固体分散制剂技术的原理与发展历史

药本九九      尹超群        3031999024

［摘要］　固体分散体是指高度分散于惰性载体中形成的以团体形式存在的分散体系。研究表明，用适当的载体材料制备固体分散体，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度，实现药物高效、速效、长效化；也可控制药物靶向释放。将药物加工成特定的剂型，用于增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。固体分散体出现以来的各种实际应用表明，固体分散体的研究对于制剂的生产和新药的开发具有重要的意义。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一综述。

［关键词］ 固体分散技术；固体分散体；溶解度；溶出速率；生物利用度

固体分散体是指将药物高度分散于惰性载体中，形成的一种以团体形式存在的分散体系[1]。研究表明，将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，可以改善药物的溶解性能，加快溶出速度，提高生物利用度。而固体分散制剂技术是将药物与载体混合制成高度分散的固体分散体的一项新型制剂技术。固体分散制剂技术的最早出现于丹麦Ferrossam制药公司，于1933年首次应用脂油性的氢化植物油为基质，以稀乙醇为冷却剂制备维生素AD滴九。1956年Bjornssion等开始用水溶性的聚乙二醇(PEG)4000为基质，植物油为冷却剂制备苯巴比妥滴丸。但大多数学者仍认为固体分散技术是60年代由Sekiguchi（1961年）制备磺胺噻唑（ST）—尿素固体分散物开始逐渐发展起来的一种新方法。

近年来，固体分散己从增加药物的溶解性能，提高生物利用度进入到缓（控）释和靶位释药研究。人们采用水溶性聚合物、脂溶性材料、脂质材料等为载备固体分散体，成为缓释和控释制剂，大大扩展了固体分散技术的应用范围。固体分散体作为中间剂型，可以根据需要制成各种不同的制剂，为药物的剂型改造提供了新的途经。因此，该项技术日益受到研究者和新药开发者的重视。本文将就固体分散体的原理、分类、特点、载体种类、制备方法和应用作一简略介绍。

１　固体分散体增加药物溶出的机制［２］

 口服固剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。难溶性药物由于其溶出速度受溶解度的，影响了药物吸收，因此作用缓慢，生物利用度较低。根据Noyes－Whitney溶出速度方程，dc／dt＝Ｋ·Ｓ·Ｃ（dc／dt为药物溶出速度，Ｓ为药物表面积，Ｃ为溶解度），溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减小药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或超细状态的高分散体，而载体又为水溶性物质，从而改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。

 2   固体分散体分类

 固体分散体按药剂学释药性能分为速释型固体分散体，缓（控）型固体分散体和靶向释药型固体分散体。

 2.1 速释型固体分散体。

 速释型固体分散体就是利用强亲水性载备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大比重。

 对于难溶性药物而言。利用水溶性或备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度，加快药物溶出速度，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如西南制药三厂用溶融法，以PEG6000为载体，制成灰黄霉素滴九，结果表明，别成分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉片30-80h内方吸收44.3％，药物-载体比1：10-1：5的灰黄霉素分散物在人体内的吸收量比微粉片高1倍多。

 速释型固体分体所用的载体多为高分子化合物，有机酸及糖类，主要有聚乙二苯醇（PEG）4000和6000、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，近年来，对水溶性固体分散裁体的研究出现了由单一载体向联合载体及加表面活性剂的载体方向发展趋势[1]。

2.2 缓(控)释型固体分散体

缓(控)释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载备的固体分散体，此分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。Nagib N.等人以乙基纤维素为载体，用溶剂法制备了磺胺嘧啶的固体分散体，体外溶出试验结果表明，该固体分散体释药过程的动力学是表观零级式和控制扩散，M.P. Oth等人研究发现，以Eugragit RS 和RL为载体，制备的吲哚美辛-Eugragit共蒸发物体外释药过程符合Hifuchi’s时间平方根模型。

 缓(控)释型固体分散常用的载体主要有乙基纤维素、蜡脂、Eugragit等。

 2.3 肠溶型固体分散体

肠溶型固体分散就是利用肠溶性材料为载体，制备的靶向于肠道溶解释放药物的固体分散体。传统的固体分散体的研究绝大多数都是以水溶性载体如聚乙二醇(PEG)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等促进难涪性药物迅速溶解释放的固体分散体研究，这在促进药物释放和提高生物利用度方面是确有成效的。近年来随着药剂学的发展和新辅料的出现，已经逐渐出现了一些肠溶固体分散体的研究，例如硝苯吡啶肠溶固体分散体的研究，硝苯吡啶为水难溶性药物，生物利用度低，Haswgawa将硝苯吡啶与以乙醇-氯甲烷混合溶剂溶解后，喷雾在蔗糖表面上，制成肠溶固体分散物，体外溶出试验表明，该固体分散物在胃液中溶出极少(50min内少于0.4mg／L)。而在PH5．8的肠液中释放却大大加快(30mmin时达到60mg/L)；动物(狗)体内实验表明，该肠溶固体分散体的生物利用度与硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血药浓度维持时间前者较后者长，而硝苯吡啶结晶粉末的生物利用度只有肠溶固体分散体的17％。进一步用HP-55硝苯吡啶肠溶固体分散体与欧洲市售品缓释片相比较，发现含药量相当于l0mg的硝苯吡啶HP-55固体分散体颗粒剂与含药20mg的硝苯吡啶缓释片几乎显示出相同的血药浓度特征曲线，因此，该固体分散体颗粒剂可以说是一种吸收率高的缓释制剂。地高辛肠溶固体分散体和潘生丁肠溶固体分散体也显示了同样的结果。

可见，利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性，这在解决以往利用控制溶解制备水难溶性药物的缓释制剂生物利用区较差的问题是一个很有益的启发。

 肠溶性固体分散体常用的载体有：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，Ⅱ、III号丙烯酸树脂，Eugragit L 100和S100，羧甲基乙基纤维素(CMEC)等。

3　固体分散技术的特点

3.1　将难溶性药物制成固体分散体，药物以分子、胶体、无定形或微晶化状态分散于水溶性载体中，增加了药物的溶解速度，提高了生物利用度。

3.2　将易挥发、易分解的不稳定药物制成固体分散体系，可以增加药物的稳定性，减少用药剂量，减轻药物的不良反应。

3.3　以水不溶性和肠溶性材料为载体，通过固体分散技术制备口服制剂或药物与肠包衣材料制成固体分散体，再制成其他口服剂型，使药物在胃的酸性环境下几乎不溶，而在肠中易溶。从而改善药物的溶解性能，定位释放。

3.4　以不同的载备同一药物的固体分散体，其溶出度亦不同。用可溶性载备，则其在体内释放速度增加；用难溶性载备，则在体内释放速度变缓，故可制成速释或缓释制剂。

4　固体分散体常用载体[3]

 载体的性质和制备工艺在很大程度上决定了固体分散体的溶出速度。优良的固体分散载体应价廉、易得，具有物理、化学和热稳定性，对药物有较强的分散能力，不与药物发生反应，不影响药物的稳定性，无不利的生理活性及不良反应。增溶型载体应溶于水，又溶于有机溶剂。

4.1　水溶性载体主要用于提高难溶性药物的生物利用度。常用的水溶性载体包括：①高分子聚合物，如聚乙二醇（PEG）类、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等。②表面活性剂，如泊洛沙姆（Polyxarner）、卖泽（Myrij）、苄泽（Brij）类等。③糖、有机酸、脲类，如甘露糖醇、木糖醇、枸橼酸、酒石酸等。

4水不溶性载体、肠溶载体主要用于制备缓释和控释制剂。常用的有：聚丙烯酸树脂（Evdragit）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、邻苯二甲酸酯酸纤维素（CAP）、羟甲基乙基纤维素（CMEC）等。

5  药物在固体分散体中的分散状态

5.1  药物与载体以低共熔混合物形式存在

 当药物与载体熔融成完全混溶的液体后，搅拌均匀，冷却固化而形成低共溶混合物，在低共溶混和物中，药物是以超细结晶状态分散于固体载体中，是一种物理混合物，在X—射线粉末衍射图上，药物衍射峰仍然存在，在SEM镜下可见药物结晶，而在DTA图上，药物溶融蜂随载体比例的增加，会逐渐消失，而形成一个低共溶融。

 药物以分子状态存在于载体中，称为固体溶液

 药物以分子状态存在于载体中，称为固体溶液。固体溶液是一均相系统，在X-射线粉末衍射图上，药物结晶衍射峰消失，SEM镜下无药物结晶出现，且DTA图上药物消融峰消失。

 当制成的固体溶液为一透明物质时，称为玻璃态固体溶液。

 药物与载体按一定比例结合成分子化合物、络合物或包合物等。

 药物有时以上述几种形式同时存在于固体分散体载体中。

6　 固体分散体的制备方法

固体分散体常用的制备方法有熔融法、溶剂法（共沉淀法）、溶剂－熔融法以及研磨法、喷雾干燥法等。

6.1 熔融法 

将药物与载体混匀，用水浴或油浴加热至溶融或先将载体加热至溶融后，再加入药物，使药物溶解在液态载体中，迅速冷却成固体的一种方法，这种方法适合于熔点较低的裁体，如聚乙二醇等。该方法简便且经济，适用于对热稳定的药物。

 熔融法最适宜的剂型是直接制成滴九，如苏冰滴九，氯霉素滴九。近来有入将熔融物直接灌注胶囊简化了调剂工艺。

   6.2 溶剂法 

 也称共沉淀法，将药物和载体同时洛同一溶剂中，或者将药物和载体分别溶于相同的溶剂后混合均匀，蒸去溶剂而得固体分散体，该方法适合于载体溶点较高或药物对热不稳定及易挥发药物，常用的溶剂有氯仿，二氯甲烷，乙醇、丙酮等易挥发的溶剂，如心得平肠溶固体分散体的制备。近年来，也有用喷雾干燥的方制备速尿固体分散体。

     6.3 溶剂—熔融法

    将药物用少量的有机(溶媒溶解后与熔化了的载体混合均匀，蒸去溶媒(或不蒸去溶媒)，冷却固化而得。该方法适合于某些液体药物，受热稳定性差的小剂量药物。

6.4 溶剂喷雾干燥法(或冷冻干燥法)　

将药物与载体共溶于溶剂中,然后喷雾干燥(或冷冻干燥),除尽溶剂,即得。喷雾干燥法生产效率高,可连续生产。冷冻干燥法制得的固体分散体尤适用于对热敏感的药物,稳定性好,但工艺费时,成本高。国外报道[4]以聚丙烯酸树脂(Eodragit)为载体,采用喷雾干燥法制备的速尿-Eodragit固体分散体具有良好的控释作用。

7固体分散剂技术的应用

7.1　固体分散技术在缓释制剂中的应用。

固体分散技术在缓释制剂中的应用，是药剂学研究的一项重要进展。固体分散技术为开发缓释制剂产品开辟了一条新的途径，水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散法制备缓释固体分散物，特别是对于水难溶性药物的缓释制剂产品开发，固体分散技术可作为一种值得考虑的方法。选用适宜的载体材料，确定适宜的药物与载体材料、孔道剂的配比，可以获得理想释药速度的缓释固体分散物。缓释固体分散物制备工艺简单．在工业生产中有广阔应用前景。根据载体材料各自的不同性质，固体分散体在传统合成药物的缓释技术中体现了其重要的作用。这些载体形成的固体分散体包括乙基纤维素(EC)固体分散物，聚合丙烯酸树酯(Eudragit)固体分散物，聚乙二醇(PEG)固体分散物，肠溶材料固体分散物，脂质固体分散物等。EC无毒，无药理学活性，是一理想的载体材料,广泛地应用于制备缓释固体分散物。EC固体分散物常采用溶剂蒸发法制备，将药物与EC溶解或分散于乙醇等有机溶剂中，再将溶剂蒸发除去，剩余物干燥即得。Eudragit有多种类型，它们在体液中溶胀，但不被吸收，对人体无害，也被广泛用作载备缓释固体分散物。这类固体分散物有两种制备方法：(1)溶剂蒸发法；(2)共沉淀法。Eudragit聚合物的类型及用量，可影响释药速度。选择适宜类型Eudragit，确定适宜药物与聚合物配比，是控制释药速度的关键。PEG可用熔融法制备，药物从PEG分散物中溶出速度主要受PEG分子量影响。随PFG分子量增大，药物溶出速度降低。肠溶材料固体分散物具有较好的化学及物理稳定性，其缓释作用主要靠给药后延迟吸收来实现，而药物吸收延迟决定于制剂通过胃肠道的转运时间，将这类固体分散物以分散剂量形式(如颗粒剂)给药．可以减少胃排空因素影响．提高缓释效果。脂质固体分散物降低了药物溶出速度，延缓了药物释放，药物溶出速度随脂质含量增加而降低．通常加入去氧胆酸钠、胆酸钠、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂及乳糖、PVP等水溶性物质改善载体润湿性，增加载体中药物释放通道，提高药物释放速度。

关于以上这些方面的研究和报道，近年来一直不断。陈晓燕等[5] 报道采用研磨法将尼群地平与聚乙烯吡咯烷酮制成固体分散体，再制成片剂，测定其溶出度，与普通片以及市售国产片的溶出度比较，改进片的溶出度明显提高，质量上升。刘善奎等[6]报道，以水溶性材料（PEG-6000）和肠溶性材料（Ⅱ丙烯酸树脂）为混合载体，采用溶剂法将盐酸尼卡地平制成肠溶缓释固体分散体。结果显示，盐酸尼卡地平制成的肠溶缓释固体分散体在人工肠液中３ｈ释放量为54.33％，10ｈ释放量为80.18％。其体外释药方式符合Higuchi方程。DTA分析和Ｘ－射线粉末衍射证实药物以无定形态分散于载体中。以固体分散备的肠溶缓释微丸具有促进药物溶出、定位缓慢释放的作用。杨建彬等[7]报道，以聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇－6000（PEG-6000）为载体，以溶剂法和熔融法制备固体分散体，并进行体外溶出度研究，发现载体比例越大，药物溶出愈快；载体比例愈小，差异愈显著。载体为ＰＶＰ所制固体分散体的体外溶出行为总体优于载体为PEG-6000的固体分散体。卡维地洛固体分散体能加速体外溶出，提高生物利用度，可用于制备高效制剂。程紫骅等[8]报道，用固体分散技术（溶剂法）制备难溶性药物酮洛芬缓释固体分散体，并进行ＤＳＣ和体外释放度研究。ＤＳＣ结果表明：药物与ＥＣ比例为1：2和１∶３时药物以非晶态存在于载体中。体外释放度试验结果表明，药物体外释药行为均符合Higuchi方程；缓释效果与ＥＣ量和固体分散体的粒径有主要关系，药物释放速率随ＥＣ用量和粘度增加而减小；固体分散体粒径越小药物体外释放速率越快；在ｐＨ6.8介质中的体外释放速率高于在ｐＨ12介质。

7.2  固体分散技术在中药制剂中的应用

近20年来,固体分散技术在中药制剂中的应用正不断扩大。将一些难溶性的中药有效成分用固体分散技术制成固体分散体,不仅能增加它们的溶解度、溶出速度和生物利用度,而且也有利于中药制剂的剂型改革[9]。①增加中药难溶性成分的溶解度与溶出速率,能达到速释、速效、提高生物利用度的目的。②将中药传统剂型改革为速效制剂,提高疗效　如复方丹参片主要含丹参、三七、冰片等药,具活血化瘀、理气止痛功效。临床主要用于冠心病、胸闷、心绞痛等。但由于片剂发挥作用慢,不适于心绞痛的急性发作,利用固体分散技术将其改为复方丹参滴丸后,吴乃峰[10]等研究了其药理作用,结果表明:复方丹参滴丸对主动脉舒张作用迅速,起效时间优于片剂6倍,达峰时间几乎在20min之内,对胸闷、心绞痛的治疗,明显优于原片剂。③利用固体分散技术制备中药缓释制剂　选用水不溶性聚合物或肠溶性材料为载体,可制备中药缓释制剂。蒿甲醚(Artemther)作为青蒿素的衍生物,是一种低毒速效的抗疟药,对恶性疟疾和间日疟都有效。现临床上使用其油注射剂,疗效可靠。口服后因其水溶度低,口服代谢快,所以生物利用度低,近期复发率高。尹崇道等[11]以肠溶材料丙烯酸树脂Ⅱ号为载成蒿甲醚固体分散体。体外溶出实验表明:在人工胃液中10min溶出量较蒿甲醚原粉显著增加。在后1～5h期间,固体分散体呈现出稳定的溶出量,在0.24～0.25mg/ml之间。克服了蒿甲醚溶出度低、体内作用时间短及代谢快的缺点,从而提高了生物利用度,达到了缓释的目的。黄立峰等[11]也作了类似的研究，达到了相同的效果。

展望

应用固体分散技术制备固体分散体,其工艺简单,重现性好。利用各种不同材料为载备固体分散体，可以增加难溶性药物溶出速度和溶解度，提高药物的生物利用度，是实现药物高效、速效；可以使药物长效化；也可控制药物靶于小肠释放。同时，固体分散体还利于将药物加工成特定的剂型，如滴九剂、片剂、胶囊剂、栓剂等，能增加药物稳定性，避免药物氧化、水解等。

但由于固体分散体的制备所用的载体量大,药物所占的百分比不高,只适用于小剂量的药物。另外,如果制备方法不当或贮存条件不适,易发生老化现象,从而降低药物溶出速度。这些问题均有待于不断探索解决。随着新的固体分散载体的不断出现及固体分散技术的不断发展,这一新型制剂技术将会更加广泛地应用于制剂的生产和新药的开发中。

【参考文献】

[1] 李力等. 固体分散体的研究进展. 药学情报通讯. 1994  12（3）：28-30

[2] 陈浩等. 固体分散制剂技术. 中药制药新技术. 山东中医杂志.2000  19（5）：304-306

[3] 固体分散技术在缓释制剂中的应用. 中国药学杂志. 1994  29（6）: 326-328

[4]Otsuka M,et al. Hygroscopic stability and dissolution properties of spray-dried solid dispersions of furosemide with eudragit. Pharm Sci. 1993,82(1):32.

[5] 陈晓燕等. 尼群地平片的工艺改进. 广东药学院学报.　2000,16(2)：104

[6] 刘善奎等. 盐酸尼卡地平肠溶缓释微丸的研制. 第二军医大学学报. 199920（7）：

[7] 杨建彬等. 卡维地洛固体分散体的制备及其体外溶出度的测定. 中国药房. 2001，12（3）：146-148

[8] 程紫骅等. 用乙基纤维素制备酮洛芬缓释固体分散体的研究. 中国药科大学学报.1999，30（3）：192-195

[9] 王雪莉等. 新技术在中药制剂研究中的应用. 中草药.　2001 30（2）：671

[10] 黄立峰等. 蒿甲醚控释体系制备与体外研究. 时珍国医国药. 1999 10（8）:572-574

[11] 尹崇道.蒿甲醚固体分散体缓释制剂的研制及其体外释放度的观察. 中国药房,1997,8(6):251.

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