天然药物配合物的研究进展

[1]陈佑邦1中医病证诊断疗效标准[M]1南京:南京大学出版

社,199411901

[2]吕少杰1伤科疾病针灸疗法[M]1北京:人民卫生出版社,

19991731

作者简介

陈永军(1969-),男(汉族),河南长垣人,学士学位,主治医师,从事针灸、小针刀疼痛科临床工作。

收稿日期:2004210220

(编辑　张大明)

文章编号:1001-6910(2005)04-0056-04・综　述・

天然药物配合物的研究进展3

郭进宝

(宝鸡文理学院化学化工系,陕西宝鸡721007)

摘要　综述了天然药物配合物的研究概况、制备、组成和表征、物理化学研究及应用,并对天然药物配合物的发展趋势进行了展望。

关键词:天然药物配合物　制备　组成和表征　物理化学研究　应用　综述

中图分类号:28　　文献标志码:B

　　中药配位化学学说认为:中药的有效成分不是单纯的有机分子,也不是单纯微量元素,而主要是有机分子与微量元素组成的配位化合物。也就是说,天然药物是以其中有机物分子与微量元素间形成的配合物在动植物及人体的生命活动中发挥着重要作用。早在19世纪,植物体中的叶绿素、人及哺乳动物体内的血红素就引起了人们的关注,到了20世纪,人们已经清楚地认识到叶绿素和血红素分别是动植物体内有机分子与金属元素镁、铁形成的配合物;以后又发现含铜的天然有机分子蛋白质的配合物在无脊椎动物的血液中执行着输氧的功能。由于配合物在动植物及人体的生命活动中发挥着极其重要的作用,研究配合物,特别是天然有机配合物、提高生命质量是许多化学家、植物化学家和药物化学家追求的目标。随着近年来分离技术的发展,越来越多的研究者们已投入到天然药物配合物的研究中来,成果不断出现。

1　天然药物配合物的类型

天然药物中的双甾体类、黄酮类、醌类、三萜类及其各种甙、生物碱等有机分子,只要在结构上满足形成配合物的条件,均可作为配体。充当天然药物配合物中心体的大多是过渡金属离子,还有某些主族金属离子,常见的有Al3+、Fe3+、M g2+、C a2+、C o2+、Eu3+、La3+等。

111　糖类配合物

糖类与金属离子生成的配合物在生物体系中具有很重要的作用,如叶绿素、血红素等是通过与金属离子配合而产生的。糖的邻二羟基与许多试剂可形成配合物,如硼酸配合物、铜氨配合物、碱土金属配合物等。郭振楚,等[1]用镧的硫酸盐和壳寡糖反应,经硅胶柱层析分离纯化,水/甲醇重结晶得到了壳寡糖2镧配合物。郭德威,等[2]制备了12硫代2β2D2吡喃葡萄糖与Pb2+、Cd2+、Z n2+的配合物并测定了配位反应的生成常数。112　黄酮类配合物

黄酮类化合物分子中若具有32羟基、42羰基或52羟基、42羰基或邻二酚羟基,则可以与许多金属盐类如铝盐、锆盐、锶盐、镁盐、铅盐等反应,生成有色的配合物。如黄酮类化合物分子中有32OH或52OH存在时,加入2%二氯氧锆的甲醇溶液,则出现黄色的黄酮锆配合物;分子中如果有邻二酚羟基,则可与氨性氯化锶反应,产生绿色至棕色黄酮配合物沉淀。

张淑敏,等[3]制备了Fe3+与槲皮素(Qu)的配合物,并探讨了其配位机理,结果表明,在pH=4105的H Ac2 NH4Ac缓冲体系中,槲皮素与Fe3+发生配位反应,该配合物在430nm处有最大吸收,配合物的组成为Fe3+∶Qu=1∶2,稳定常数K稳=110×108。

王多宁,等[4]制备了羟丙基芦丁与Cu2+的配合物,并研究了该配合物的S OD样活性,结果表明,羟丙基芦丁虽有一定的歧化抗氧化活性,而其与铜离子形成配合物后,其活性作用大大地提高,但均低于S OD的抗氧化活性。

张斌,等[5]合成了三(32羟基黄酮)合Al3+配合物,制得其单晶[Al(C l5H9O3)3]2・2CHC l3・8H2O,X射线衍射结果表明,其结构属于三方晶系,晶胞参数a=b= 116558(3)nm,c=3165(20)nm,α=β=90°,γ=120°,分子中每个32羟基黄酮以其羰基和羟基同时与Al3+配位,3个配体中6个配位氧原子形成扭曲的配位八面体结构。

113　鞣质类配合物

鞣质是复杂的多元酚类化合物,有很强的配位能力。鞣质与过渡金属生成的配合物具有很重要的实际用途。例如,鞣质水溶液与三氯化铁成生蓝黑色配合物可用作写字用的蓝黑墨水。鞣质的水溶液能与许多重金属盐,如乙酸铅、乙酸铜、氯化亚锡或碱土金属的氢氧化物等作用,生成沉淀,可用于初步分离鞣质。114　生物碱类配合物

生物碱中的含多氮大环类、苯并咪唑环类、席夫碱类所形成的配合物较常见。刘迎春,等[6]合成了N,N, N′,N′2四[(22苯并咪唑)甲基]乙二胺与几种过渡金属的配合物,并用X射线法测定了镧配合物的结构。蒋毅民,等[7]以铜和牛黄酸水杨醛席夫碱(T SS B)为原料首次合成了其双核配合物[Cu(T SS B)(H2O)]2・2H2O,并通过元素分析、红外光谱对配合物进行了表征,用X射线法确定了其结构,对此配合物进行生物活性试验,结果表明,该配合物抗菌活性与青霉素接近,肿瘤抑制率达6315%。

另外,还有人研究了蒽醌类与过渡金属生成的配合物、香豆素类与过渡金属生成的配合物以及其他一些天然有机物与过渡金属生成的配合物,也取得了一定的研究成果。例如,刘晓霞,等[8]以钌的羰基配合物[Ru3(C O)12]为原料,合成了五种互为同分异构体的天然有机物配合物。钞建宾,等[9]用N MR与光谱分析方法对丹参酮ⅡA与Eu3+、T b3+形成配合物的配位机理进行了研究,确定了配合物的组成及配合物的结构。

2　天然药物配合物的表征

211　利用光谱技术分析配合物

光谱技术是分析表征配合物的主要方法,分光光度法、发光光谱、IR光谱、拉曼光谱、反射光谱,X射线以及X射线光电子能谱等都被用来研究配合物的组成和结构。特别是用X射线衍射法表征配合物结构,可以详尽地给出配合物的精细结构,数据完整而科学。例如张文兴,等[10]在C AD4型四圆衍射仪上固定一尺寸为0145m m×0132m m×0132m m的Cu2+与1,22双[(邻水杨叉亚胺基)苯氧基]乙烷的单晶,在(299±1)K 使用经石墨单色化的M o Kα(λ=711073pm)射线,以ω/2θ方式扫描。在2°≤θ≤23°范围内共收集到2813个衍射点,确定了该配合物的分子结构。

韩蕴华[11]合成了苹果酸合Mn2+的配合物,用原子吸收法对中心原子锰进行了测定,回收率为9716%,相对标准偏差为0198%,并用紫外、红外光谱法对其进行了表征。

212　用磁化学方法分析配合物

磁化学方法也经常被用于研究含未成对电子的配合物。配合物的磁矩值和金属离子的价态和环境有关。例如,对于C o3+的八面体配合物来说,该值在μs= 4170～5120Bμ范围内;而对于其四面体配合物μs= 3190～4150Bμ。

核磁共振也被广泛用于天然药物配合物研究。柳巍,等[12]制备了四2(对2十二酰氧基)苯基卟啉过渡金属配合物,通过元素分析、可见光谱、核磁共振氢谱和摩尔电导等分析方法表征了它们的组成和结构。

3　天然药物配合物的物理化学研究

随着配位化学基础及应用研究深入到分子水平,配位化学工作者已超越了传统的合成新化合物、观察宏观反应和性质、总结经验规律,进而应用物理方法以深入到规律性和微观层次的实质性的研究。

311　配合物的热力学研究

配合物的热力学是配位化学的重要组成部分,研究的内容包括配合物的稳定性以及配位反应的自由能变化ΔG、焓变ΔH和熵变ΔS等。配合物的稳定性由其稳定常数来反映,测定配合物的热力学稳定常数有很多方法,其中较常用的是pH滴定法和分光光度法。南开大学的陈荣梯教授推导出了配合物的稳定性同配体酸碱强度定量关系式,并指出这是配位化学的直线自由能关系[13]。

312　配合物的动力学研究

研究者们对配合反应的动力学也进行了深入的研究,用动力学研究配位反应的机理可归纳为3个步骤:①测定反应物或产物浓度随时间的变化以收集所需的实验数据;②通过做图或数学分析的方法处理实验数据以确定速率方程;③根据速率定律设计反应机理。在配合物的动力学研究过程中,中间体的检测可以通过捕集反应、动力学探针、自由基钟、闪光光解和脉冲幅解来进行。

配合物光化学主要研究配合物激发态的物理化学性能、结构、活性及其规律。近年来,随着超分子化学的发展和分子器件概念在科学技术等领域的频繁出现。围绕具有定器件功能的体系、DNA的光选择断裂、光合作用模拟等方面的研究已取得了长足的进展。

W asillewski[14]利用醌2卟啉2胡萝卜素三组份作用体系(其中卟啉为敏化剂,醌为是电子受体,胡萝卜素为补充电子的化合物)得到了71%的电荷的分离效率,并在215微秒内存贮1139ev能量,这一结果可以和光合细菌反应中的效率相比较(效率为100%,011微秒内存贮016ev能量)。

通过研究配合物的热稳定性,可以得到配合物的热力学和动力学数据。如魏青,等[15]用改进的Ozawa 法、C oats2Red fern法和M acC allum2T am m er法对一些氨基酸锌配合物的热分解动力学参数进行了计算,求得反应级数n、表观分解活化能E a、频率因子A、活化熵等数据。

4　天然药物配合物的应用

411　作为药物来治疗疾病

82羟基喹啉与金属离子形成的配合物具有消毒作用,可用于伤口的局部消毒,广谱抗菌,兼有抗真菌作用[16];金诺芬金硫葡萄糖是两个金离子与糖的配合物,已作为类风湿性关节炎治疗药上市;嘧啶类与金属离子形成的配合物作为药物添加剂,不仅可延长原药的活性、持效期和半衰期,而且还能降低对哺乳动物的毒性[17]。

天然药物也可作为配体与有毒金属形成配合物来解毒。很多金属离子对生命是必需的,但若超过了一定限度,便会出现毒性,此时服用一定的天然药物便可解毒。

412　作为农药来杀菌、杀虫

何水样,等[18]合成的稀土与水杨醛21H2苯并乙酰腙的配合物经抑菌实验证实,此配合物对霉菌、放线菌和芽孢杆菌有抑制活性,以期用其开发出新型的药肥双效合剂。

413　用于天然药物的分离、鉴定和构型推定

借助于生成配合物可以分离纯化某些天然药中的活性成分,如酸性皂苷的水溶液加入硫酸铵、醋酸铅或其它中性盐类即生成沉淀,中性皂苷的水溶液加入碱、醋酸铅或氢氧化钡等碱性盐类才生成沉淀,利用这一性质可进行皂苷的初步分离。又如糖自动分析仪,其原理就是将在旋光计上不容易观察的糖或多元醇加入硼酸,形成硼酸配合物使旋光度增大,便于观察。再如,当蒽醌化合物具有不同的结构时,与醋酸镁形成的配合物也具有不同的颜色,可用于蒽醌的鉴别。贺云,等[19]利用Fe3+能够和天然有机物葛根素生成可溶性配合物的性质建立了一种从中药野葛根的乙醇提取物中萃取葛根素的新型分离方法,结果表明,用该方法获得的葛根素纯度高,操作简便,工艺流程简单,容易实现工业化。414　用于测定植物或制剂中活性成分的含量

天然药物中的活性成分与某些金属离子形成配合物,利用配合物的性质测定活性成分的含量是一种方便快捷的活性成分分析方法。姚本明,等[20]制备了槲皮素与Al3+的配合物,并利用该配合物在紫外光照射下产生荧光的性质,寻找出其荧光强度与槲皮素浓度的线性关系,据此测定槲皮素含量,该方法已成功地用于槐米提取物中槲皮素含量的测定。易芬云,等[21]利用吸附伏安法通过形成钍2锌2茜素氨羧络合剂异多核配合物测定痕量钍。

415　其它方面的应用

研究表明,黄酮类化合物和金属离子的配合能够抑制油脂自动氧化[22]。地衣可以络合周围环境的金属离子而被认为是环境的生物检测器。例如,松萝酸是许多地衣体中存在的主要的化学物质,具有二苯并呋喃结构,松萝酸及其烯胺衍生物与许多过渡金属元素的配合物被用于环境监测[23]。

5　结　语

天然药物配合物的发展历史并不长,发展中虽遇到了不少困难,但已初步显示了其新生者的强大力量,是天然药物现代化的一个重要的研究领域。随着新型分离技术和相关行业的发展,将会不断产生新的、有重要活性和用途的天然药物配合物。

参考文献:

[1]郭振楚,刘福清,彭校宗1壳寡糖与镧、铈配合物的合成、表

征及应用[J]1中国稀土学报,2003,21(1):9821011

[2]郭德威,樊春梅,陈敬堂,等112硫代2β2D2吡喃葡萄糖与M(Ⅱ)

离子反应生成常数的测定及用作解毒剂的可能性[J]1高等学校化学学报,1987,8(1):87328751

[3]张淑敏,赫春香1槲皮素2铁配合物的光度研究[J]1光谱实

验室,2001,18(3):32823311

[4]王多宁,周宁,骆文博,等1羟丙基芦丁及其铜(Ⅱ)配合物的

S O D样活性[J]1第四军医大学学报,2001,22(14):13411 [5]张斌,朱清桃,吴振1三(32羟基黄酮)合铝(Ⅲ)的合成及晶

体结构[J]1高等学校化学学报,1998,19(3):41024131

[6]刘迎春,马建方,扬进,等1含苯并咪唑基配体的稀土配合物

的合成、结构及量子化学研究[J]1化学学报,2003,61(4):5912 5961

[7]蒋毅民,张淑华,徐庆,等1双核Cu(Ⅱ)2牛黄酸缩水杨醛席夫

碱配合物的合成、晶体结构及生物活性[J]1化学学报,2003, 61,(4):57325771

[8]刘晓霞,孙克,黄永德,等1线型1,22邻二萘醌21-肟(12nq o)

钌配合物的合成[J]1化学学报,2002,60(6):10582101

[9]钞建宾,陈亮,张立伟,孟东平1丹参酮ⅡA与稀土离子形成

配合物配位过程的研究[J]1波谱学杂志,2001,18(1):672711 [10]张文兴,司书峰,马长勤11,22双[(邻2水杨叉亚胺基)苯氧

基]乙烷的铜(Ⅱ)配合物的合成、结构与电化学[J]1高等学校化学报,2001,22(8):1295212971

[11]韩蕴华1苹果酸合锰(Ⅱ)的合成及光谱表征[J]1光谱实验

室,2001,18(3):40424061

[12]柳巍,师宇华,王银杰,等1四2(对—十二酰氧基)苯基卟啉

过渡金属配合物的合成及其液晶行为研究[J]1高等学校化学学报,2003,24(2):20022041

[13]陈荣悌1配位化学中的线性相关分析[M]1合肥:安微科学

技术出版社,19961

[14]W asielewski M R1Ph otoinduced E lectron T rans ferin Supram olecu2

lar S ystems for Artificial Ph otosynthesis[J]1Chem Rev,1992,(92): 43524371

[15]魏青,李丽,高胜利,等1铜盐与二甲氧嘧啶胺配合物的合

成及其结构表征[J]1有机化学,2003,23(1):10621091

[16]史启祯,韩万书,陈荣,等1物理无机化学进展与前瞻[M]1

西安:陕西科学技术出版社,20001

[17]彭司勋1药物化学进展(2)[M]1北京:化学工业出版社,

20021

[18]何水样,宋迪生,郭爱莲1稀土与氨基酸固体配合物的合成

及生物活性的研究[C]1西北大学物理无机化学研究所年鉴论文选集,1999,2911[19]贺云,张尊听,刘谦光,等1Fe3+络合萃取法从野葛根中分离

葛根素[J]1天然产物研究与开发,2002,14(5):212241 [20]姚本明,时小波1槲皮素铝的络合物及槲皮素的荧光光度

测定[J]1理化检验2化学分册,2002,38(4):18621871

[21]易芬云,黎拒难1钍2锌2茜素氨羧络合剂异多核络合物吸附

伏安法测定痕量钍[J]1分析化学,2003,31(12):18121841 [22]胡春,丁霄霖1黄酮类化合物在不同氧化体系中的抗氧化

作用研究[J]1食品与发酵工业,1996,3:462531

[23]M asak o,T akani,T atsu o Y ajima,H ideki M asuda,Osamu Y a2

mauch i1S pectroscopic and structural characterization of copper(Ⅱ) and palladium(Ⅱ)com plexes of a lichen substance usnic acid and its derivatives1P ossible forms of environmental metals retained in lichens[J],Journal of In organic Biochem istiy,2002,91:13921501

作者简介

郭进宝(1962-),男,工程师,从事天然药物分析化学研究。3项目来源:陕西省教育厅自然科学基金资助项目(编号: 01J K080)。

收稿日期:2004205227

(编辑　陶　珠)

文章编号:1001-6910(2005)04-0059-02・方药纵横・

肺系虚损病证方剂配伍特点

李剑锋,曾艺鹏

(上海市南汇区中心医院,上海201300)

关键词:肺病(中医)/中医药疗法　中药配伍

中图分类号:R25611　　文献标志码:B

　　临床肺系病证中,无论外感或者内伤,病变后期常常导致肺之虚损证。此包括肺痿、肺痨、肺胀、肺痈后期等肺系疾病。肺之虚损病证以气、阴(津)、阳等的不足为主,因此在治疗上,按“虚则补之”的原则,肺虚宜补。临床配伍用方时,除直接补肺外,更多地应利用五行生克制化关系,间接补肺。其临床方剂配伍特点包括下述几点内容。

1　气虚之治,宜重收敛

《素问・藏气法时论第二十二篇》指出“肺欲收,急食酸以收之,用酸补之,辛泻之”,由于酸味入肝,而可收敛气机的疏泄,从而进一步达到敛肺气的作用。涩敛补肺包括下述几方面的内容,第一,单纯收敛以补肺气。如七味都气丸,其中六味地黄丸三补三泻,平补肝肾,本无敛肺纳气的作用,但加入五味子之后,以其酸收之性助肺纳气,使肺之气足而喘平。再如久咳丸中,用了五味子、罂粟壳收敛肺气以止咳定喘。劫嗽丸中以诃子仁、百药煎之酸涩,敛肺气以治久嗽气虚证。这些方中均无补气之药,但都有补益肺气的作用,由此说明,肺之气虚宜用酸敛,防其气之耗散为要。第二,补气与收敛同施。大多补肺气的方剂都有此特点,如补肺汤,以人参、黄芪配伍五味子;宁肺汤中,以人参、白术配伍五味子;参诃饮中,以人参、白术、黄芪配伍诃子、五味子;以及九仙散中,人参配伍五味子、乌梅、罂粟壳等。这类方剂补气以人参为主,亦有用淮山药、黄芪、白术等,收敛以五味子为主,也有用乌梅、诃子、罂粟壳的,具体的选用应该根据病证的虚损程度和病人的体质而定。第三,补气与收敛的同时,还要注意气津和阴血。由于肺为清虚之体,以气津为本,是人体生命活动的根基,亦是抵抗外邪的正气。且肺之气虚,多由久咳久喘而致,咳喘除伤气津外还可损伤肺络而致喘咳痰血证,因此在补肺气之方中,要特别注意气津和阴血的生化,补气津多以人参配伍麦冬,最常用的方剂是以生脉散为基础加味而成,如五味子汤,以生脉散益气生津敛肺,合杏仁、橘皮以降气化痰止咳;补阴血则多