药物基因组学应用的研究进展

冯常强1,赵以松2,金　筱2

(1.浙江省台州医院,浙江临海317000;2.浙江恩泽医药有限公司,浙江临海317000)

[关键词]　药物基因组学;基因多态性;合理用药;新药开发

[中图分类号]　R914.2　　　[文献标识码]　A　　　[文章编号]　1008-8849(2008)21-3392-03

　　药物基因组学(Pharmacogenomics)是利用人类基因组学研究方法和技术,研究不同人群(个体)基因组遗传学差异及其对药物反应的影响,以促进新药开发和临床个体化用药的科学[1]。目前,该学科尚属起步阶段,但由于其潜在的巨大市场价值,越来越多的研究者投入到这一领域的探索。近年来,随着对基因组学、分子遗传学与分子药理学等相关学科的深入研究,人们逐渐地认识到不同个体对同一药物的不同反应,除了药代动力学方面造成的差异,更多的是药效学方面的原因造成的差异,而药效学差异则大多源于基因的差异。那么药物基因组学的研究就是以人类基因组学为基础,利用了日益完善的基因分析方法,如DNA测序、基因定位等,研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等过程中存在的个体差异的基因特性,并以此为平台开发新药、指导合理用药,从而达到提高药物疗效,安全性及经济性的目的[2]。同时,也为患者或特定人群在寻找合适的药物及临床个体化用药上开辟新途径。1　药物基因组学的发展简史

药物基因组学是药物遗传学(Pharmacogenetias)的发展和延伸。药物遗传学主要集中于研究单基因的变异,特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响。而药物基因组学除覆盖药物遗传学研究范畴外,还包括与药物反应有关的所有遗传学标志,药物代谢靶受体或疾病发生链等多个环节[3]。早在20世纪50年代人们就发现,不同的遗传背景会导致药物反应的差异,特别是药物代谢酶基因的差异可引起药物的不良反应[4],到1959年,药物遗传学的概念被Friedrich Vogel 提出来。此后,随着分子生物学的进展,研究发现基因序列差异对药物效应有不同的影响。但直到20世纪80年代,人们才把机体产生药效方面的遗传差异引入药物遗传学。至20世纪90年代,随着人类基因组计划的顺利进展,1990年10月,美国国会正式批准当时世界最大规模的“人类基因组计划”正式启动,计划在15a内投入30亿美元以上的资金进行人类基因组的分析。1994年,中国也在国家自然科学基金委员会和“863”高科技计划的支持下,先后启动了“中华民族基因组中若干位点基因结构的研究”和“重大基因相关基因的定位、克隆、结构与功能研究”。随着人类基因组计划取得巨大的成功,人们揭示出30亿多密码的序列,鉴定出其中10万多个基因的位置、结构,并阐明其中一部分基因的功能与疾病的关系[5],人类基因的多态性不断地被发现和证实,人们认识到药物在体内的反应和代谢涉及到多个基因的相互作用,换言之,基因的多态性导致了药物反应的多样性,因此,为了制订更合理的个体化用药方案和研制出更高效低毒的药物,就衍生了一门在基因水平上研究不同个体或人群基因组遗传学差异及其对药物反应影响的新兴交叉学科,即药物基因组学。

2　药物基因组学的应用

211　药物基因组学与临床合理用药　临床合理用药的关键就是怎样做好个体化给药。目前广为使用的方法主要是测定药物在患者体内的浓度,计算药动学参数,设计个体化给药方案。这一方法对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的,但对于血药浓度与药效不一致的药物,如何达到个体化给药,目前尚无可靠的方法[6]。但如果通过药物基因组学对患者做基因检测,就可以区别不同人群的基因差异,达到真正的“用药个体化”,从而使患者得到最佳治疗效果。

目前,药物基因组学知识已越来越多地应用于临床合理化用药上。如在高血压药物治疗中,刘晶晶等[7]指出,已发现的原发性高血压相关基因已超过70个,不同基因可导致对高血压药物不同的疗效。同一药物也可能在某些人群中疗效差,毒副作用少,而在另外一些人群中的疗效好,不良反应多。因此对不同人群的药物选择应根据基因差别来决定,根据每一患者对特定药物的代谢、反应等过程的遗传特性来选择药物和决定其使用剂量,最终由现在的诊断定向的传统药物治疗模式,向基因型定向治疗的新型药物治疗模式转型。在对癌症的药物治疗中,也正日益体现药物基因组学的重要性。彭秋平等[8]研究指出:HK-Ⅱ基因在4种人结肠癌细胞中明显表达,抑制HK-Ⅱ(3BrPA)能明显控制结肠癌细胞增殖并诱导细胞凋亡,HK-Ⅱ基因可望成为结肠癌的有效治疗靶点。另外,细菌耐药基因的研究也为准确用药提供了基础,付建荣等[9]应用聚合酶链反应对多重耐药的铜绿假单胞菌进行β-内酰胺酶基因、氨基糖苷类修饰酶基因、oprD2基因和消毒剂-磺胺耐药相关基因以及Ⅰ类整合酶基因检测和分析,得出铜绿假单胞菌携带多种抗生素灭活酶及耐消毒剂和Ⅰ类整合酶基因。多重耐药铜绿假单胞菌的逐渐增多,严重威胁烧伤抗感染治疗。张霖等[10]对耐亚胺培南铜绿假单胞菌Ⅰ类整合子遗传标记及β-内酰胺类抗生素耐药相关基因研究,指出临床分离的IRPa中不存在Ⅰ类整合子,oprD基因缺失突变是其对亚胺培南耐药的主要原因。华法林是临床上应用相当广泛的抗凝药物,如何合理使用是困扰着临床医生的难题,也是值得研究的热点问题。华法林临床疗效和不良反应的个体差异涉及到药代动力学和药效动力学相关基因上,如CYP2C9、CYP2A6、MDR1、V KORC1、血浆蛋白等。而此相关性在临床治疗及不同人种中的意义有待于进一步深入阐明。对此,基于患者相关基因多态性的识别,并根据不同个体的基因多态性来选择药物和给药方案,从而使临床用药更具针对性、高效性和安全性,以实现治疗学上按基因选药的个体化用药的飞跃[11]。

药物基因组学在合理用药方面的另一种应用就是可有效规避药物不良反应(ADR)。ADR是困扰人类的全球性公共卫生和卫生经济学难题。据估计,每年因ADR及药源性疾病而花费的卫生资源高达1360亿美元。药物基因组学研究通过分析与药物治疗效应和不良事件发生有关的基因的多态性,通过用药前基因诊断,合理选择治疗药物或药物剂量,降低ADR发生率。尽管许多不良药物反应都被认为是不可避免的,但是最近的进展表明,以遗传信息为基础的个体化治疗,可以避免这些反应,根据个体遗传构造选择药物治疗能明显降低临床不良药物反应[12]。

212　药物基因组学与新药开发　新药的发现和开发是一项高投入、长周期、高风险的行为。在美国,一个新药从研制到上市的平均费用已从1976年的5400万美元增加到1996年的5亿美元,且需平均筛选约1万种化合物,对其中250种进行临床前药物试验,再进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验,最后也仅有一种新药可获批准上市。药物基因组学对药物发现和开发的主要作用有:①药物基因组学及人类基因组学的研究发现了大量新基因,提供了大量新药靶。通过基因分型以及借助药物筛选芯片,获得新药靶。据估计,通过基因分型可以鉴定出5000～10000个新的潜在药靶。而目前药靶的数量大约为450个,仅包括4大类:G蛋白耦联受体、离子通道、细胞核激素受体和酶。那么新药靶的大量发现,无疑会对医学和治疗产生重大影响。比如现在已经证明了咪唑啉受体对阿片依赖的调节作用,即提示咪唑啉受体可能是抗阿片精神依赖和复发的新靶标[13]。②基因芯片的开发和应用加速了与疾病有关基因或信号传递路径的鉴定,为筛选药物作用靶基因奠定了基础,也为临床试验前化合物筛选、优化及不同化学成分对靶细胞基因表达的影响等提供了直接和有效的工具。比如肿瘤的发生发展是多基因、多阶段的复杂过程,目前肿瘤的研究仅局限于某一个或几个基因和它们之间简单的关系,由于试验技术的,无法全面认识肿瘤发生发展过程中各基因复杂的相互关系。而基因芯片技术可同时检测少则几十,多则几万个基因的差异表达状态,并分析它们之间的相互作用关系,为全面了解肿瘤发生、发展提供了一件实验利器[14]。③可重新估价过去未通过的新药。对原来一些证明“无效”或“毒副反应大”的药物,药物基因组学研究可以根据基因型选择有效的治疗群体,避免不良反应的发生。④可提高新药研制的成功率,缩短临床试验时间,减少费用。一个新药从发现到进入市场大部分的费用和时间要消耗在临床试验的高失败率上。以基因的多态性与药物效应的多样性为平台进行药物的临床前药理试验和临床试验,可根据基因特征有针对性地选择试验人群,缩短临床试验时间,减少试验经费。3　药物基因组学面临的挑战

药物基因组学的前景十分看好,但它的发展也有同于其他学科,面临着各种问题和挑战。目前最主要的问题就是在昂贵的研究成本下,基因表达结果分析是否具有统计学意义,且由于很多研究方法上的,对较少出现的基因多态性位点无法进行详细的研究;另外药靶的高度多态性也使药物审批入市变得困难,以药物基因组学的标准来考虑新药的许可批准,能否通行还是个未知数;再一个就是有关社会和伦理道德问题,例如由于SNPs数据库的公开性,有可能发生SNP歧视,基因隐私问题不容忽视[15]。

21世纪将是分子生物医学的时代,药物基因组学的发展将最终导致药物代谢和遗传基础的彻底阐明,患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用,使得根据每个患者特定的遗传背景来选择药物将成为可能。以药物基因组学原理为特定人群设计最佳的药物,可提高疗效,缩短病程,大幅度缩减成本。虽然该学科尚处起步阶段,已知的靶基因十分有限,相关的基因检测手段也尚不完善[16],不过可以肯定,将基因组学的成果应用于药学领域,将对临床合理用药和新药开发带来根本性的变革。

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4　口腔护理的频次

国内报道不一,张海魁等[26]建议每4h1次,谭少屏等[27]建议2次/d;蒋玉梅等[23]研究发现,如果每天为患者做2次口腔擦洗,口腔护理前的菌落计数上午只有下午的50%左右,甚至更低,故支持8h1次的观点。Jones等[28]调查显示约60%ICU护士为气管插管患者进行口腔湿润2～4次/ h,可以减轻黏膜干燥,建议口腔护理的次数为≥3次/d。

因此,对经口气管插管的危重患者而言,目前尚需通过严谨的临床对照研究来确定最为理想的口腔护理规范,包括口腔护理的药液、过程、方法、频次、操作前后应评估的内容及操作的注意事项等,以指导临床护士对经口气管插管的患者进行口腔护理,提高经口气管插管患者的口腔护理质量。

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[收稿日期]　2007-12-15　

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[收稿日期]　2007-11-05