药理学教案第29章作用于血液及造血器官的药物

第二十九章  作用于血液及造血器官的药物 

血液不凝固，是凝血系统与纤溶系统对立统一处于平衡状态，一旦失去平衡，

就可能发生凝血或出血。 

第一节  抗凝血药 

抗凝血药主要是抑制凝血酶、凝血因子、血小板功能。或促进纤溶系统功能而

发挥作用。 

肝素（heparin） 

[来源及性质]    

最初来自肝脏，但前用的来自动物肠粘膜及肺脏。为D-葡萄糖胺-L-艾杜糖醛酸

-D葡萄糖醛酸交替连接而成的粘多糖的硫酸酯。  分子量为5千-3万（道尔顿）

带有很多-OH基，具有强酸性；含有大量硫酸根，带大量阴电荷。 

[体内过程]   口服不吸收，在体内按零级动力学代谢。 

[药理作用] 

  1.抗凝血 ① 与抗凝血酶Ⅲ结合，激活或催化ATⅢ(使其发生构型改变，活性部 

               位暴露)使ATⅢ的精氨酸残基与凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa

                               的丝氨酸残基结合并使之灭活。（肝素必须同时与ATⅢ及凝血因

               子结合）。 

              ② 抑制血小板的粘附和聚集。 

特点：  ①  po无效 ,  ivd或 sc(皮下)  作用快  10’ 内凝血酶及凝血酶原时间明显延长、 强。 

        ② 体内、体外都抗凝血。 

   2. 其他  ①抑制血管平滑肌及内膜细胞增生。 ② 降血酯---促进血管内皮细胞释

            放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及极低密度脂蛋白而降血脂。③抑制炎

            症介质和炎症细胞活动---抗炎作用 

[临床应用] 

    1. 血栓栓塞性疾病   防治深部静脉、肺、周围动脉血栓形成及栓塞 

    2. 弥散性血管内凝血（DIC）早期----防止纤维蛋白原及凝血因子消耗而出血。 

    3. 防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术后血栓形成。预防大面积前壁心肌梗

    死病人发生动脉栓塞。     

4. 体外抗凝血   心血管手术体外循环、心导管检查、血液透析等。 

[用法] 

1 小剂量： 预防血栓形成---腹部皮下注射  5000U/次    8-12h一次。 

2. 中剂量： 急性血栓形成、DIC、心肌梗死 2--3.5万U/d .分4-6次静注或用5%GS稀释后ivd 

3. 大剂量：大面积肺栓塞、急性DIC。3.5-7万U/d用5%GS稀释后持续ivd。  24-48h后减量。 

[不良反应]  1. 自发性出血―粘膜、关节腔、伤口出血。---鱼精蛋白解救(带正电荷) 

             一次用量小于50mg （1-1.5mg中和100U的肝素）  

                      2.  过敏反应   哮喘、荨麻诊、结膜炎、药热。 

                      3.   其他   久用―骨质疏松--骨折 

4. 血小板减少、 严重者可发生动静脉血栓（肝素促使血小板释放

  血小板因子4，并与之结合；其复合物与IgG抗体结合形成免疫复

  合物引起） 

[禁忌症]  过敏者、有出血倾向者如：血友病、血小板↓、紫癜、溃疡、颅内出血、

  产后、外伤及术后、孕妇、先兆流产、严重高血压、活动性肺结核、肝肾功不全 

低分子量肝素（LMWH 分子量小于6500Da） 

常用有：  伊诺肝素、 替地肝素、弗希肝素、洛吉肝素、洛莫肝素等 

    特点：①选择性抗Xa的活性，作用较肝素强、持久。Iv维持12h 皮下1次/日 

        ②t1/2长，F高   ③较少血小板减少，钙流失   ④促t-PA释放，利于溶栓 

不良反应 1.  出血、血小板减少、------解救同肝素 

                  2.  低醛固酮―高血钾血症 、过敏反应、皮肤坏死、转氨酶升高。 

香豆素类  （口服抗凝血药） 

常用有：双香豆素---吸收慢不规则，BPCR为90-99%   肝代谢  t1/2----40h 

华法林（苄丙酮香豆素）、-吸收快而完全，BPCR为99.4%  显效快12-

24h、1-3d达高峰、持效2-5d  肝代谢t1/2----40h 

新抗凝（醋硝香豆素）大部分原形经肾排泄。作用短1.5-2d 

[作用机制]  维生素K参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C及S的位的羧化

           加羧反应，使其转化为有活性的凝血因子----而维生素K则发生氧化；氧

           化的维生素K在肝脏中再还原为氧化型后可以循环录用。 香豆素类抑制

           维生素K在肝脏中的还原，而影响凝血因子的活化。 

作用特点：慢而持久、只在体内抗凝血 

[临床应用]   1.血栓栓塞性疾病    2.预防术后血栓形成 

[不良反应]   1. 自发性 出血―用维生素K解救    凝血酶原正常为12秒，药后控制在

             18-24秒。 

2.  胎儿畸形（软骨、鼻骨、心、肝、脾、胃肠道、中枢神经，后期应

   用可引起流产、死胎）----华发林 

3. 偶见皮肤和软组织坏死（多发生在皮下脂肪丰富部位）可引起死亡 

[药物相互作用] 

       1. 竞争血浆结合蛋白  阿司匹林、保泰松、口服避孕药可增强抗凝血作用。 

       2.广谱抗生素，减少肠道维生素K的合成。 

       3.肝药酶诱导剂，加速代谢，降低其作用。 

       4.肝药酶抑制剂及肝病时其作用增强。

第二节纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药 

一、           纤维蛋白溶解药 

链激酶   由溶血性链球菌产生的蛋白酶     t1/2= 23’ 

      特点：①  有抗原性   ②  能渗透进血栓内部发挥较强的溶栓作用。 

         ③ 对24h 内心形成的血栓溶栓效果好。    被2抗纤溶酶灭活。                                   

[药理作用]   链激酶与纤溶酶原结合并促使其转化为纤溶酶，迅速水解血栓中的纤维

           蛋白、纤溶酶原，发挥溶栓作用。 

[临床应用]   1.  急性血栓栓塞性疾病如：急性肺血栓、深部静脉血栓、冠脉梗阻 

   2.  急性心肌梗塞早期等 

[不良反应]  1.  自发性出血-------用抑制纤维蛋白溶解的 氨甲苯酸 解救   

2.  过敏反应  皮疹、药热、过敏性休克。 

3.  室速、低血压 

[禁忌症]    同肝素。 

尿激酶 (urokinase) t1/2= 15’ 

  特点：直接激活纤溶酶原，作用较弱、无抗原性、价格贵。其他同链激酶。

阿尼普酶  (anistreplase)  t1/2=90 -105’ 

   是链激酶与人的赖氨酸-纤溶酶原按1：1形成的复合物，使纤溶酶原的活性中

  心被一个酰基可逆性封闭。暂时失去活性。 

[药理作用]：在体内水解去掉酰基发挥溶栓作用。 

       特点：显效慢、不被2抗纤溶酶灭活。 较易进入血块内发挥作用。 

   用于： 急性心肌梗塞早期、  其他血栓性疾病。 

[不良反应]  出血常发生在注射部位、胃肠道。一过性低血压、或敏反应。 

重组葡激酶   系从金黄色葡萄球菌分离的一种特异性溶解血栓的酶。 

  作用、作用机理、用途、不良反应同链激酶，但抗原性强。 

人体内有两种    尿激酶、和组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）    

组织型纤溶酶原激活剂：是血管内皮细胞合成，与纤维蛋白有很强的亲和力。  t1/2= 5’    属于第二代溶栓药 

   机理：通过其赖氨酸残疾与纤维蛋白结合，使与纤维蛋白结合的纤溶酶原转化为

       纤溶酶。此作用较循环中纤溶酶快几百倍。 

              作用快、强、不易发生出血、不良反应少。 

             用于肺栓塞、急性心肌梗塞，血栓栓塞得再通率较链激酶高。 

二、纤维蛋白溶解抑制药-----止血药 

 氨甲苯酸  （PAMBA    对羧基苄胺） 

      特点：促凝血强、持久、排泄慢。 

   机理：抑制纤溶酶原激活因子，使纤溶酶原不能转化为纤溶酶→抑制纤维

蛋白降解。 

应用：1.  原发性纤维蛋白溶解症。 

2.  DIC后期的出血 

3.  内脏手术后的出血（肝、胰、肺、子宫、前列腺、甲状腺、肾上腺；  

                产后、上消化道出血等。 

不良反应： 过量血栓形成、诱发心肌梗死。-------------溶栓药治疗。 

禁忌症； 心、肝、肾功能不全、  上泌尿道出血。

第三节   抗血小板药 

目前在预防及治疗心、脑急性缺血、梗塞，及外周血管血栓拴塞性疾病中，抗

血小板药物是一类有效的药物。 

分类： 

一、抑制血小板代谢的药物 

（一）环氧酶抑制药 

阿司匹林：

   1. 抑制TXA2合成酶作用强而持久，抑制前列环素合成酶的作用弱而短暂     

          2.抑制纤维蛋白溶解诱发的血小板激活，及t-PA的释放。 

     70-325mg/次，可是90%环氧酶被抑制，因血小板无核，不能合成此酶，需7天新

  的血小板产生进入外周血液，才能恢复环氧酶的活性。故40mg/d  可使TXA2的浓度

  降低95%。  而且低剂量下不影响内皮细胞PGI2的合成。 

 应用：1.心绞痛及慢性稳定性心绞痛，暂时性脑缺血、  减少心更的发生率及死

        亡率。 不稳定性心绞痛应用也减少梗塞发生率及降低死亡率。 

       2.心肌、脑血管梗塞与t-PA和用促进溶栓、防止再拴塞。 

       3.妊娠引起高血压，多在20周发生、发生率为5-20%，可引起胎儿死亡。 

         原因：与PGI2/TXA2平衡失调有关，早期应用可预防蛋白尿、胎儿生长迟缓 

（二） TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药。 

利多格雷 （ridogrel） 

   作用：抑制TXA2合成酶作用强，拮抗TXA2受体作用较弱。 

   应用：同阿司匹林，但对急性心梗者，预防心更、心绞痛的复发、缺血脑中风的

        发生较阿司匹林作用强    

不良反应轻   轻度胃肠反应、病人易耐受 

（三）  磷酸二酯酶抑制药 

  双嘧达莫（dipyridamole）潘生丁(persantin)    po吸收好、作用持续6-8h. 

作用机理：  1.  抑制PDE -----细胞内cAMP↑   

           2. 增强PGI2的合成。 

           3.  抑制腺苷摄取，激活血小板腺苷酸环化酶-------cAMP↑ 

      4.  抑制血小板TXA2的合成。 

  应用：1.预防止脑中风、心肌梗死、；手术中体外循环、延缓动脉硬化发展速度。 

              2.原发性血小板增多症， 4-6周后疼痛及坏疽（ju）消退。 

二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物 

噻氯匹啶（ticlopidine）

机理：1. 抑制ADP介导血小板活化、血小板颗粒的分泌， 

2.干扰血小板膜糖蛋白受体（GPⅡb/Ⅲa）用途： 

                   引起不可逆的血小板功能障碍。  不影响PGI2合成。 

     特点：po 24-48h 显效、 5-7d 达最大作用。t 1/2为86h  持效久、停药可维持10d 

              不宜用于需快速抑制血小板功能的疾病。 

应用：预防脑卒中较阿司匹林好， 

不良反应: 粒细胞减少、血小板减少, 腹泻法生率20%，过敏反应。每周查血象 

三、凝血酶抑制药 

   阿加曲班（argatroban） 

机理：与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用； 

使  1.抑制纤维蛋白生成及铰链，促进纤维蛋白溶解、血凝块不能形成。 

2.某些凝血因子不能活化。 

3.抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用。 

作用特点：注射剂 5mg/ml  治疗安全范围小，过量出血，无特异性解救药物 

 注意;  检测（APTT）部分凝血酶时间延长1.6倍的剂量、使之保持在55-85秒 

应用：与阿司匹林合用，   用量控制在使凝血酶时间，不引起出血时间延长 

水蛭素 

能与凝血酶的催化部位及阴离子外位点结合，抑制纤维蛋白生成、抑制凝血酶

诱导的血小板聚集和分泌，抑制血栓形成。 

   应用：预防术后血栓形成、。血液透析、体外循环的抗凝血。

四、  血小板膜糖蛋白---受体（GPⅡb/Ⅲa-R） 阻断药 

  可与GPⅡb/Ⅲa-R 结合的有：胶原、纤溶酶原、血管血友病因子、内皮诱导因子、 

 纤维结合蛋白、凝血酶敏感蛋白、玻璃体结合蛋白。这些蛋白上都有（RGD―精aa-

 甘aa-天冬aa序列）与GPⅡb/Ⅲa-R 结合的位点 

  粘附---内皮细胞损伤---暴露出皮下胶原、凝血酶等，激活血小板并粘附于内皮 

             聚集---当受到凝血酶、ADP等诱导剂作用时，血小板即发生收缩变构，而引起其颗

             粒释放ADP、5-HT、PGs、TXA2，同时血小板膜受体（GPⅡb/Ⅲa-R）变化引起聚集 

阿西单抗----是血小板受体（GPⅡb/Ⅲa-R）的人-鼠嵌合单克隆抗体，含有

            与血小板结合的RGD位点。能与纤维蛋白等竞争性与

            （GPⅡb/Ⅲa-R）结合，抑制血小板聚集。 

           临床应用： 急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性血栓拴塞、血管成形术

                     后的梗塞。 

不良反应：过量出血、血小板减少症。故应依据血小板数量增减剂量。

第四节    促凝血药 

维生素K 

 [来源]  K1 K2 ―为天然品、脂溶性、需胆汁协助吸收,  K3 K4 人工合成、水溶性 

 [药理作用] 

          还原型维生素K在肝内参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C、S末端谷

     氨酸残基位的加羧反应，加羧后的因子与Ca2+结合并于血小板膜磷脂铰链参

    与凝血过程。 

[临床应用] 

        1.  维生素K缺乏引起的出血（吸收不良、合成减少、VK对抗剂引起） 

        2.  凝血酶原过低的出血 

        3.   平滑肌痉挛 

[不良反应] 

                1.    胃肠道反应 

                2.    溶血性贫血 

                3.   K1  ivd过快可引起血压下降，胸闷、面部潮红等。 

凝血酶（thrombin）由牛、猪血提取 

       促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白发挥止血作用。Po用生理盐水溶解后用。 

第五节  抗贫血药及造血细胞生长因子 

一、抗贫血药 

贫血：  单位体积内红细胞数量、压积、血红蛋白量减少。 

铁剂 

体内含量 4g ：分布：Hb--65%.脾骨网状内皮细胞25%，肌红蛋白3%，   酶7%。 

            人体需要：  每日男---1mg,    女  1-1.5mg. 

体内过程：吸收:  po Fe3+   →Fe2+   → 部分与铁蛋白结合贮存于肠粘膜，其余进

                入血液。 

        转运及分布：Fe2+  → Fe3+  +  血浆铁蛋白 → 进入肝、脾、骨去掉铁

                蛋白参与Hb、Mb合成。 

        排泄： 粘膜、皮肤细胞脱落，少量由尿、胆汁、汗腺排泄。 

  影响铁吸收的因素： 

    防碍吸收的因素：胃酸缺乏、抗酸药、鞣酸、牛奶及奶制品（高Ca2+、P）浓

                茶等                                            

    促进吸收的因素：胃酸或稀盐酸、维生素C、果糖、果糖、半胱氨酸。 

[应用]     缺铁性贫血； 

                失铁过多、需铁量增加、 吸收障碍 

[不良反]     1.  胃肠道反应、药热、过敏性休克。 

                     2.  急性中毒  小儿 1g 以上， 2g 引起死亡，表现为：坏死性肠炎、吐

           泻、痛、昏睡、呼吸困难、代谢性酸中毒---死亡。 

           解救-----去铁胺灌胃、im  

叶酸 (folic acid) 

存在于动植物中，每天食物中50-200mg，妊娠期需要300-400mg/日 

[药理作用] 

          1.参入嘌呤核苷酸和脱氧胸腺核苷酸的合成 

          2.参入氨基酸的互相转化 

          3.参与嘌呤、嘧啶、RNA、DNA 辅酶Ⅰ、Ⅱ、ATP的合成。  

[临床应用] 

           1.巨幼红细胞性贫血 

           2.恶性贫血  只改善血象 

           3.预防神经管畸形 

甲酰四氢叶酸钙 

应用：   1.巨幼红细胞性贫血及白细胞减少症。 

         2.叶酸拮抗剂引起的叶酸缺乏------必须用甲酰四氢叶酸钙 

维生素B12    

药用：性质稳定的氰钴胺、羟钴胺。体内有活性的是甲钴胺、5‘脱氧腺苷钴胺 

      存在于肝、牛奶、蛋黄，体内在肝中贮存3-5mg ，每日需要 1g ,  食物中

     有1 - 2g ,。 

[体内过程]   

          必需由胃壁细胞分泌的内因子协助吸收。经肾排泄。 

[药理作用]    如图29-5    p304 

     1.使同型半胱氨酸→-甲硫氨酸----促进胆碱合成、保持酶的活性、叶酸循环利用 

     2.使甲基丙二酰CoA→ 琥珀酰CoA 参与神经髓鞘脂质合成，维持有髓鞘神经纤维

    的功能 

[应用]   恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、神经炎及神经萎缩。 

不良反应： 过敏性休克。 

二、造血细胞生长因子 

重组人红细胞生成素（erythropoietin   EPO） 

 [体内过程]   由肾皮质近曲小管管周细胞分泌，由166aa组成糖蛋白，分子量34kDa 

 [药理作用] 

     与红系干细胞表面的受体结合-----促进细胞内磷酸化。使Ca2+增加。 

        促进红系干细胞的增殖、分化、和成熟，促使网织红细胞从骨髓释放入血 

                   使红细胞和血红蛋白增多、稳定红细胞膜。 

[应用]   1.慢性肾衰竭性贫血 

             2.多发性骨髓瘤、骨髓增生、骨癌及结缔组织疾病所致的贫血 

[不良反应]   血压升高、偶可诱发脑血管意外或癫痫、凝血增强。 

非格司亭（重组人粒细胞集落刺激因子  G-CSF）

  175aa组成的糖蛋白。 

    体内由血管内皮、单核、成纤维细胞合成的糖蛋白。 

[药理作用] 

     与靶细胞受体结合 

            1.  刺激粒细胞系造血、促进中性粒细胞增殖、分化、成熟、释放 

            2. 增强中粒细胞的趋化、吞噬功能。 

[临床应用]    骨髓移植、骨髓发育不良、再障性 

           艾滋病、贫血、癌症化疗等引起的中性粒细胞减少症。 

[不良反应]  皮疹、发热、骨痛、转氨酶升高等。 

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF） 

体内由T-淋巴细胞、血管内皮细胞、单核、成纤维细胞合成 

[作用及用途] 

        与白细胞介素3共同作用 

        刺激粒细胞、单核细胞、T细胞和巨噬细胞等细胞的增生，并增强其功能， 

       对成熟的中粒细胞增强其趋化、吞噬功能。 

[应用]  1.骨髓移植、骨髓发育不良、再障性 

       2.艾滋病、贫血、癌症化疗等引起的中性粒细胞减少症。3. 血小板减少症。 

不良反应：首次用----潮红,低血压,呕吐,呼吸困难,其他有皮疹,发热,骨痛 

第六节血容量扩充药 

要求：   维持血浆胶体渗透压、增加血容量作用持久、无毒性、无抗原性。 

右旋糖酐：  分类：小分子（1万）  3h 

                  低分子（2-4万） 

                  中分子（7.5万） 

作用： 1.   扩充血容量.-----用中分子量--- 持效12h 

       2.  抗血栓  阻止红细胞和血小板、纤维蛋白聚集，抑制凝血因子Ⅱ、降低凝，血

      因子Ⅲ、Ⅷ的活性。降低血液粘度、改善血液循环。---低、小分子量 

       3.  渗透性利尿 

应用   1.   防治低血容量性休克    急性失血、创伤、烧伤等。防止DIC发生。 

          2.   防治血栓性疾病----心梗、心绞痛、脑血栓、视网膜动静脉血栓形成。 

不良反应：  1.  过敏反应  药热、荨麻诊、呼吸困难等。 

               2.  凝血障碍和出血