癌症治疗方案的制定-3

癌症治疗方案的制定

摘要

本文研究癌症预防与癌症治疗的问题。首先本文建立肿瘤细胞的增长模型研究肿瘤细胞的增长规律，然后在此基础上建立肿瘤放疗模型来研究如何治疗癌症；而且通过分析癌症能检测出来的体积大小，得出了体检的具体方案；最后通过建立服用吗啡后人体血液中药物的浓度的模型和药物浓度与药效之间的关系模型给出来具体的服药间隔。

针对第一问，先分析肿瘤细胞的增长和时间的关系，然后建立阻滞增长模型

得出肿瘤细胞随时间变化的关系（见图5.1.1）。然后建立细胞放疗模型得出放疗细胞存活率 ，在放疗时间间隔内肿瘤细胞的增长仍然符合阻滞增长模型的增长规律，然后根据每次放疗后细胞存活数符合的关系，求解出使得肿瘤细胞数小于个最少放疗次数，并且算出了放疗时间间隔。最后根据肿瘤细胞的增长规律得出了最佳的体检时间是每隔半年体检一次。

针对第二问，分析药效与时间的联系从而得出一套合理的服药方案；首先通过微分方程建立了癌痛患者服用吗啡后，吗啡在血液中的浓度的变化与药物浓度的模型

求出吗啡在血液中的浓度随时间的变化规律；药物浓度与药效之间的的关系建立了数学模型              

通过matlab编写程序得到了药效与浓度之间的关系，从而得出药效与时间的关系图（图5.2.2）。并且得出了有效地服药方法：第一次与第二次隔小时服药，以后每次隔小时服药。

关键词：  肿瘤细胞增长模型  肿瘤细胞放疗  药物浓度  药效

一、问题重述

1.1问题的背景

癌症，亦称恶性肿瘤，由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。随着患有癌症人数越来越多，如何治疗与预防癌症是世界研究的一大课题。

（1）正常人身上也有癌细胞，一个癌细胞直径约为10μm，重约0.001μg，人体可通过免疫系统抑制来消灭癌细胞，但是当人体内防癌能力减弱或被抑制，癌细胞就会继续增殖下去，形成癌症。设肿瘤的增倍时间σ，一般有σ(7,465)天，肺部恶性肿瘤的增倍时间大多大于70天而小于465天，当患者被查出患有癌症时，通常直径已有1cm以上（即已增大1000倍），由此易算出癌细胞转入活动期已有30σ天，如何在早期发现癌症是攻克癌症的关键之一。手术治疗常不能割去所有癌细胞，故有时需进行放射疗法。射线强度太小无法杀死癌细胞，太强病人身体又吃不消且会使病人免疫功能下降，因此需合理控制放射剂量、次数和间隔时间，以其达到最好的效果。

（2）盐酸吗啡缓释片作为强效镇痛药，常用于晚期癌症病人镇痛。将它口服后由胃肠道粘膜吸收，口服缓释片血药浓度达峰时间较长，一般为服后2～3小时，峰浓度也稍低，消除半衰期为3.5～5 小时。在达稳态时血药浓度的波动较小， 连用3～5天即产生耐药性，1周以上可成瘾，但如果治疗适当，少见依赖及成瘾现象。 医生给病人开药时需告诉病人服药的剂量和两次服药的间隔时间，服用的剂量过大会产生副作用甚至危险，服用的剂量过小又达不到治疗的目的，例如，为有效杀死病菌，体内药物浓度应达到A。

1.2问题的提出

（1）癌症患者多发现于晚期，如果早期发现，会有更多的机会治愈，或者极大地延长患者寿命。因此我们需要建立肿瘤细胞的增长数学模型；在此基础上制定合理的措施，给出每隔多少时间进行体检较为合理可以及早发现病症及早治疗；另外，需要建立放射效果的数学模型，为某种癌症设计一个可行有效的放射治疗方案，给出具体的放疗次数、放疗周期和放疗剂量。

（2）根据问题背景医生给病人开药时需告诉病人服药的剂量和两次服药的间隔时间，服用的剂量过大会产生副作用甚至危险，服用的剂量过小又达不到治疗的目的，我们需建立数学模型从服药的时间间隔和药的剂量角度为重度癌痛病人设计一种有效的病人服药方法。

二、模型假设

1、放疗后存活下来的癌细胞仍然能增殖。

2、放疗后存活下来的癌细胞不存在修复时间。

3、癌细胞的大小均相同，且癌细胞之间紧密接触没有空隙，肿瘤呈球状。

三、符号说明

	癌细胞在时刻的数量
	因生理肿瘤细胞数目的极限值
	肿瘤细胞的初始数目
	服药间隔时间
	时刻的药物浓度
	药物引起的最大效应
	药物浓度
	药物效应的初始值
	肿瘤细胞放疗后的成活率
	第次放疗的剂量
	第次放疗后的存活肿瘤细胞数目
	第次放疗前的肿瘤细胞数目
	体检周期

四、问题分析

针对问题一，首先分析肿瘤细胞的增长方式，从而找到肿瘤细胞的增长规律特点：（1）按照现有手段，肿瘤细胞数目超过一定数量时时，临床才可能观察    （2）在肿瘤生长初期，每经过一定的时间，肿瘤细胞数目就增加一倍。（3）在肿瘤生长后期，由于各种生理条件的，肿瘤细胞数目逐渐趋向某个稳定值。然后建立肿瘤细胞增长模型求解出细胞增长随时间的变化情况；

肿瘤的增倍时间σ，根据统计资料，一般有σ (7,465)（单位为天），肺部恶性肿瘤的增倍时间大多大于70天而小于465天（发展太快与太慢一般都不是恶性肿瘤），当患者被查出患有癌症时，通常直径已有1cm以上（即已增大1000倍），由此容易算出癌细胞转入活动期已有30σ天，故如何在早期发现癌症是攻克癌症的关键之一。

癌症患者多发现于晚期，如果早期发现，会有更多的机会治愈，或者极大地延长患者寿命，制定合理的措施，及早发现病症及早治疗。

我们知道癌症的增倍时间σ (7,465)，并且不同部位的癌细胞它的增倍时间存在着很大的差别，因此癌症的增倍时间是不确定的。但从患者的健康角度考虑，应该说以最小的肿瘤增倍时间考虑最好，即σ =7天，那么等到癌症可以被发现时已经有210天，也就是有7个月。因为如果增倍速度最快的肿瘤细胞都能够在最快的时间内发现的话，那么增倍时间相对较慢，转入活动期较长的癌细胞自然也就能最早的发现，然后进行及时的治疗。

根据肿瘤细胞随时间增长的变化情况，我们要考虑放疗的效果的角度去建立放疗方案，放疗的目的在于减少肿瘤细胞数目，要建立数学模型怎样才能达到最佳的放疗效果，要从每次放疗的剂量、放疗的次数、放疗的周期入手来制定一种放疗方案。

针对问题二，对于癌痛患者来说，服用吗啡的目的在于减轻病痛，而不是治疗，说以，我们要建立所服用的药在人体血液中的浓度随时间变化的模型，然后再建立血液中药物浓度与药效之间的关系模型，从而给出最佳的服药方案，包括服药的间隔时间、每次服药的剂量和服药的次数。

五、模型的建立与求解

5.1问题一

5.1.1细胞增长模型

5.1.1.1细胞增长模型的分析

根据细胞的增长的研究可知以下细胞增长规律特点：

（1）按照现有手段，肿瘤细胞数目超过一定数量时时，临床才可能观察到。

（2）在肿瘤生长初期，每经过一定的时间，肿瘤细胞数目就增加一倍。

（3）在肿瘤生长后期，由于各种生理条件的，肿瘤细胞数目逐渐趋向某个稳定值。

5.1.1.2细胞增长模型的建立

荷兰生物数学家Verhulst提出设想：相对增长率随细胞数的增加而减少。

若用表示因生理肿瘤细胞数目的极限值， 表示相对增长率，这时我们可以考虑将相对增长率为的对数函数，即把相对增长率取为

其中负号表示随的增加而减少，但不是线性关系，而是与在极限值中所占比例的对数有关。

由此得到微分方程

解为

在肿瘤生长初期， 因此有

容易验证：

（1）每经过一定的时间，肿瘤细胞数目就增加一倍；

（2）在肿瘤生长后期，，即肿瘤细胞数目逐渐趋向某个稳定值。

5.1.1.3细胞增长模型的求解

由题目所给的条件，肿瘤长到直径1cm时，期间了30次，直径1cm的肿瘤有个肿瘤细胞，由此可得

时，

肿瘤细胞增长也是有一个极限值，通过查找数据肿瘤的极限直径为4cm，由此我们可以算出。

首先直径4cm比初始的一个细胞的直径增长了4000倍，所以了，所以。

初始值=1；       ；   时，。

由此可得出，所以

图5.1.1  肿瘤细胞关于时间的增长图   

5.1.2.肿瘤细胞放疗模型

5.1.2.1肿瘤细胞放疗模型的分析

放射治疗时，癌细胞并不能一次性杀灭完，每次治疗后，有一部分因辐射DNA双链被破坏而杀死，另一部份却能存活下来。在放射后癌细胞存活下来存在一定的概率（即癌细胞存活率），癌细胞的存活率与照射剂量存在一定的关系。

为了评估患者每次做完放疗后的效果，我们得定量分析每次做完治疗后存活下来的癌细胞数目。然后再过一段时间进行放疗，再此时间间隔中，细胞保持原有的增长规律不变。然后再进行下一次放疗，直至肿瘤细胞数小于个，才停止放疗。根据这些条件找到一个合理的放射剂量、放疗次数、间隔时间的解。

5.1.2.2肿瘤细胞放疗模型的建立

病人在接受放射治疗时，癌细胞DNA双链因为辐射而断裂，最终导致癌细胞死亡。而DNA的断裂存在两种方式:

（1）多靶单击生物效应：由放射线一次击中DNA的两条单链所致的细胞死亡。在照射剂量为的情况下，其效应为 ：

它是放射线对细胞照射后所产生的直接致死效应，与放射剂量的大小成正比。

（2）单靶多击生物效应：由放射线分别击中DNA的两条单链而引起的细胞死亡。在照射总剂量为的情况下，效应为：

它是由于放射性损伤的累积效应而导致的细胞死亡，是放射线对细胞照射所产生的间接致死效应，与放射总剂量的平方成正比。

在上述两种效应之下，一次放疗之后，细胞的存活率采用指数形式:

以下是我们查找到的关于癌细胞存活率与放射剂量的数据：

D/（Gy）	0	1	2	4	6	8
S/(%)	100	81	60	30	15	2

根据收集的数据，我们matlab软件拟合求解出了癌细胞存活率与放射剂量的具体关系如下：

其中 。拟合度，说明拟合效果较好，求解出的表达式能比较真实的反映癌细胞存活率与放射剂量的关系。

为了评估患者每次做完放疗后的效果，我们得定量分析每次做完治疗后存活下来的癌细胞数目以及下次放疗前癌细胞数目，每次放疗的剂量并不是一定的，得根据上一次放疗的效果以及这次放疗前体内的癌细胞具体数目来确定。根据治疗的效果确定最佳的放疗剂量以及间隔多长时间做一次治疗。

假设患者在刚查出患有癌症时，其体内的癌细胞数目为，查出癌症后，医院就立马为癌症患者进行第一次放射治疗。第一次放疗的剂量记为，则在一次放疗之后，患者体内的癌细胞数量变为：

经过时间后，患者又进行第二次放疗，则在第二次放疗之前，我们得知道此时患者体内的癌细胞数目，根据   求解出 （按照肿瘤细胞增长模型增长到数量时所需的时间）,则第二次放疗前癌细胞数目为：

     则在第二次放射剂量为时，第二次放疗后患者体内的癌细胞数目变为：

     依此规律，在第次放疗前癌细胞数目为：

放疗完次之后的癌细胞数目为

     另外，第次放疗后的癌细胞数目必须比第次放疗后癌细胞数目要小，这样放射才是有效果的。因此有：

而 ，并且在第次放疗后到第次放疗前，癌细胞共倍增了次，所以第次放疗前的癌细胞数，最后推导出，所以放疗间隔时间不宜过长。

      放疗有效的最小剂量为，在不产生副作用情况人体所能接受的最大剂量为，则单次放疗剂量。

假设经过次放疗后，患者治愈，则有。

5.1.3预防癌症的体检措施

首先我们假设体检的周期为M，即两次体检相距为M个月。

其次假设当癌细胞开始时所在的体检时间区间左端点为第一次体检，则右端点为第二次体检。

其次，假设第a个月时癌细胞刚好开始，当到达第a+7月时，癌细胞刚好可以被检查出来。

我们先设体检的周期M=8，即8个月体检一次，则第一次体检到第二次体检之间有八个月，另为区间一，我们分别给其编号为1月、2月、3月……7月、8月；第二次体检到第三次体检也有八个月，另为区间二，我们继续编号为9月、10月……16月。

我们知道癌症的出现可以认为是随机的，因此癌细胞在区间一内任意一个月份的概率是相同的

同时易得，如果癌细胞在第个月，则相应的等到癌细胞被检测出来时癌细胞已经的时间为，可求得的分布为

	1	2	3	4	5	6	7	8
	8	7	14	13	12	11	10	9

则可以求得若体检期为8个月时，当发现癌细胞时癌细胞的时间期望为

（个月）

同理可求得当体检周期为7个月，6个月，5个月，4个月，3个月，2个月，

1个月时当发现癌细胞时癌细胞的时间期望为

（个月）;      （个月） ;       （个月） ;

（个月） ;    （个月） ;        （个月） ; 

（个月） ;

所以仅从体检的周期来看M越小越好。但实际上绝大多数公司或者个人不可能是每月就可以就进行一次体检，因此我们应该结合癌细胞的具体生长状态，综合这两方面的的信息，体检周期在考虑健康和合理度的基础之上来得到其合适的时间间隔M。

由癌细胞的生长公式，我们可以分别求得体检期为M不同值时的癌细胞总数，我们知道直径1cm的肿瘤其总数为个，根据假设（癌细胞的大小均相同，且癌细胞之间紧密接触没有空隙，肿瘤呈球状，直径为）我们可以将癌细胞总数转化为细胞直径的关系。由此我们可以推出其公式为

我们分别求得当体检周期为时，发现癌细胞时，其半径的最大值、期望、最小值分别为

         表5.1.3 半径的最大值、最小值、期望           单位：cm

	1	2	3	4	5	6	7	8
	1	1.4620	1.9227	2.3428	2.7016	2.9941	3.22	3.4015
	1	1.1671	1.3386	1.5115	1.6834	1.8521	2.0157	2.1728
	1	1	1	1	1	1	1	1

良性肿瘤是指机体内某些组织的细胞发生异常增殖，呈膨胀性生长，生长比较缓慢。瘤体不断增大，可挤压周围组织，但周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。恶性肿瘤为由控制细胞生长增殖机制失常而引起的疾病。癌细胞除了生长失控外，还会局部侵入周遭正常组织或转移到身体其他部分。即使切除干净，也容易复发。

经过查找资料知道，当肿瘤的直径小于3cm时，一般来说这属于良性肿瘤，因此由以上表格可以知道当半年体检一次时是恰好可以发现良性肿瘤的最晚时间，因此如果既要考虑到每年体检的费用问题，又要考虑到人们的身体问题最好是半年体检一次，即体检的周期为M=6个月。因为这样的话，如果有肿瘤细胞，那么当体检检查出来时，癌细胞平均大小为直径1.8521cm，即使考虑极值癌细胞的直径也为2.9941cm，属于可控的范围之内。

建议：当然如果人们的经济比较宽裕，最还还是每季度体检一次，这样的话当发现癌细胞时，癌细胞的平均大小为直径1.3386cm，最大直径为1.9227cm，也不大于直径2cm，属于可控的范围之内。

5.2问题二

5.2.1药物浓度变化指数模型

5.2.1.1药物浓度变化指数模型的建立

患者服药后,随时间推移,药品在体内逐渐被吸收,体内药品浓度降低的速率与体内当时药品的浓度成正比.当服药量为，初始药物浓度为，服药间隔为,体内药的浓度随时间的变化规律分析：

浓度方程：

     

满足条件：              

解得：                  

在内，方程的解为

在，方程的解为

          ……

在，方程的解为

由于

5.2.1.2药物浓度变化指数模型的求解

在药物浓度变化指数模型中，药物浓度变化与药物浓度之间关系： 

                         

解得：                   

若已知体内药物浓度为C～D时（C即满足

;

第一次服药：              

;  

如此简化后，可知除此服药量应设计为A=D-C;

第一次与第二次服药间隔            ；

后，服药间隔                  

如此可保持药物浓度始终保持在药效最佳范围内，但初次服药与第二次的时间间隔应不同于以后的，后面的服药仍需按时间间隔服药以达到最佳药效。可见推迟服药或增加服药次数均会使药效降低。

由matlab编程求解出来，，所以每隔个小时吃一次药。

5.2.2浓度与药效关系线性模型

5.2.2.1浓度与药效关系线性模型的建立

浓度和在一定范围内的效应的关系的最简单模型：

　　

　　为效应程度，为药物浓度，为直线斜率，为给药前效应值。

　　在许多情况下，用此简单的线性模型还是有价值的，但此模型只能够预报20%～80%之间的药物效应，预测高于80%的或低于20%的的效应时，将发生较大偏差。

5.2.2.2浓度与药效关系线性模型求解

浓度和在一定范围内的效应的关系的最简单模型（此模型只能够预报20%～80%之间的药物效应，则时间不能过长）：

        

   

       

E为效应程度，x(t)为药物浓度，b为直线斜率，E0为给药前效应值,t=0之前E为0。

方程的解为

在内，方程的解为

在，方程的解为

在，方程的解为

在，方程的解为

    由解可见，由于药效的叠加，在服药时间间隔不变的情况下，服药次数越多，疗效越大，但考虑到该模型的精确度，我们一般只考虑在前三个周期的药效与时

间的关系。从而得出了时间与药效的关系图。

图5.2.2 时间与药效的关系图

六、模型的评价与推广

肿瘤细胞增长模型反映了细胞增长的规律，但还有外界其他很多因素影响细胞的增长，这还值得改进；肿瘤细胞模型也可推广应用到其他病灶细胞和一些和肿瘤细胞增长有相同规律的病毒和细菌繁殖中去。

参考文献

[1] 赵静 但琦，《数学建模与数学实验》，北京：高等教育出版社，2006。

[2] 姜启源  谢金星 叶俊，《数学模型》，北京：高等教育出版社，2010。 

[3]陈超，《matlab应用实例精讲》，北京：电子工业出版者，2010。

[4]郑阿奇 曹弋，《matlab实用教材》，北京：电子工业出版社，2012。

附录

附录1  药物浓度随时间变化

>> x=0;

D=0.3

C=0.2

A=D-C

k=0.06;

xx=[];

T0=1/k*log(D/C)

T1=1/k*log(C/(D-C))

for n=0:1:20

if n<1

     for t=n*T1:0.1*T1:(n+1)*T1

        x=A*exp(-1/k*t)

        xx=[xx,x]

     end

else 

for t=n*T0:0.1*T0:(n+1)*T0

            x=D*exp(-k*(t-(n-1)*T0-T1));

            xx=[xx,x]

end

end

D =

    0.3000

C =

    0.2000

A =

    0.1000

T1 =

    6.7578

T0 =

   11.5525

附录2  药效随时间的变化

x=0

b=0.3

A=0.1

T=8

k=1

xx=[]

E=[]

ET=[]

ET(1)=0

t1=[]

for n=0:1:7

    x=x+b*A*exp(-n*k*T);

    ET(n+2)=x*exp(-k*T)+ET(n+1)

for    t=n*T:0.01*T:(n+1)*T

       t1=[t1,t]

       E=[E,x*exp(-k*(t-n*T))+ET(n+1)]

    

end

end

plot(t1,E)  

附录3  放疗

di=1:18;

s(di)=exp(-0.2.*di-0.024.*di.^2);

t=1:100;

h(t)=000000000.^(1-exp(-0.0602.*t));

m=2;

l=0;

n=zeros(100,1);

k=zeros(100,1);

for i=1:100

    if i==1

        n(i)=2^30;  

        k(i)=n(i)*s(10)

    else

        c=find(h(t)-k(i-1)==0)

        n(i)=h(c+m);

        k(i)=n(i)*s(10);

        if(k(i)<=100000)

            l=i;

        end

    end

end