风险管理在药品生产工艺验证中的应用

0引言

    验证工作是药品生产质量管理的重要内容，随着验证工作逐渐成为制药行业生产质量管理的主导，制药企业将验证视为维护质量管理体系运行的关键所在。GMP 02010对药品生产质量提出了更高要求。美国食品药品监督管理局FDA于2011年颁布了《工艺验证工业指南:一般原则和实践》，相较于旧版的指南，此次修订重点强调了风险管理以及质量管理体系在工艺验证中的应用。随着风险管理在医药领域的发展应用，我国GMP 02010也首次提出药品生产过程中确认和验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。目前，我国药品生产企业在注册资料申报以及现场检查的过程中，工艺验证是主要缺陷之一，尤其是风险管理在工艺验证工作中的应用更加欠缺，与发达国家相比存在明显差距。对于大多数制药企业来说，风险管理仅仅停留在理论阶段，将风险管理的概念结合企业工艺验证活动，系统地应用质量

风险管理工具对工艺过程进行风险评估，并在此基础上开展验证工作，国内大多数制药企业都较欠缺。将风险管理应用到药品的整个生产工艺中，利用质量风险管理工具确定生产过程的关键控制点，在此基础上开展科学的验证工作，能够最大程度地保证药品生产质量，优化产品工艺。

1、相关法规要求

    我国GMP 02010将验证定义为:“证明任何操作规程(或方法)、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。美国食品药品监督管理局CFDA。2011年出版的《工艺验证指南》将工艺验证定义为:从工艺设计阶段到商业化生产的整个过程中，对数据进行收集和评价，建立能够使工艺始终如一地传递到优质产品中的科学证据。由此可见，药品的工艺验证是保证产品质量安全稳定的必要手段。

    我国GMP 02010)首次引入风险管理概念，要求将风险管理活动贯穿于整个药品生产过程中，应用到验证项目中的要求为:“企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。FDA出版的最新《工艺验证指南》中强调使用基于风险评估进行工艺验证，所有的属性和参数，应该从它们在工艺中发挥作用和对产品或在加工材料发生影响的角度进行评估。这些属性或参数的控制程度，应该与其对工艺和工艺输出的风险相称。2011年国际制药工程协会(ISPE)发布了《基于风险分析的调试和确认》，其中要求验证活动的广度和深度是基于风险分析的结果确定的。同时，根据ISPE制定的实践指南《基于风险分析的调试与确认》中的有关要求，药品生产企业的确认和验证工作均应围绕“产品质量”这一永恒主题，将“风险管理”思想贯穿于产品的整个生命周期。在FDA最新出版的《工艺验证指南》中将工艺验证分为三个阶段:工艺设计阶段、工艺验证阶段以及工艺持续改进阶段。

    本文将风险管理运用于整个生产工艺验证过程，确定验证的关键步骤及工艺参数，提高验证效率，改进生产工艺

2、风险分析在工艺设计阶段的应用

    质量源于设计，产品质量是设计出来的。目前国内大部分药品生产企业还停留在仅对生产过程严格把关以控制药品质量的阶段，但要保证质量，需从源头上把关。在药品工艺设计阶段主要目标有:确定关键质量属性及关键步骤、关键工艺参数，为商业化生产验证提供依据。

2.1关键步骤的确定

    通过药物研发过程初步确定了药品生产工艺，但该阶段的工艺存在极大的不确定性。可采用质量风险管理工具:鱼骨图法、FMEA(失效模式与效应分析)、HACCP(危害分析及关键控制点)、头脑风暴法等确定关键质量步骤，区分关键工序和非关键工序。

    在药品的研发阶段可以运用FMEA模型对药品的质量影响因素和安全性危险因素进行评估。评估项目:1)对产品关键质量属性可能影响的程度，即严重程度(S) ; 2)事实证明可以接受以外的可能性偏差发生率，即发生率; 3)检测偏差的可能性，即可检测性。在具体应用过程中，结合药品的具体生产工艺进行量化，如表1所示。

    结合生产实际和企业内部对风险的承受能力，制定对风险的承受值。通过将生产企业固剂生产工艺的风险评价结果与承受值进行对比，对风险的大小进行等级的划分，一般分为高、中、低三个风险等级，根据不同的风险等级，采取不同的风险控制手段，如表2所示。

    在深入了解生产工艺的基础上，结合研发阶段小规模的具体生产情况，对药品生产过程进行风险分析，量化风险，确定关键工艺步骤。一般固剂生产过程初步风险评估如表3所示。得出关键工艺参数。对生产工艺进行风险评估后，关键工艺参数需进行验证;关键工序要求其操作必须在验证过的范

    根据表3，其中粉碎过筛、混合、制软材以及干燥为初步确定的关键工艺步骤，需要进一步细化确定关键工艺参数。

2.2关键工艺参数的确定

    采用质量风险管理工具初步确定工艺生产的关键步骤后，应该对关键工艺步骤所涉及的参数进一步分析，继而确定关键工艺参数。如表4所示，在确定关键工艺步骤的基础上，列出影响该步骤的因素，并确定其参数及波动范围，然后进行风险评估，围内，而非关键工序则无需在验证的范围内。

3基于风险分析的工艺验证

3.1小试及中试阶段的工艺验证

    在工艺设计阶段对关键步骤及关键工艺参数进行初步确定后，进入到工艺生产的小试阶段。在该阶段，首先确保验证的前提，即GMP实施的四大要素—人员、硬件、软件及工作现场需完成验证。

生产工艺验证前，首先应完成对生产设计的验证及相关检测方法的确认;其次确定验证的批次以及取样方法，同时对验证所用到的实验室设备和仪表均已完成充分的校准;最后要保证执行验证活动的人员通过相关SOP培训，已熟练掌握验证活动中的操作。进行小试及中试生产时，应该对生产过程，尤其是关键工艺步骤及参数实施动态监测，记录验证过程的参数及其波动范围。在完成工艺验证后，分析验证结果，并对容易发生风险的工艺步骤及关键

工艺参数进行分析，提出有效的风险控制措施，适当调整工艺参数范围，进一步优化并确认工艺。

3.2商业化生产工艺验证

    相对于商业化生产阶段，小试及中试阶段生产规模较小，过渡到商业化大生产仍具有不确定性，故企业在日常的商业化生产中，进行工艺生产过程的同步验证是必不可少的。

    通过工艺设计阶段和小试、中试过程的风险分析及验证，工艺确认基本完成。在日常商业化生产过程中，还应该建立一个持续和不断发展的风险管理系统，主要对产品的关键属性及关键工艺参数收集分析，以确保目前的生产工艺能够持续稳定地生产出符合预期质量要求的产品。

3.3返工的验证

    返工工艺通常有一些不同于经过验证的工艺步骤，也可能包括部分与原工艺相同的工艺参数，此工艺需要做3批的工艺验证，考虑到不合格产品出现的偶然性和不连续性，返工工艺的验证可以是不连续的批号。

4、风险回顾，持续改进生产工艺

    对于药品生产来说，工艺验证是动态的和持续管理的过程，要贯穿于药品生命周期的全过程。风险回顾用以评价整个风险管理活动的有效性、科学性以及适用性，从而判断风险管理的实施过程中各个风险控制手段实施的效果，以及最后的风险管理效果是否可以达到预定的目标。企业应该建立工艺验证风险回顾审查制度，定期分析产品关键工艺步骤及关键工艺参数指标控制情况，总结偏差特点和趋势，建立风险降低的改进计划。当生产工艺发生变更时，对风险进行再评价。

    风险回顾是生产企业开展生产工艺风险管理的主要环节之一，同时也是企业应持续开展的风险防范与控制活动。工艺验证过程的风险回顾主要为企业分析过去较长的时间段，关键工艺参数及关键工艺步骤的总体趋势，发现生产工艺的安全薄弱环节。因此，若要保持企业安全性、有效性和质量可控性，需定期开展风险回顾工作，不断发现风险环节，持续改进生产工艺，提高产品质量。