生物医用钛基多孔材料

摘要：医用多孔钛材料由于能提高材料的骨引导作用，有利于骨组织的长入促进骨性结合而在临床上得到了越来越广泛的应用。本文对多孔钛材料在骨替代应用，以及多孔钛人工骨制备，改性等方面进行综述，对其未来研究方向进行探讨，并且进行了市场分析及预测。

关键字：多孔钛 人工骨 表面 制备 表面改性

1.钛基多孔材料概述

近年来金属多孔材料的开发和应用日益受到人们的关注。金属多孔材料具备优异的物理性能, 如密度小、刚度大、比表面积大、吸能减振性能好、消音降噪效果好、电磁屏蔽性能高，使其应用领域扩展到航空、电子、医用材料及生物化学等方面。非铝基组成金属多孔材料是近年来新兴的一个研究热点，主要包括钛、镍和镁等金属及其合金。其中，钛基多孔材料具有低密度、高比强度、较宽的工作温度范围、良好的耐腐蚀性、耐高温性，良好的渗透性。钛基多孔及材料能够减轻材料的重量而具有一定的强度，同时还有优异的生物相容性和生物粘附性。因此，钛基多孔材料在生物医学工程有很好的发展前景。

钛多孔材料凭借其优良的综合性能，且具有生物材料所具有的良好力学性　能、生物相容性及好的腐蚀抗力，被认为是目前最有吸引力的金属生物材料之一，是人工关节（髋、膝、肩、踝、肘、腕、指关节等）、骨创伤产品（髓内钉、钢　板、螺钉等）、脊柱矫形内固定系统、牙种植体、人工心脏瓣膜、介人性心血管支架等，医用内植入物产品的首选材料。多孔钛材料具有开放多孔状结构，允许新骨细胞组织在内生长及体液的传输，多孔立体结构能促进成骨细胞在钛种植材料表面和孔隙中的生长，新的骨组织在植入物孔内生长形成交错连锁的连接，能够加强植入物与自体骨的连接强度，并且其强度及杨氏模量可以通过对孔隙率的调整同自然骨相匹配，因此是较为理想的生物医学植入材料[1]。生物医用多孔钛按材料不同大致可以分为多孔纯钛、多孔钛合金和多孔镍钛形状记忆合金，均已广泛应用于临床。

2.多孔钛的国内外研究状况[2]

钛作为生物医用材料也是在上个世纪五十年代才开始的事情。多孔钛及其合金作为生物医用的发展可分为三个时代：第一个时代以纯钛和Ｔｉ-６Ａ１-４Ｖ合金为代表；第二个时代是以Ｔｉ-６Ａ１-7Nb合金（瑞士）和Ｔｉ-５Ａ１-２．５Ｆｅ合金（德国）为代表的新型合金；第三个时代则是一个开发与研制更好生物相容性和更低弹性模量的新型多孔钛的时代。随着医用钛合金的进一步发展，出现了多孔纯钛及多孔钛合金的医用材料，其中多孔钛合金中Ni- Ti居多。这些多孔金属材料具有生物活性好，能促进新生骨通过微孔在支架快速生长，骨生长细胞和营养渗透到相互连接的微孔加速了骨整合。

1.1国外研究状况

    最早将纯钛用作医用植入材料是在上世纪五十年代，１９５７年Ｌｅｖｅｎｔｈａｌ报道了用纯钛制造骨板和螺钉。当时认为它的力学性能可以接受，耐腐蚀性能良好，植入后的组织反应比较小，因此可以采用。接着，１９６１年Ｓｙｍｐｓｏｎ使用钛板做脑外科手术。后来在英国和美国一些人用商业纯钦制作外科植入用的骨板、螺钉和骨钉等。从临床试用经验来看，这种材料具有优良的耐腐蚀性能，微小的组织反应。１９７２年北京有色金属研究总院开始研制并锻造加工纯钛人工股骨头，１９７７年在人体中进行了钛人工股骨头置换手术，１９９９年进行随诊观察发现２２年后疗效良好。目前使用纯钛植入件的临床经验比较成熟。Ｔｉ-６Ａ１-４Ｖ合金最初是为航天材料设计开发出来的，最早仅用作结构材料，其性能优良，具有较高的强度和较好的机械加工性能，但是耐磨性较差。后来美国、英国和前苏联首先将Ｔｉ-６ＡＩ-４Ｖ合金用作医用植入材料，当时Ｔｉ-６Ａ１-４Ｖ合金具有所有植入人体金属的最佳结合性能，７０年代后期被广泛用作外科修复材料，如髓关节，膝关节等。１９７６年，Ｌａｉｎｇ在对多种金属植入材料的组织反应进行了系统的研究后指出，Ｔｉ-６Ａ１-４Ｖ钛合金植入件及纯钛植入件的组织反应都是微小的，而对于不锈钢植入件中，多数都可以发现肉眼看得见的腐蚀痕迹。20世纪80年代初期，Ni—Ti形状记忆合金成功地在骨科领域用于临床，引起骨科专家和临床医生的关注。这种功能材料具有形状记忆效应、超弹性、耐疲劳、耐磨损、耐腐蚀、生物相容性好。后来基于多孔钛及钛合金的医用材料开始有了大的发展。现在对医用多孔钛钛及钛合金材料研究热点主要集中在对它们的表面改性上，使其拥有更好的生物沿陛，提高其整合效率。

1.2我国研究状况

自80年代中期以来，我国在医疗植入物方面，对镍钛形状记忆合金的临床与应用研究属国际先进水平，上海钢铁研究总院、天津市冶金材料研究所及北京有色金属研究总院稀有金属研究所联合当地的医疗专家和教授开发了很多医疗植入物产品。如环抱钢板、髌骨爪、骑缝钉、髓内钉、人工关节、牙弓丝等产品。但直到2000年首例镍钛形状记忆合金才获得国家医药管理局准产注册。

我国虽然钛储量丰富，但在医用钛方面却相对滞后。无论在科研、设备、技术、工艺，还是在应用方面都无法与欧、美国家相比。1998年，天津市医疗器械工业公司骨科器械二厂，首家取得国家医药管理局颁发的“钛质接骨板”、“钛质接骨螺钉”的试产注册，成为国内第一家钛植入物生产企业。该企业当年取得了很好的经济效益。在以后几年，多孔钛植入物像雨后春笋般被国内医疗器械生产企业所生产。但多孔钛在具体使用过程中也发生了很多问题，如植入物疲劳折断、手术中塑形困难等，甚至发生了很多医疗纠纷 这当然与材料的选择有很大关系。目前，多孔钛正广泛应用于国内医疗植入，即骨替代，骨修复中。

3.研究目的及意义

2.1研究目的

人类已进入了老龄化社会，越来越多的人患有关节骨病。由于损伤或病变造成组织重大切除时，只有借助于移植才能保证痊愈，利用取自患者的不同部位的自移植骨、或受他人捐献的骨进行治疗，不但材料来源有限，如果是自移植的话，切去部位还需要多步的外科手术处理，而且还有感染的危险。众多因素促成了对人工硬组织替换材料的需求，如果将体内植入物计算在内，多孔钛材料在发达国家的年需求增长率已达到7%。

多孔钛及钛合金以其优良的生物安全性、极佳的耐腐蚀性以及适宜的力学性能已成为主要的硬组织替代材料。临床发现，骨的结构和多孔钛相似，多孔钛结构有利于生物组织长入，提高了植入体的生物相容性，有利于骨组织的结合方式由形态结合向生物固定转化；其体积密度、强度和弹性模量可以通过改变孔隙率调整，达到与替换硬组织相匹配的力学性能，有效减轻或消除应力集中和屏蔽作用；其开放的连通孔结构有利于体液的传输，促进组织再生与重建，加快痊愈过程。可以将多孔钛用于如人工骨关节、骨创伤产品、脊柱矫形内固定系统、牙种植体等。因此生物多孔钛成为近年来研究的热点[3]。

2.2研究意义

据统计，全世界每年用于购买硬组织修复和替换材料的费用高达213亿美元,占年均医疗器械总费用的1/6以上。近几年全世界每年要求进行人工关节移植手术者多达15万人,中国每年髋关节病患者至少有一万人，因而开发研制性能优良、使用可靠、投资合理的硬组织修复、替代产品无论是在医用价值还是在商业价值上都是不可估量的。生物医用多孔钛材料以其优良的力学相容性和生物相容性在骨、牙齿等硬组织修复领域有良好的应用前景。

没有比多孔钛及钛合金更好的金属材料用于临床。发达国家和世界知名体内植入物产品供应商都非常重视多孔钛及钛合金的研发工作，推出了一系列新的医用钛基多孔材料，包括具有生物活性的多孔钛合金仿生材料，在医用多孔钛合金材料的表面处理方面也做了很多专利性的设计与开发，赋予医用多孔钛合金材料更好的生物活性以满足人体的生理需要，从而达到使患者早日康复的目的。多孔钛材料的研究可以带来很好的经济效益，可以推动生物医学的发展。

4.多孔钛人工骨的制备及改性

人工骨的研究一直是骨组织工程研究的主要问题之一。医用多孔钛以其优良的理化特性和生物相容性常常作为骨替代，骨修复的首选材料。

医用多孔钛是基于生物组织可以长入，提高机械固定作用而开发的。这就要求多孔钛具有足够的孔隙率及孔径大小，并且还须具备一定的力学性能，然而，孔隙的增加必然导致力学性能的下降，如何在具备较高孔隙率及良好孔隙结构的同时，使多孔钛达到与人体自有骨组织相匹配的力学性能，这一直是医用多孔钛研究及应用中存在的问题。

3.1研究内容

   当多孔钛孔隙率从60％增加到77％时，其压缩强度由100MPa急剧下降到10MPa，大大了其在承重骨修复及替换中的应用。如何在具备较高孔隙率及良好孔隙结构的同时，使制备的多孔钛达到与人体自有骨组织相匹配的力学性能，以满足材料植入的要求，这仍然是医用多孔钛研究及应用中丞待解决的问题。另外，目前医用多孔钛还存在连通孔的闭塞率较高，孔径大小及其分布不合理等问题，孔隙结构及适宜的孔径大小对于骨组织的修复过程也有着重要影响，因为这可以使得骨组织长入植入物的内部孔隙，从而使骨组织和植入物获得牢固的生理性骨骼固定[4-7]。本文通过研究不同工艺条件对多孔钛孔隙率、力学性能的影响，得出一种发泡法制备高孔隙率多孔钛工艺。

    生物活性是植入材料能够与生物组织形成键合的特性。虽然多孔钛在金属系生物医用材料中是生物相容性最好的材料，但根据骨生成反应来评价仍属于生物惰性材料，远不如磷酸钙和羟基磷灰石等生物相容性良好的生体活性材料，需要通过处理来提高其生物活性。因此，本文的另一目的是通过对多孔钛表面的改性处理，提高生物相容性。

以下主要研究内容为：1.通过发泡法制备具贯通孔隙的多孔钛，研究发泡剂等工艺参数对多孔钛孔隙率、孔隙结构的影响；2．优化发泡法制备多孔钛的工艺条件，获得同时具备足够力学性能和良好孔隙结构的多孔钛植入体；3．利用简单化学法活化多孔钛表面。研究不同处理条件对多孔钛表面形貌、内部孔结构以及表面成分影响；

3.2制备工艺流程

    为保证生物医用多孔钛的力学相容性和生物相容性，必须使其具有合适的孔形貌、孔径、孔隙度及保持高纯度，因此制备方法的选择很重要。多孔钛的制备方法主要有粉末冶金法、熔铸法及金属沉积法等。目前使用最多的制备方法是粉末冶金法。

粉末冶金是用金属粉末(或金属粉末与非金属粉末的混合物)作原料，经成型和烧结制造多孔金属材料、复合材料及各种类型制品的工艺过程。下表为几种利用粉末冶金法制备多孔钛及钛合金的工艺及孔隙结构。

         几种粉末冶金法合成的多孔钛及钛合金

构。粉末浆料的液态发泡法具有操作简便，成本低，不需要加压处理，而且容易获得高孔隙率的多孔结构等优点，研究通过该法制各具高孔率和合适孔隙结构的多孔钛，并通过工艺参数的优化，使其强度和弹性模量与人体骨相匹配，提高植入体的力学相容性。

3.2.1制备过程[8]

   试验所用试剂为：双氧水，羧甲基纤维素钠，海藻酸钠，六偏磷酸钠，蒸馏水。粉末料浆发泡烧结工艺流程包括：浆料准备，发泡处理，真空烧结三个过程。

(1)浆料准备

采用双氧水作为发泡剂，与常用的固态发泡剂相比，液相发泡剂在组分间能够充分地扩散迁移，使其容易获得分散均匀的浆料，从而提高多孔钛孔隙的贯通性和均匀性。选用羧甲基纤维素钠作为粘结剂，从而可以获得粘结性及流变性良好的浆料。此外，根据钛粉的性质，分别选用海藻酸钠和六偏磷酸钠作为表面活性剂和分散剂，这是由于其可以通过增加分散介质的粘度来降低颗粒沉降的速度，提高浆料均匀性及稳定性。

浆料制备步骤如下：首先，配制一定浓度的粘结剂，再将一定量的发泡剂、分散剂和表面活性剂加入蒸馏水中配成溶液，随后加入纯钛粉和粘结剂充分搅拌制得分散均匀的浆料。

(2)发泡处理

发泡过程在干燥箱中进行。将分散均匀的浆料倒入氧化铝模具中，40-60℃发泡并干燥制得多孔钛毛胚，为了保证发泡均匀，升温速率为O．5℃／min。

(3)真空烧结

    发泡后得到的样品型胚在真空炉中1100-1400℃真空烧结制得多孔钛。升温和降温速率为3℃／min，保温时间2小时。烧结结束后，将试样从模具中取出，在蒸馏水中超洗，室温干燥后待测。

配制含不同比例发泡剂及粘结剂的多孔钛浆料，选择不同的发泡时间和烧结温度等参数进行试验。根据初步实验结果，通过正交试验，选取不同的试验参数进一步优化试验。

3.3表面改性工艺流程[9]

   钛金属种植体虽然以其良好的生物相容性，在临床上的应用日益广泛，但其初期稳定性及长期成功率仍不能让人满意。按照当前的理论，种植体与周围组织形成良好的骨性愈合是种植成功的关键。如何尽快达到良好的骨整合，对于实现种植体的早期负载甚至即刻负载和长期稳定十分重要。对种植体表面形貌及化学特性进行改进，以期有利于组织细胞，特别是成骨样细胞在种植体表面的附着生长，促进骨整合发生。

   磷灰石生物陶瓷由于具有良好的生物活性和生物相容性，作为涂层材料，它能促进种植体与骨形成骨性结合，降低种植体金属离子向人体的释放和保护金属表面不受环境因素的影响。对于多孔金属种植体，磷灰石生物陶瓷涂层能够促进骨长入。因此，钛与钛合金表面热喷涂磷灰石涂层在多孔钛及钛合金的表面改性中研究较多。

对于多孔钛及钛合金的表面改性还有一种生物化学改性法，即是通过将特定的蛋白、酶或肽固定于多孔钛及钛合金的表面，来诱导特殊细胞分化和组织改造，或者说是通过将分子直接引入到多孔钛及钛合金种植体界面来控制骨整合的发生与发展。相对于其他物理或化学方法，此法着眼于利用骨组织形成过程中的一些决定性的有机成分，即生物活性分子来影响组织反应 。

近来也有研究利用生长因子与磷灰石生物陶瓷涂层共同作用加速骨在多孔钛及钛合金的形成。

5.总结

   生物医用材料的应用不仅挽救了数以千万计人的生命，使疾病得以早期发现和有效治疙并显著降低了重大疾病的死亡率。医用多孔钛对于改善人们的健康状况和提高生活质量，具有重要的民用价值和社会意义。同时生物医用钛基多孔材料及制品在医用植入件和医疗器械市场一定会前景远大!随着科技的进步，新的制备方法，表面改性方法会逐渐被研究出来，多孔钛在医学领域的应用会越来越广阔。

   在课程结束之际，感谢朱晓燕老师在课堂上交给我们的知识，让我们了解了矿物工艺的知识，同时也要老师也促进了我们两个班的交流，让我们有了交流知识的机会。感谢父母对我学习的支持与鼓励，感谢所有老师，同学对我的帮助！

                    参考文献

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