．９０（２Ｈ，ｎｌ，Ｃ—ＣＨ２），２．１２（２Ｈ，ｍ，Ｎ－ＣＨ２），２．２８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），２．８３（２Ｈ，ｎｌ，Ｎ—ＣＨ２），３．５４（２Ｈ，Ｓ，Ｎ—ｃｎ２．Ｐｈ），７．２８（ｓｉ－ｉ，ｉｎ，Ｐｈ—Ｈ），９．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｈ—Ｃ＝０）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０４（Ｍ＋Ｈ）。

２．６１一苄基４［（５，６．二甲氧基一１一茚酮）一２．次甲基］一哌啶（８）的制备

４．８ｇ（０．１２ｍ０１）氢氧化钠溶于４５ｍＬ甲醇中，加入１９．２ｇ（０．１ｍ０１）化合物（４），室温下滴加２２．３ｇ（０．１１ｍ０１）化合物（７），反应３ｈ，减压回收溶剂，剩余物用二氯甲烷提取，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水Ｎａ２ｓ０４干燥，减压蒸去溶剂后得到粗品，体积分数为９５％乙醇重结晶，得３５．１ｇ白色晶体，收率９３．１％。Ｉｎｐ：１７６～１７８ｏＣ；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ－。：３００３，２９２９，２７５７，１６９０，１６４７，１６０４，１４９９，１３１３，７３５ｃｍ＿。；１Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）艿：１．６５（４Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，Ｉｎ），３．５９（２Ｈ，Ｓ，Ｎ—ＣＨ２．Ｐｈ），３．６４（２Ｈ，ｄ，一Ｃ—ＣＨ２，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３），４．０１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，一ＣＨ），６．９５（１Ｈ，Ｓ，７．Ｐｈ．Ｈ），７．３１（１Ｈ，Ｓ，４一Ｐｈ．Ｈ），７．３０（５Ｈ，Ｉｌｌ，Ｃ—Ｐｈ—Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＤ：ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋Ｈ）。

２．７１一苄基４［（５，６一二甲氧基一１一茚酮）．２．亚甲基］一哌啶盐酸盐（９）的制备

１８．９ｇ（０．０５ｍ０１）化合物（８）溶于４００ｍＬ，ＩＨＦ中，加入０．９５ｇ５％Ｐｄ／Ｃ，室温下常压氢化８ｈ，抽滤除去Ｐｄ／Ｃ，滤液减压回收后得到粗品，用甲醇一水重结晶，得到白色固体１８．２ｇ，ｍｐ：９２～９３ｏＣ；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ～：３００６，２９２７，２７５８，１６８９，１６０５，１４９９，１３１６，７３３ｃｍ－１；１Ｈ．ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６：１．３３（３Ｈ，ｍ），１．５３（１Ｈ，ｍ），１．７０（２Ｈ，１ＴＩ），１．９３（３Ｈ，ｉｎ），２．７２（２Ｈ，ｉｎ），２．９４（２Ｈ，ｎ１），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ，Ｎ．ＣＨ２．Ｐｈ），３．９６（３Ｈ，Ｓ，ｏｃｎ３），４．０１（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３），６．９１（１Ｈ，Ｓ，７．Ｐｈ—Ｈ），７．２２（１Ｈ，ｓ，４一Ｐｈ—Ｈ），７．３０（５Ｈ，ｍ，Ｃ．Ｐｈ—Ｈ）。

将上述固体溶于５０ｍＬ用ＨＣｌ气体饱和的乙醇溶液中，减压回收溶剂得到多奈哌齐粗品，甲醇．异丙醚重结晶得到１９．８ｇ白色固体，收率９５．３％；ｍｐ：２０８～２１０℃（文献１２Ｊ２１１～２１２℃）；ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｎａ～：３４４７，３００７，２９６１，２５７２，２４６３，１６９７，１６０４，１４９９，１３１６，１２６６，７０２ｃｍ一；１Ｈ—ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）６：１．４７（１Ｈ，ｉｎ），１．７６（２Ｈ，ｉｎ），１．９４（１Ｈ，ｉｎ），２．０７（３Ｈ，ｉｎ），２．６１（４Ｈ，１ＴＩ），３．２６（２Ｈ，ｉｎ），３．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１７．６Ｈｚ，Ｐｈ—ＣＨ），３．９１（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３），３．９６（３Ｈ，Ｓ，ＯＣＨ３），４．１２（２Ｈ，ｍ，Ｎ－ＣＨ２．Ｐｈ），６．８４（１Ｈ，Ｓ，７一Ｐｈ．Ｈ），７．１１（１Ｈ，Ｓ，４．Ｐｈ—Ｈ），７．４４（３Ｈ，ｎ１），７．６３（２Ｈ，ｎ１），１２．４（１Ｈ，ｂｒ－ｓ，ＨＣｌ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）。

３讨论

１．茚酮的合成一般采用苯基丙酰氯或苯基丙酸环合的方法，本实验对两种方法都进行了尝试，结果发现在制备３一（３，４一二甲氧基．苯基）丙酰氯时，由于氯化氢的存在，容易产生脱甲基产物，引起收率降低；采用多聚磷酸环合３一（３，４．二甲氧基一苯基）丙酸时，通过对反应温度和反应时间的控制，可以高收率的制得产物。

Ⅳ一苄基一４一哌啶基．甲醛的合成是本路线的难点之一，文献怛Ｊ报道用苄基哌啶酮和甲氧甲基三苯基氯化鳞在正丁基锂的作用下进行Ｗｉｔｔｉｇ反应，得到烯醚，然后用酸水解得到目标物，但是该方法所用试剂昂贵，收率低（１８％），难以工业化。文献报道多种脂肪醛可以通过路易斯酸催化环醚化合物重排的方法来制备，因此本实验将该重排反应用于Ⅳ一苄基＿４＿哌啶基甲醛的制备。用苄基哌啶酮和三甲基碘化亚砜盐在氢氧化钠的作用下制得环氧化物（６），然后用路易斯酸催化进行重排反应。通过对该反应中催化剂、反应溶剂、反应温度、反应时间等的系统研究，找到了较佳的反应条件，能够以较高的收率（两步８１．５％）合成Ⅳ一苄基－４＿哌啶基一甲醛。

在５，６．二甲氧基．１．茚酮与Ⅳ一苄基４哌啶基．甲醛的缩合反应中，文献怛Ｊ以ＴＨＦ—ＨＭＰＡ为溶剂，以ＬＤＡ（从二异丙基胺和正丁基锂制备）为缩合剂，产物经过柱色谱精制，由于所用试剂昂贵，不适于工业生产。本实验参考文献【１０ｊ，在氢氧化钠一甲醇体系进行该缩合反应，结果显示反应能够进行完全，而且得到产物单一，后处理简便，收率高。

综上所述，本合成路线有如下优点：①各步反应产物单一，无需柱色谱分离；②原料来源广泛、易得，不需采用昂贵的正丁基锂、ＬＤＡ等试剂，尤其在Ⅳ．苄基．４．哌啶基．甲醛的制备中，采用全新的合成路线，不仅产物纯度好，而且收率高；③合成收率高，达到５７．２％。因此本实验报道的合成路线有利于多奈哌齐生产成本的降低，为该药物的工业化生产提供良好的选择。

参考文献

Ｃｈ／ｎＰｈａｒｍＪ，２００５Ｓｗｔｅ础ｒ，Ｖ０１．４０Ｎｏ．１８·１４２３‘

　万方数据

银杏叶提取物对星形胶质细胞诱导型一氧化氮合酶基因表达的

张申１，李树平１，卫涛涛２（１．怀化医学高等专科学校医学检验系，湖南怀化４１８０００；２．中国科学院生物物理研究所分子生物学研究中

心，北京１００１０１）

摘要：目的研究银杏叶提取物（ＥＧｂ７６１）对星形胶质细胞合成一氧化氮（ＮＯ）的作用以及对共培养的小脑颗粒神经元的作用。方法以脂多糖（ＬＰＳ）和ＩＦＮ－＂／诱导体外培养的大鼠星形胶质细胞表达诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ），产生ＮＯ作为病理条件下胶质细胞过度活化的实验模型，应用逆转录基因扩增技术和蛋白质印迹技术检测ＥＧｂ７６１对星形胶质细胞中ｉＮＯＳ基因表达的影响。并探讨这一作用的分子机制。结果ＥＧｂ７６１能明显降低星形胶质细胞中ｉＮＯＳｍＲＮＡ和蛋白质的表达、减少Ｎ０的生成、防止活化的胶质细胞损伤共培养神经元，抑制Ｉ加．ａ的降解和阻止ｐ６５／ＲｅｌＡ进入细胞核，提示ＥＧｂ７６１对ｉＮＯＳ基因表达的抑制作用依赖于ＮＦ＿ＫＢ信号通路。结论ＥＧｂ７６１可能对与胶质细胞过度活化有关的神经系统疾病具有治疗、预防的作

用。

关键词：银杏叶提取物；可诱导型一氧化氮合酶；一氧化氮；星形胶质细胞；小脑颗粒神经元

中图分类号：Ｒ２８５．５

文献标识码：Ａ文章编号：１００１—２４９４（２００５）１８—１４２４—０４

ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆＧｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａｅｘｔｒａｃｔｏｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉＮＯＳｇｅｎｅｉｎａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ

ＺＨＡＮＧ

Ｓｈｅｎｌ，ＵＳｈｕ—ｐｉｎｇＩ，ＷＥＩＴａｏ—ｔａ０２（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＨｕａｉｈｕａＭｅｄｉｃａｌ

Ｃｏｌｌｅｇｅ，Ｈｕａｉｈｕａ４１８０００，Ｃｈｉ．

ｍ；２．ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ

ｏｆＢｉｏｐｈｙｓ泌，Ｃｈｉｎｅｓｅ

Ａｃａｄｅｍｙ

ｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｅ０＂／ｎｇ１００１０１，Ｃｈｉｎａ）

ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＯＢＪＥＣＴＩＶＥＴｏｓｔｕｄｙｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆＧｉｎｋｇｏｂｉｌｏｂａｅｘｔｒａｃｔ（ＥＧｂ７６１）ｏｎｉＮＯＳｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｎｅｕｒｏｎａｌｉｎｊｍｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙＬＰＳ

ａｎｄＩＦＮ吖．ＭＥｒⅡＩｏＤＳＵｐｏｎｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ（ＬＰＳ）ａｎｄｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－７（ＩＦＮ－７），ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ（ｉＮＯＳ）ｗａｓｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｃｕｌｔｕｒｅｄｒａｔ

ａｓｔｒｏｃｙｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｄｔｈｅｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｏｆｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ，ａｎｄｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｎａｌｉｎｊｕｒｙｉｎａｓｔｒｏｃｙｔｅ／ｃｅｒｅｂｅｌ·

ｌａｒｇｒａｎｕｌｅｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅｓ．１ｋ

ｅｆｆｅｃｔｓｏｆＥＧｂ７６１

ｔｈｅ

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉＮＯＳｇｅｎｅｉｎｓｔｉｍｕｌａｔｅｄｐｒｉｍａｒｙａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｗｅｒｅｓｔｕｄｉｅｄｂｙＷｅｓｔｅｒｎ

ｂｌｏｔｔｉｎｇａｎｄｔｒａｎｓｅｒｉｐｔｉｏｎ

ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅｃｈａｉｎｒｅａｃｔｉｏｎ

ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．尉睽’Ｕ娜７Ｉｈｅ

ｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＥＧｂ７６１ｄｅｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆｉＮＯＳ

ａｔ

ｂｏｔｈｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｍＲＮＡｌｅｖｅｌ，ａｎｄｐｒｏｔｅｃｔｅｄｅｅｒｅｂｅｌｌａｒｇｒａｎｕｌｅ

ｎｅｕｌＤｎｓ

ｆｒｏｍｄｅａｔｈ．ＦｕｒｔｈｅｒｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓｈｏｗｅｄｔｈａｔＥＧｂ７６ｌｓｉｇ—

ｎｉｆｉｅａｎｆｌｙｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅ

ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｂｏｂ．ａ．ａｎｄｂｌｏｃｋｅｄｔｈｅｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｏｆｐ６５／ＲｅｌＡｉｎｔｏｔｌｌｅｎｕｃｌｅｉ．ＥＧｂ７６１ｉｎｈｉｂｉｔｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ

ｏｆ水

ＯＳｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇｔ１１ｅＮＦ－翘ｐａｔｈｗａｙ．ＣＯＮＣＬＵＳＩＯＮ

．ｎｌｅｒｅｓｕｌｔｓｓｕｇｇｅｓｔＥＧｂ７６１ｉｓ

ｐｏｔｅｎｔｉａｌ

ｓｕｂｓｔａｎｃｅｆｏｒ出ｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｒａｐｙｏｆ

ｎｅｕｒｏｎａｌｄｉｓｅａｓｅｓｗｈｉｃｈ

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ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

ｏｆ出ａｌｃｅｌｌｓ．

ＫＥＹ

ＷＯＲＤＳ：Ｇｉ，始ｏｂｉｌｏｂａ

ｅｘｔｒａｃｔ；ｉＮＯＳ；ｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅ；ａｓｔｒｏｃｙｔｅ；ｅｅｒｅｂｅｌｌａｒｇｒａｎｕｌｅ

胶质细胞具有支持、营养神经细胞，维持细胞外液离子平衡，神经递质的循环及分泌多种细胞

因子的功能。这对于维持神经系统的正常功能非常重要，其中星形胶质细胞是脑组织中数量最多的一

程勇，余友华，傅得兴．新一代治疗阿尔茨默病的胆碱酯酶抑

制剂多奈哌齐［Ｊ］．中国新药杂志，２０００，９（５）：３００．

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（收稿日期：２００４—０９—２８）

基金项目：湖南省教育厅高校科研资助项目（０４Ｃ０５０）作者简介：张申，男，副教授Ｔｅｌ／Ｆａｘ：（０７４５）２３８２４８２

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万方数据

多奈哌齐的合成研究

作者：盛荣， 胡永洲， SHENG Rong， HU Yong-zhou

作者单位：浙江大学药学院药物化学研究室,浙江,杭州,310031

刊名：

中国药学杂志

英文刊名：CHINESE PHARMACEUTICAL JOURNAL

年，卷(期)：2005，40(18)

引用次数：0次

1.程勇.宋友华.傅得兴新一代治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐[期刊论文]-中国药学杂志 2000(5)

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本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgyxzz200518019.aspx

下载时间：2009年9月7日