手性药物的研究进展

手性药物的研究进展

耿小兰

(徐州医药高等职业学校制药工程系,江苏徐州221116)

收稿日期:2007-05-14

作者简介:耿小兰(1970-),女,江苏徐州人,徐州医药高等职业学校,制药工程系,副教授,主要研究方向为不对称有机合成。

摘　要:　讨论了手性药物的不对称合成及拆分的发展状况,介绍了不对称合成及拆分的几种具体方法,其中包括:环氧化反应;还原反应;不对称相转移催化反应;杂原子化合物的不对称开环反应等。

关键词:　手性药物;不对称合成;拆分

中图分类号:　R914　　　文献标识码:　A 　　　文章编号:　1004-275X (2007)04-0087-05

Progress on the Research of Ch i ra l Phar maceuti ca ls

Geng X i a ol an

(Depart m ent of Phar maceuticalManufacturing,Xuzhou Vocati onalMedical Training School,Xuzhou 221116,China )Abstract:　Pr ogress on the research of chiral phar maceuticalswere revie wed including asy mmetric synthesis and res o 2luti on of chiral phar maceuticals,and several reacti on f or the synthesis and res oluti on such as epoxidati on,reducti on,phase transfer catalytic reacti on and asy mmetric ring -opening of heter o -at om compounds were intr oduced .

Key words:　chiral phar maceuticals;asy mmetric synthesis;res oluti on

　　手性技术是指用比较特殊的物理、化学、酶(微生物)等方法分离、制备分子中含不对称中心(手性)的化学物质的技术。微生物、植物等天然来源的抗生素等药物多为具有纯光学活性的手性药物,如免疫抑制剂环孢菌素,抗胆固醇药洛伐它汀以及抗癌药紫杉醇等。但是,经由化学合成得到的药物往往是对映异构体,不是单一的光学异构体,由于对映异构体除旋光性相反外,其余的物理化学性质基本相同,因此得到的药物无旋光性,难以用一般的方法对它们进行分离,而必须用拆分等手性技术加以解决。

虽然对映异构体药物在体外的物理化学性质基本上相同,但是,由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等,它们对与其结合的药物分子的空间立体构型(手性)有一定的要求,因此,对映

异构体药物在体内往往呈现很大的药效学、药代动力学等方面的差异。

早期的药物开发研制过程中,一方面由于对这些对映异构体药物在体内的药效学、药代动力学等方面的差异缺乏深入研究和认识;另一方由于受到当时技术条件的,分离、生产单一的纯手性药物需要消耗大量的人力物力,增加了生产成本,加重了病人的负担。因此,F DA 等药政部门在审批时基本上把对映异构体药物当作同一物质处理。但是随着人们对对映异构体药物的研究与认识不断深入,以及手性技术开始在抗生素等医药生产中广泛应用,F DA 等药政部门于1992年开始把对映异构体药物当作混合物加以审批,要求生产厂家提供对映异构体药物各异构体的所有研究数据。除非在极其个别案例中可以证明这些异构体在体内有明显的协同作用,否则,对映异

现行手性药物的合成方法主要有3种途径:①从天然产物中提取手性药物;②拆分法分离手性药物;③不对称催化合成手性药物。目前应用最广的是不对称催化合成法,即是利用手性技术来合成手性药物,它也是近期研究最多的单一手性化合物的合成方法。本文就从不对称合成,拆分分离技术两方面作一概述。

1　不对称合成

不对称合成(也称手性合成)是指在手性环境中把非手性原料转化为手性产物的方法。手性技术的发展按照手性基团的影响方式和合成方法,可将不对称合成划分为四代:第一代,底物控制法;第二代,辅基控制法;第三代,试剂控制法;,催化剂控制法。底物控制反应和辅基控制反应需要大量的手性物质,操作繁琐。试剂控制法使用化学计量的对映体纯化合物,虽然在一定条件下可回收或重新使用,但试剂价格昂贵,不适合大规模的生产。催化剂控制法技术以其立体选择性好,产率高的独特优势而备受有机合成工作者的青睐,成为20世纪最令人瞩目的研究领域,而不对称催化技术在制药工业的应用也成为一大热点。

这四代方法归纳起来可将不对称合成分为两种策略:“手性子”途径、非手性底物手性诱导合成(化学法、酶法)。

1.1　“手性子”途径

“手性子”途径是指采用价廉易得的手性化合物(手性库)作为药物合成时优先选择的起始物经一系列构型保留、构型改进或手性转换等等反应,合成一种新的纯光学活性化合物。这种技术的优点在于能选择价格适宜的手性起始物并避免了对后继产物进行拆分,手性库分子的手性中心对后继反应步骤中引进的基团能进行立体控制。方便确定后继产物的构型,因此它往往是生产手性药物的最佳选择。手性库分子大多是光学纯度较高、来源丰富的天然产物,基本上可分为α-氨基酸、羟基酸(乳酸、酒石酸等)、碳水化合物、萜类和生物碱类5大类。此外一些手性中间体和手性药物也可作为非天然手性库分子进一步加以开发利用。

1.2　手性诱导合成化学法

近几十年来,已经研究出许多试剂和方法能高光学纯度高产率地制备具光学活性的产物,在手性药物的生产中广泛应用。一个成功的不对称反应的标准之一最好是催化性的合成。下面主要介绍一下催化性的不对称合成。反应中各种手性催化剂先与反应物结合形成手性过渡态,使得还原、氧化、加成、异构化等试剂只能选择性的从特定的方向进攻反应物,从而达到不对称合成的目的。

1.2.1　不对称环氧化反应

1.2.1.1　Shar p less环氧化反应

烯丙醇的Shar p less环氧化反应在有机合成化学中曾是一个前导领域。它利用钛试剂作为催化试剂参与烯丙醇的环氧化,是目前为止最成功的环氧化方法[1]。其特点是:具简易性,反应组分大多廉价且已商品化。具可靠性,对大多数稀丙醇反应都能成功,产物光学纯度高;一般≥90%ee,通常≥95%ee产物的绝对构型可以预见;可克服原来存在的手性中心。其显著优点即在于用各种类型的试剂对于广范围的底物都能获极高的对映选择性诱导。是一个能与酶催化过程相媲美的经典方法。抗H I V药物、类广谱抗真菌药物,抗生素等药物合成方面已得到广泛应用。

1.2.1.2　生物催化的环氧化反应

Shell和Gist-B r ocades公司利用微生物的ω-羟基酶对丙烯醚进行了不对称环氧化,生成了具有很大光学活性的(S)-环氧化物(图1)。这些方法同样在合成β-受体阻滞剂(S)-美托洛尔和(S)-阿替洛尔工业得到了应用。此外,可用于环氧化的微生物还有血红素单氧化酶;甲烷单氧化酶和卤素过氧化物酶。药物中间体松醇1是在微生物作用下通过苯环氧化成二醇再进一步转化得来的。高效抗高血压药卡托普利2和杀草剂3则是利用了微生物对侧链的立体选择性得到的。2可由α-甲基丙酸制得中间体4,再由4在微生物作用下氧化得到。5是制得3的原料,它可在微生物作用下被选择性的氧化成3。

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图1　烯丙基苯基醚在ω-羟基酶催化下的不对称合成

F i gure 1　A symm etr i c syn thesis of a llyl phenyl ether ca t a lyzed by w -hydroxyl enzym e

1.2.2　不对称还原反应1.2.2.1　不对称催化氢化反应

对于大规模工业生产而言,催化氢化可能是

最实用的不对称技术。选择不同的含磷、铑等手

性催化剂对烯烃、

α-酮酸酯等进行不对称加氢已经在生产L -多巴(L -Dopa )7(图2),(L )

-薄荷醇(Men -thol )[2]

以及抗炎药(S )-萘普生[3]8(图3)等药物中得到应用。日本野依良治

利用B inap -Ru 络合物不对称催化氢化合成光学纯度高达97%ee 的(S )-萘普生。不对称氢化的经典催化剂是二膦配体与铑或钌络合物

。

图2　不对称合成L -D opa

F i gure 2　A symm etr i c syn thesis of L -

dopa

图3　不对称催化合成萘普森新工艺

F i gure 3　New process for the a symm etr i c syn thesis of naproxen

1.2.2.2　不对称羰基还原反应羰基的不对称还原可通过用B I N AL -H 还

原、过渡金属络合物氢化、噁唑硼烷催化来完成。N I N AL -H 在合成昆虫信息素、前列腺素、前列环素和其他生物活性化合物方面有很大用途。抗生素Carbapene m s 和抗菌的左氟沙星[4]

的合成可用过渡金属络合物B I N AP -Ru (II )催化来完成。1987年Corey 小组报道,在噁唑硼烷催化下各种酮的不对称催化还原反应有很高的对映选择性(>95%)[5]。此法可用来合成手性α-氨基酸等重要原料。Merch 公司已应用手性硼烷成功制得了治疗青光眼疾病的碳酸酐酶阻滞剂MK -0417。

1.2.2.3　不对称胺还原反应

在手性药物的制备中,亚胺是一类重要的合成中间体,亚胺的不对称氢化和不对称氢化硅烷

化已经获得了一些成功结果[6]

。左氟沙星是对革兰氏阳性菌及阴性菌均有强力杀菌活性的有效抗菌剂,其合成如图4

:

图4　不对称合成左氟沙星

F i gure 4　A symm etr i c syn thesis of levofloxac i n

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1.2.2.4　生物催化还原反应

大多数由酶进行的不对称还原是有关酮的反应。潜手性羰基官能团的不对称还原反应在有机合成中极有用,用啤酒酵母菌已成功的实现了β-羰基酯的还原,并获得广泛应用。

应用生物催化不对称还原合成L -肉碱6已在工业中得到应用(图5)。L -肉碱又称维生素BT,其L -异构体对人体有营养保健,减肥健美的作用,而D -肉碱无生理活性且对L -肉碱有拮

抗作用[7]

。对羰基的不对称还原还应用于工业合成去甲甾类仿孕酮化合物Tri m egest one ,此药物可治疗更年期疾病

。

图5　不对称合成L -肉碱

F i gure 5　A symm etr i c syn thesis of L -carn iti n e

1.2.3　不对称相转移催化反应

该技术是近年来在相转移催化反应基础上发展起来的,已在烷基化反应中得到应用。反应时含活

泼氢的反应物脱质子化后与作为相转移催化剂的手性有机铵盐形成脂溶性离子对进入有机相并与卤代烷烃发生不对称烷基化反应。利尿剂(s )-(+)-茚达立酮的制备就采用了这个技术。1.2.4　杂原子化合物的不对称开环反应

手性药物中往往含有杂原子,其中杂原子的立体构型对手性药物的药理作用有很大影响。因此,如何控制杂原子的立体构型就显得极其重要。加拿大多伦多大学化学系Mark Lautens 教授和访问学者杨定乔教授

[8,9]

等在含有氧原子和氮原子

的化合物的开环反应中做了大量工作。由于铑配体催化剂在这类氧代和氮代二环烯烃的不对称开环反应中有很好的立体选择性和较高的产率,因此实验中较多的用金属铑配体作催化剂

[10,11]

。

2　拆分分离技术

2.1　经典拆分法

经典拆分法在抗生素类药物生产中应用十分广泛。具体分离过程为:将拆分试剂(具旋光活

性的化合物)加入对映异构体中,并且与它们结合形成两对非对映异构体,其中一个非对映异构体结晶析出,而另一个非对映异构体则留在母液中,分离后脱去拆分试剂即可得到具光学活性的药物。应用实例有:氯霉素的拆分试剂为D -樟脑磺酸;丁胺丁醇的拆分试剂为L -(+)-酒石酸等等。例如:具有(s )-型立体选择性的:“Cundida cylindracea ”脂肪酶CCL 很容易从外消旋萘普生甲酯经水解得到光学纯度的(s )-对映体,其光学纯度ee >>98%,产率78%。2.2　结晶拆分法

直接在过饱和溶液中加入某一对映体晶种进行诱晶从而得到该对映体。一般根据加入晶种方式的不同可分为同时结晶和有择结晶两种。同时结晶就是在过饱和溶液的两个区域分别加入相反手性的晶种,这样就可同时得到两种对映体结晶。而有择结晶是依次加入两种对映体晶种以更迭诱导其结晶,此法已用于生产氯霉素、萘普生等药物

中。

2.3　色谱分离法

色谱分离法即用手性固定相作为填充剂,对外消旋体实现分离。可分为直接法和间接法两种。间接法即手性衍生化,直接法分为手性流动相添加剂法和手性固定相法。近年来手性制备色谱被认为是分离、纯化少量旋光物质的最有效方法之一,其中手性固定相液相色谱被认为比较有前途,利用模拟移动床色谱已可进行吨级规模的拆分。如:采用模拟流动床技术可达到每年从外消旋体中分离出10000kg (R )-3-氯-1-苯基丙醇的规模,为抗抑郁药(R )-氯西汀的中间体。2.4　动力学拆分法

动力学拆分法是两种对映体在手性试剂或催化剂作用下,利用反应速度不同而使其分开。也就是通过调节转化率可控制底物(反应速度慢的对映体)的对映体过量[ee ]来实现分离。工业上应用要求两对映体速度常数之比E 值大于20,才能使转化率50%左右时产物有较高对映体过量。动力学拆分法可分为化学法和酶法。由于酶本身就是一个手性催化剂,因此它对底物一般有严格要求。

3　手性药物的发展前景

近年来手性药物的销售持续增大。据统计

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