多发性硬化诊疗指南

【概述】

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是一种最常见的中枢神经系统脱髓鞘性疾病，主要临床特征为反复缓解发作的脑、脊髓和(或)视神经受损。常于青壮年发病。西北欧、北美洲发病率高达50／10万～100／10万，亚洲属低发区。

MS的病因不清。自身免疫为本病的重要发病机制，病毒或不明原因的感染可能为诱发因素。

【临床表现】

起病急骤或隐袭。发病年龄以20～45岁多见，偶可见于儿童和中年后期。女性略多于男性。

(一)病程的临床类型

MS的病程变异很大，但按临床发展过程，MS可分为4种临床类型(表5—1)，这种分类对指导治疗和临床试验是很重要的，如所有改善疾病的药物(disease modifying drugs)只对复发一缓解型MS有效，而对原发性进行性MS无效。

表5—1多发性硬化的I临床分类

疾病分类                              定  义

复发一缓解型(RRMS)    发作性急性恶化但Jl荻复，和复发问隔期呈稳定病程

继发性进行性(SFMS)    先前有RRV患者，出现逐渐进展性神经系统症状恶化，伴有或不伴有附

加的急性复发

原发性进行性(PFMS)    从发病始病程即呈逐渐不断白勺神经系统症状恶化

进行性复发性(PFMS)    从发病病程呈逐渐进展性神经系统症状恶化，但其后有附加复发发作

1．复发一缓解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)  RR MS是MS最常见的类型，约占85％的患者。以自限性神经系统功能障碍发作为特征，发作为急性或亚急性发病，急性进展，病情进展持续几天到几周，于其后几周到几个月症状或完全或部分恢复。其后，以不规律的间隔出现多次复发发作。发作间隔期神经系统症状和体征稳定。假如从复发中恢复不完全，患者的神经缺损和残废可积累。高达42％的患者在多次复发后残留的神经系统缺损和残废逐渐增加，说明复发对神经功能缺损的影响。

RRMS的发病年龄为20～30岁，女性多见，男：女一1：2，典型患者症状和体征在几天内发展完全，随后在几周内病情经历稳定和其后改善的过程，改善可以是自发性的或经皮质类固醇治疗后。皮质类固醇促进复发病程恢复的效果随时间的推移而减小。

2．继发性进行性MS(secondary progressive MS，SPMS)  发病和RRMS相同，但在病程的某一阶段发作频率降低，神经功能障碍呈稳定性恶化，与急性发作无关。

RRMS患者随着时间的发展，可转化为逐渐进展的形式，不可逆的神经功能缺损和残废积累增加。随访的时间越长，患者发展成为进行性疾病的比例也越高。加拿大的研究表明，在MS发病后6～10年，41％的RRMS患者发展为继发性进展相，发病后11～15年问约58％的患者发展咸为SPMS。SPMS患者仍可有复发发作添加于进行性病程中。

3．原发性进行性MS(primary progressive MS，PPMS)  特征是从发病后即呈进行性恶化病程，无复发和缓解出现，神经功能缺损或残废随病程积累增加。PPMS占MS患者的10％～15％，发病年龄约为40岁，较RR．MS发病晚，男女陛发病率相等。发病年龄和进展速度与SPMS进展相相似。

4．进行性复发性：MS(progressive-relapsing MS，PRMS)PRMS定义为自发病时病程呈进行性，在进展病程中偶可添加急性复发发作，但疾病主要和突出的特点是进展性恶化，PRMS被认为和PPMS极为相似。约10％～15％的P：PMS患者有累加的复发。

5．其他分类和命名

(1)良性MS(benign multiple sclerosis)：15％的RRMS患者发病后15年具有缓和的病程和很少的残废，称为良性多发性硬化。

(2)临床孤立综合征(clinically isolated syndrome)：是相对于临床确诊MS(clinically definite multiple sclerosis，CI)MS)而言，是指在单次发作后经改善疾病的药物治疗后，第一个脱髓鞘事件转化为CDMS的情况，这名词见于临床试验和治疗讨论时。有临床试验发现当接受某药物治疗后，很少患者发生第2次发作，但还不能肯定长期效果，即Ⅱ多少患者在更长时期后转化为有第2次发作CDMS。现有结果证实多数患者在首次发作后，转化为CI)MS在头5年，特别是头2年。

(二)常见症状和体征

临床表现以硬化斑累及的解剖部位不同而异(表5—2)。

表5-2 MS常见的症状和体征

症  状                           体    征

抑郁                     动作性震颤

头晕或眩晕               疼痛，震颤或位置觉减退

疲乏                     肌力减退

对热敏感                 反射亢进，痉挛状态，Baoinski征

Lhemitte征               共济失调和平衡障碍

麻木，麻剌感             视力丧失或红色感知障碍，伴有视盘苍白和瞳孔反

排尿和膀胱功能障碍       射缺陷

视觉损伤(单眼或复视)     眼球共轭运动障碍

无力

典型RRMS的首发症状为感觉紊乱，单侧视神经炎，复视(核间性眼肌麻痹)，Lhermitte征，肢体无力，笨拙，步态共济失调和神经源性膀胱和肠道症状。多数患眷主诉有疲劳，疲劳特征是午后恶化，且伴有体温的生理性增高。产后出现症状，症状恶化并伴有体温增高(Uhthoff症状)以及因发烧出现的假恶化提示MS的诊断。一些患者有复发性和短暂性刻板性现象(阵发陛疼痛或感觉异常，三又神经痛，发作性笨拙或构音障碍和强直肢体姿态一toniclimb posturing)或精神异常等也高度提示MS的诊断。

突出的皮质症状和体征(失语，失用，复发发作癫痫发作，视野丧失和早发性痴呆)，锥体外系症状(舞蹈症和僵直)罕有成为突出的临床表现。最终患者会出现认知功能障碍，抑郁，情感不稳，吞咽困难，眩晕，进行性四肢轻瘫，感觉丧失，共济失调和震颤，疼痛，性功能障碍，痉挛状态和其他CNS功能障碍的表现。

原发性进行性MS患者，常表现为双下肢进行性上运动神经元综合征(慢性进行性脊髓病)，但这型变异会逐渐恶化和发展为四肢轻瘫，认知功能障碍，视觉丧失，脑干综合征，小脑、大小便和性功能障碍。

【诊断要点】

(一)诊断原则

l．MRI的诊断应结合临床和其他辅助诊断手段，放射学和化验室检查包括MRI、CSF分析和VEP有辅助诊断价值；特别是MRI的辅助诊断价值，当临床表现单独不能诊断时，这些检查对诊断至关重要。这些检查可提供不同类型的信息，其价值按所作的诊断情况而定。每项检查都有各自的敏感性和特殊性。

2．应强调客观的证实病变在时间和空间的散播性(多发性)(dissernina—tion of 1esions in both tiIlle and space)，是诊断典型MS的根本。以及排除其他临床表现相似的疾病，

3．临床证据主要依赖客观确定的临床体征。但其本身不足以诊断MS。靠纯临床证据诊断的MS，若病变在时间和空间(病变部位)上是分离的，仍属“可能MS”。

4．更新或明确相关名词的定义

(1)发作(attack)：发作(恶化，复发)是指临床病理确定的炎性和脱髓鞘性质的MS病变的神经紊乱发作。为一般临床诊断目的，发作定义为主观报告或客观发现的神经功能紊乱，持续时间不能少于24小时。但应排除“假发作”(pseudoattack)，如因发热或感染所造成的症状恶化。主观病史提供怀疑MS的线索，发现客观的病变方可诊断MS。单次阵发性发作(如紧张性肌痉挛)不构成复发，但不少于24小时的多7欠发作则可诊断复发。

(2)发作间隔时间：在时间上，分隔两次发作应从第1次发作开始时间到第2次发作开始的间隔时间至少为30天。用以替代原Poser的不明确定义(从恢复开始的时间到第2次发作开始的时间)。

 (二)辅助检查

1．MRI对诊断MS最具有高度敏感性和特殊性。

(1)MRI：MRI为诊断MS可提供多发性部位和时问不同的病变，为此目的至少需符合下列标准，见表5—3、4、5、6。

表5—3 MS病变的MRI诊断标准(采用Barkhof和，rintore)

1．1个钆增强，或9个不增强的T2wl高信号病灶

2．至少1个幕下病灶

3．至少1个白质接合部的病灶(累及皮质下U纤维)

4．至少3个脑室旁病灶

注：MRl的病灶应大于3mm

    1个脊髓病变可替代1个脑病变

表5—4 Ms脊髓病变的MRI诊断标准

1．无脊髓肿胀或很轻

2．T2w】呈高信号，其长度少于3mm，不超过3个椎体。在横断面病变仅占部分脊髓

3．在某些情况下(如临床孤立综合征，或疾病从发病就呈进行性病程)，MRl发现的脊髓病变能从脑MRI补充不完全的信息

4．在缺少脑病变时，在时间和(或)空间上能确切分清的2个或更多脊髓病变与满足诊断标准，但有待前瞻性研究最终确定脊髓影像学诊断MS的敏感性和特异性

表5-5 MS病变在时间分布的不同(时间的散布)MRI诊断标准

1．假如在临床发病后>3个月作的MRl检查，发现1个钆增强病变贝U足以证实时间的散布(d’lasernl-nation in time)，但增强病变不应位于原始临床症状或体征的责任部位。若此时无增强发现，应随访复查增强MRI，随访时间无严格规定，但推荐3个月。此时若能发现1个新T2wI病变或是1个钆增强病变，就符合时间散布的诊断标准

2．假如在ll缶床发病后<3个月作的MR『检查，应于临床发病后>3个月再作MRl检查，若发现1个新 的钆增强病变，则为时间散布提供充足证据。然而，若第2次MR J未能发现增强病变，则应于第1 次MRl检查后>3个月再次MRI检查(第3次)，若此时能发现1个新的T2wI病变或增强病变，则符合时间散布的诊断标准

表5—6 MS病变的MRI特征表现

1．脑病变

  T2加权和FLAlR序列的高信号(多于10个)

  当病变呈活性炎性时，常被钆造影剂所增强

  紧邻脑室的位置(常和脑室垂直)

  皮质并列位置(灰一白结合部)(juxtacoticaI pOsition)

  累及脑干、小脑和胼胝体

2．脊髓病变

长度为1～2个锥体节段

横断面呈不完全累及(常为背外侧)

少为钆造影剂所增强

无脊髓水肿

以STIR序列看得清楚(STIR=short tau inversion recovery)

(2)CSF：可提供有关炎症和免疫紊乱的信息，故其临床表现不典型或影像学表现不符合诊断标准时有助于诊断。

(3)VEP：可提供附加支持信息，特别在MRI的异常很少(如进行性脊髓病)，或当MRI异常的特异性较小时(如老年人有血管性危险因素，或异常的MRI发现不符合MS的MRI特殊性诊断标准)。

2．脑脊液分析

(1)脑脊液(CSF)异常能为临床提供支持病变是免疫和炎症性质的证据，特别是在影像学诊断标准不达标或临床表现不典型时更适用。

(2)CSF分析不能为病变的时间或空间散播性提供任何信息。

(3)为诊断MS，CSF异常的定义(等电聚焦电泳最佳)为：

1)存在寡克隆IgG带，与血清中存在的寡克隆IgG带的差数。

2)和(或)IgG指数增高：其计算方法为：

                         CSF IgG/血清Igg

脑脊液(csF)  IgG指数=

                       CSF白蛋白/血清白蛋白

其正常值小于0．7。

3)淋巴细胞增高必须<50／mm。

(4)不同实验室的CSF分析的质量不尽相同，不可靠的测定可导致不正确的诊断。

3．VEP

(1)典型的MS异常VEP表现为P100伏期延长，但波形保持完好。

(2)异常VEP能为临床提供第2病变的客观证据，但只适用于临床上无视觉通路受累的情况。

(3)与MRI和CSF一样，VEP的检查质量和结果正确，以及专业化的解释至关重要。

(4)其他类型的诱发电位(BAEP和体感诱发电位)，对诊断MS无任何帮助。

(三)诊断标准

在排除诊断的基础上按诊断标准进行诊断。2001年国际MS诊断组制订的McDonald诊断标准(方案)(表5—7)。

表5-7   McDonRId的Ms诊断标准(2001)

临床表现    诊断MS尚需附加的资料

2次或更多次发作                  无须；临床证据足够

2个或更多个客观的临床病变        (最好有符合MS的辅助资料)

2次或更多次发作                  多部位的播散性病变，由下列之一证实：

1个客观的临床病变                (1)MRl标准所见

                              (2)MlRI有2个或更多个符合MS的病变附加阳性脑脊液

(3)等待不同部位再出现临床发作

1次发作                          不同时间的播散性病变，由下列之一证实

2个或更多个客观的临床病变        (1)MRI

                              (2)2次临床发作

1次发作                          1．多部位的播散性病变，由下列之一证实

1个客观临床病变                  (1)MRI

(单症状临床表现；临床孤立综合征)  (2)MRI有2个或更多个符合MS的病变，附加阳性脑脊液

  2．不同时间的播散性病变，由下列之一证实：

                             (1)MRI

(2)2次临床发作

隐袭起病缓慢进展的神经系统症状   1．阳性脑脊液发现

和体征，怀疑为MS                2．多部位的播散性病变，由下列之一证实：

                             (1)脑MRI的T2WI发现9个或更多的MS病变

(2)2个或更多个脊髓病变

(3)4～8个脑和1个脊髓的MS病变

(4)VEP异常和4～8个MRf的MS病变

(5)VEP异常和<4个脑病变加1个脊髓的MRI显示MS病变

3．不同时间的播散性病变，由下列之一证实：

(1)MRI

(2)持续性进展超过1年

注：(1)能满足诊断标准者，可诊断MS；若诊断标准不能完全满足，则诊断为“可能MS'’(possible MS)；若诊断标准完全不能满足，则诊断为“非MS'’(not MS)；

(2)若MRI和脑脊液检查结果皆阴性，则无须其他辅助检查，这种情况下诊断MS需特别小心，应考虑和排除其他疾病和鉴别诊断；

(3)MRI表明的空间散播必须满足上述Barkhof和Tintore的MS病变的MRI诊断标准(表5—4)；

(4)CSF阳性是指上述等电聚焦电泳发现的寡克隆带和增高的IgG指数；

(5)MRI表明的时间散播需满足上述MS病变在时间分布的不同(时间的散布)MRI诊断标准(表5—6)；

(6)异常VEF指P100的潜伏期延长，波形保持完好；

(7)该标准主要适用于10～59岁的患者

(四)鉴别诊断

多发性硬化的诊断应与急性播散性脑脊髓炎、血管性脑白质疏松症、单纯疱疹病毒脑炎、脑寄生虫病、脑血管炎以及原发性中枢神经淋巴瘤、肺癌转移等相鉴别。

【治疗方案及原则】

 (一)治疗目的

1．预防由于疾病进展造成的残废。

2．降低复发的频率、严重性和间隔时间。

3．缓解症状。

4．促进修复过程和恢复功能。

(二)治疗策略

1．急性复发高剂量的糖皮质激。

2．临床孤立综合征，有发展为临床确定MS的危险。

3．复发一缓解型MS

(1)一线药物：β-干扰素，glatiramer acetate。

(2)二线药物：静脉注射免疫球蛋白，咪唑硫嘌呤(azathiopi。ine)，米托蒽醌(mitoxant：rone)。

(3)严重复发和进展：米托蒽醌。

4．继发性进行性MS

(1)进展：β干扰素，米托蒽醌。

(2)二线药物：环磷酰胺(cyclophosphamide)。

5．原发性进行性MS未确定。

6．进行性复发性MS米托蒽醌。

(三)调整疾病治疗(disease modilying therapies)药物的评价

1．糖皮质激素(glucocorticoids)

(1)糖皮质激素对多发性硬化急性发作期有加速功能恢复的短期效果，故对所有MS急性发作的患者，应用糖皮质激素是适当的。

(2)短期应用糖皮质激素对长期的功能障碍无任何效益。

(3)目前，没有肯定的证据表明糖皮质激素的给药途径和剂量(至少目前曾使用的剂量)。

(4)对复发一缓解型MS，长期规律脉冲样间断(定期)给予糖皮质激素可能有益(甲基泼尼松龙常用剂量为，静脉滴注，500mg／d，共5天。或每日1g，共3天。在静脉治疗结束后，可服用小剂量片剂2～3周。口服大剂量甲基泼尼松龙片剂治疗也有效)。

2．β一干扰素(interferon beta，IFNβ)

(1)对MS患者或临床孤立综合征但有发展为MS的高危患者，使用IFNβ被证实能减低发作的频率(无论从临床或从MRI评定)。IFNβ治疗产生的疗效表现在MRI T2WI病变测定的疾病严重性，可能也减慢持续进展的功能残废。

(2)在任何有发展成为临床确定MS(clinical definite MS，CDMS)的高危患者，或已经是RRMS或SPMS和仍然处于复发的患者给予IFNβ都是恰当的。IFNβ对没有复发的SPMS患者的效应尚未肯定。

(3)MS的某些患者(如多次发作或疾病的早期阶段)可能比其他患者更适合治疗，但证据不足。

(4)应用IFNβ治疗MS可能存在剂量一反应曲线，然而，部分表面的剂量一效果是由于应用IFNβ的频率，而不是由于剂量。

(5)IFNβ的给药途径可能无临床的重要性，至少和疗效无关。但副作用与用药途径有关。不同类型的IFNβ无临床差别，但有待进一步研究。

    (6)IFNβ用于治疗MS患者会产生中和抗体(nel-ltralizing antibody，NAb)，IFNβ-1a的：Nab产生率要比IFNβ—1b少。Nab的生物效应尚无定论，可能会减低IFNβ的疗效。皮下和肌内注射给药是否有区别尚不清楚。应用IFNβ的MS患者测定Nab的临床价值不肯定。

3．Glatiramel acetate

(1)glatiramer用于RRMS患者被证实可减少发作率(临床和MRI评定)，如MRI rr2wI测定的疾病严重性，以及减慢持续残废的进展。

(2)任何RRMS患者应用glatiramer。治疗是适当的。对进行性MS使用glatiramer可能有帮助，但证据不足。

4．环磷酰胺(cyclophosphamide)

(1)脉冲(pulse)环磷酰胺治疗似不能改变进行性MS的病程。

(2)年轻进行性MS患者应用脉冲加环磷酰胺作增强治疗，可能有些许效果。

5．甲氨蝶呤(methotrexate)  甲氨蝶呤治疗MS的临床证据有限，有一临床试验考虑甲氨蝶呤对进行性MS的病程有改善效应。

6．硫唑嘌呤(azathioprine)

(1)有限的几个临床研究资料结果不一致，硫唑嘌呤有可能减低．MS患者的复发率。

(2)硫唑嘌呤对残废进展的效应还未被证实。

7．cladribine

(1)cladribine可减低复发性进行性MS患者的MR增强病灶。

(2)cladribine处理不能改变疾病的预后，既不能改变发作的频率也不能延缓疾病的进展。

8．环孢素(cyclosporine)

(1)环孢素可能对进行性MS提供一些治疗效应。

(2)然而环孢素治疗经常出现不良反应，特别是肾毒性，与有限的疗效相比，危险／效益比值(risk／benefit ratio)超过可接受作为治疗手段的范围。

9．米托蒽醌(mitoxantrone，novantrone)

(1)米托葸醌可能减低复发性MS患者的发作频率。在疾病早期米托蒽醌的潜在毒性可能超过其临床效益。

(2)米托蒽醌可能对控制疾病的进展有益，但其临床效益尚未确定。

(3)米托蒽醌的不良反应和注意事项：

1)米托蒽醌常见的和容易处理的不良反应包括暂时性白细胞减少和肝酶增高，恶心、脱发、尿蓝染和尿路感染；更严重的不良反应包括闭经、严重感染、心脏毒性和毒性白血病，发病率虽低，但危及生命。

2)目前，美国FDA和生产厂家(Serono，Inc．for novantrone)已更新该药的说明书，强调使用该药时必须进行心脏监护。

3)心脏监护应使用超声心动图(echocardiogram)或多通路放射性核素血管造影(multiple gated radionuclide angiography，MUGA)，特别应监测左心室射血系数(1eft ventricular ejection fraction，LVEF)。

4)见于以上情况，从危险／效益比(risk／benefit ratio)和效益／费用比(cost-effectiveness benefit／cost ratio)以及需心脏科协助处理增加工作难度，所以该药不适合国情，不宜试用和应用。

免疫调节药物的剂量和不良反应见表5—8。

表5-8免疫调节药物的剂量和不良反应

药名

干扰素β-1a(avonex)      30mg，每周1次              感冒样症状

                                                    检测CBC和肝功能

干扰素β-1a(rebif)        22～44mg，每周3次           感冒症状和注射部位反应检测CBC

                                                    和肝功能

干扰素β-1b(betaseron)    0.25mg sc，隔日一次          同上

glatiramer               20mg sc，每日1次           注射部位反应和良情系统反应无须血

                                                   常规监测

米托功蒽醌             5-12mg，iv，每3个月1次    轻度化疗相关反应，心脏毒性，轻度

(mitoxantrone)                                       增加白血病危险

(四)新型MS治疗药物——那他珠单抗(natalizumab)

那他珠单抗是对抗4整联蛋白(4 integrins)的重组单克隆抗体，是治疗MS的第一个选择性免疫调整剂，是基础研究应用到临床实践的样板，是治疗免疫疾病MS新进展的代表。该抗体能阻断激活的T细胞粘连到内皮细胞，从而减低MS斑的炎性反应。除治疗MS外，那他珠单抗也可用于治疗Crohn病和类风湿性关节炎。该药的疗效远远超过现有其他治疗MS的药物，但在临床应用过程中，少数患者因发生致死性进行性多灶性白质脑病(PML)而中断应用。

【临床要点】

1．对临床疑似MS的发作必须进行MRI检查，或3个月后复查以利于早期诊断。

2．应使用皮质类固醇治疗，以期缩短MS复发的时间和促进恢复。

3．应尽早使用疾病调节治疗(disease-modifing treatment)，以减少不可逆的轴突损害。

4．glatiramer和干扰素有不同的作用机制，患者对β-干扰素有不良反应时，应考虑glatiramer治疗。

5．恶性MS患者可考虑米托蒽醌治疗，该制剂有急性短期不良反应和严重的长期不良反应，特别是心脏毒性。

6．那他珠单抗(natalizumab)被临床试验证实其疗效远远超过现有其他治疗MS的药物，虽有关疗效和不良反应的某些问题尚有待解决，特别是致死性PML严重不良反应(发生率1／1000)，该药若能获得批准用于临床，应该在严格控制、患者知情、得到监护和保护的情况下使用，并严密监护PML等机会感染疾病的发生。