慢性粒细胞白血病稿件

慢性粒细胞白血病（chronic melogenous leukemia，CML）是骨髓粒细胞呈过度增生，并累及造血干细胞水平的恶性克隆性疾病。绝大多数患者具有Ph1染色体，约占90%以上，少数患者为阴性。慢粒是白血病中较常见的类型，仅次于急性非淋巴细胞白血病和急性淋巴细胞白血病，居第三位，占所有白血病的20%。该病可发生于各年龄组，以25~50岁间发病率最高，男：女为1.6：1。慢性期临床特征以粒细胞明显增多，并出现不同阶段幼稚粒细胞、脾大为主要特征；加速期与急变期可见幼稚细胞明显增多，外周血象常常降低。

主要病因

1.化学因素：化学药物引起慢性白血病目前唯一的证据是苯。苯在引起细胞毒性作用的同时，有潜在性导致白血病效应。其他化学药物也可引起CAML。

2.电离辐射：日本长岛、广岛分别爆炸原子弹后5年，这两个地区发生率明显增高。究竟接受多大剂量的放射线后才能引起细胞克隆的畸变而发生AL，目前，尚难以确定。

3.遗传因素：多数患者有特异性的细胞遗传学异常，即伴标记染色体（Ph1）。有研究证明，后天获得Ph1染色体阳性与某些致癌物质有密切关系。Ph1产生原因在于干细胞染色体易位，易位方式位于9号染色体的原癌基因abl易位到22号染色体的一段称为断裂点成簇区（bcr）的癌基因上。两种基因重组在一起，产生了融合蛋白（P-210），并定位于细胞膜。并将bcr-abl融合基因转移到不同的造血细胞中，使细胞发育不依赖生长因子增殖现象。

4.G6PD同工酶异常：目前，已知G6PD的基因密码子定位于X染色体上，在女性体细胞中二个G6PD调节基因仅其中之一处于活动状态。作为G6PD杂合子的女性，体内应存在二种细胞群体，即G6PDA和B型同工酶。携带G6PD杂合子同工酶患者，粒细胞、单核细胞、红细胞以及淋巴细胞仅有一种A或B型的G6PD同工酶。

5.细胞动力学异常：尽管全身粒细胞总量有明显增加，而这种数量的增加并不意味着白血病细胞的迅速和增殖，也不是因成熟障碍所致，而是白血病细胞通过增殖池以及外周血的时间延长，以白血病细胞化的干细胞池扩大，正常造血干细胞池缩小而导致大量白血病细胞的积聚。

6.脾脏因素：在疾病发生和发展过程中，脾脏有利于白血病细胞的移居、增殖和急性变。脾脏不仅“捕捉”白血病细胞，也是白血病细胞的“仓库”和“隐蔽所”，并为其增殖和转移提供了有利环境，使白血病细胞在骨髓、血液和脾脏之间往返循环，使正常细胞释放调节过程受到严重干扰或破坏。

主要发病机理

慢性粒细胞白血病患者红系、粒系、巨核细胞系及淋巴细胞均存在Ph染色体，提示可能起源于多能造血干细胞。约90%以上患者，第9位与第22位长臂相互易位，形成Ph染色体t（q；22）（q34；q11）。大多数患者，包括约5%的阴性患者，具有融合基因，位于9q34的c-abl基因与22q11的c-sis基因易位，形成bcr/abl基因重排，并合成210KD酪氨酸磷酸蛋白激酶，使正常细胞系统紊乱。

慢性粒细胞白血病具有恶性肿瘤的生物学特征，其病隐袭。因其为各种致病因素联合侵袭，蓄积成毒，毒邪攻击骨髓，痰瘀互结，停留脏腑、骨髓而导致一系列病机变化过程。故建议用“慢性血癌”病名。在疾病发生与发展过程中可与“癥瘕、积聚、瘰疬”等病名相互参照。主要依据与特征：①因慢性粒细胞白血病在发生与发展过程中，虽然以脾脏肿大为早期临床表现，但其病变部位发生在骨髓，且表现为癌细胞的异常增殖。②发病隐袭，进展缓慢，慢性期以癌毒聚集为特征；加速期与急变期虽有虚证表现，但癌毒实证亦然存在。③由骨髓异常增殖（幼稚细胞）而导致全身性临床症状。④“慢性血癌”通俗易懂，不仅可以代表病程，又可代表病性。

【诊断】

一、临床表现

（一）症状

起病缓慢，疾病早期可无明显症状，患者自觉一般情况良好。常因正常体检或诊治其它疾病检查血象被确诊。

1.全身症状：部分患者常见周身乏力，头晕 心慌，进行性消瘦，食欲不佳，腹胀腹痛等。少见症状为多汗（盗汗或自汗）、怕热、阴茎异常勃起、耳鸣等。

2.发热：与感染无明显相关性，抗感染也无明显效果，但抗白血病治疗后体温可降至正常。

3.出血：慢性期出血症状较为少见，有时可见皮下瘀斑；加速期与急变期约有30%患者表现有不同程度出血症状。皮下瘀斑、牙龈渗血、鼻腔出血较多见。很少见脑出血，偶有脾破裂出血的报道。

4.贫血：慢性期血红蛋白正常或轻度减少，加速期呈明显下降趋势，急变期下降幅度更大，临床见有面色苍白，乏力等贫血症状。

（二）体征

1.肝脾肿大：脾肿大为最重要临床体征。肿大程度往往与疾病进展和治疗有关。部分患者可见肝脏轻微肿大；淋巴结可在晚期肿大。

2.骨痛：约75% 病例有胸骨压痛，胫骨和肋骨压痛也较常见，少数病例可出现关节和肌肉疼痛。

（三）并发症

1.脾周围炎：肿大的脾脏可出现脾栓塞或脾周围炎，可见剧烈疼痛。严重者可见脾脏破裂。

2.高尿酸血症：个别病例由于白血病细胞大量浸润、破坏致使血中尿酸增高，出现痛风、急性关节炎和尿酸性结石。

3.高粘血症：由于白细胞、血小板增多，可出现高粘血症。部分患者可由于脑血管内血细胞淤滞导致木僵状态或中风。

二、实验室检查

（一）外周血象

慢性期血红蛋白和红细胞多正常，或见轻度贫血；加速期及急变期血红蛋白明显降低。白细胞显著增高，可＞500×109/L，一般约＞50×109/L，分类可见各阶段幼稚粒细胞，以中幼、晚幼、杆状、分叶核为主，嗜酸、嗜碱粒细胞也可增多；加速期白细胞计数可持续增高，原始粒细胞可＞10%，嗜碱粒细胞可＞20%。慢性期血小板计数可在正常范围内，或增高，加速期、急变期明显降低。

  （二）骨髓象

  慢性期骨髓增生明显活跃或极度活跃，粒:红可达10～50:1，嗜酸、嗜碱粒细胞常增加，各阶段粒细胞增多；加速期原始粒细胞增高达10～15%，急变期可达＞30%，并可有异形变，尚可合并骨髓纤维化。

（三）其他检查

90%以上患者Ph1染色体阳性，并有bcr/abl基因重排；少数Ph1阴性患者亦可见到bcr/abl基因重排。血尿酸、LDH测定可增高。

三、诊断依据

1.临床表现与体征：具有乏力，消瘦，多汗，食欲不振，腹胀，腹痛等临床症状；有肝、脾肿大与胸骨压痛体征。

2.血液学检查：外周血与骨髓白细胞明显增高，分类以中性幼粒、晚幼粒、杆状核细胞为主；嗜酸、嗜碱细胞增多；中性粒细胞碱性磷酸酶减低或消失。

3.染色体或基因检查  Ph1染色体和/或bcl-abr融合基因可以阳性，也可以为阴性。

四、慢性期诊断标准

1.染色体或融合基因阳性：Ph1染色体阳性和/或bcr-abl融合基因阳性，并有以下任何一项者可诊断。①外周血白细胞升高，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞10%，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜5%~10%；②骨髓粒系高度增生，以中性中幼、晚幼、杆状粒细胞增多为主，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜10%。

2.染色体或融合基因阴性：Ph1染色体阴性和/或bcr-abl融合基因阴性者，须有以下①～④中的三项加第⑤项可诊断。①脾大；②外周血白细胞计数持续升高＞30×109/L，以中性粒细胞为主，不成熟粒细胞＞10%，嗜碱性粒细胞增多，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜5%～10%；③骨髓增生明显至极度活跃，以中性中幼、晚幼、杆状粒细胞增多为主，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜10%；④中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）积分降低；⑤能排除类白血病反应、CMML、或其他类型的骨髓增生异常综合征（MDS）及骨髓增殖性疾病。

五、分期标准

1.慢性期：①临床无症状或有低热、乏力多汗、体重减轻等症状。②外周血象白细胞计数升高，主要以中性中、晚幼和杆状粒细胞，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜5%～10%，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞增多，可有少量有核红细胞。③骨髓增生明显至极度活跃，以粒系增生为主，中性中、晚幼和杆状粒细胞增多，原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜10%。④Ph1染色体阳性。⑤CFU-GM集落或集簇较正常明显增加。

2.加速期：具备下列之二者可考虑：①不明原因的发热、贫血、出血加重，和/或骨骼疼痛。②脾脏进行性肿大。③非药物引起的血小板进行性降低或增高。④原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）在血和/或骨髓中>10%。⑤外周血嗜酸性粒细胞>20%。⑥骨髓中有显著的胶原纤维增生。⑦出血Ph1以外的其他染色体异常。⑧对传统的抗“慢粒”药物治疗无效。⑨CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇与集落比值增高。

3.急变期：具备下列之一者可考虑：①原始细胞（Ⅰ型+Ⅱ型）或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞，或原始单核细胞+幼稚单核细胞在外周血或骨髓中>20%。②外周血中原始粒细胞+早幼粒细胞>30%。③骨髓中原始粒细胞+早幼粒细胞>50%。④有髓外原始细胞浸润。此期临床症状、体征比加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生长或不生长。

【鉴别诊断】

1.类白血病反应：多有原发病灶。一般无贫血、出血以及肝、脾、淋巴结肿大；血象虽有少数幼稚细胞，但细浆中有中毒颗粒及空泡；骨髓增生虽然活跃，伴核左移，但无白血病细胞；中性粒细胞碱性磷酸酶明显增高。

2.原发性骨髓纤维化：贫血程度与脾肿大程度不一致。骨髓干抽，增生正常或低下，异常红细胞增多（泪地仰红细胞）；骨髓活检显示纤维组织替代了造血组织。病史以及染色体或融合基因检查有助于鉴别。

3.原发性血小板增多症：以外周血小板显著增多，伴有异型血小板为主，骨髓巨核细胞增生，无白血病细胞。临床以出血症状为主。

4.真性红细胞增多症：皮肤、粘膜暗红，口纯紫暗；外周血与骨髓以红细胞增多，中性粒细胞碱性磷酸酶增高。

5.慢性淋巴细胞白血病：以中老年患者为主，晚期有淋巴结、肝、脾肿大，但程度较轻；外周血与骨髓以成熟淋巴细胞为主，偶见幼稚原始和幼稚淋巴细胞。

【中医治疗】

一、辨证论治

1. 邪毒壅盛证

证候：面红目赤，胁下癥积，肿块坚硬，固定不移，脘腹胀满，烦躁易怒，两胁肿痛，潮热口渴，食欲不振。舌质紫暗，舌苔薄白，或薄黄，脉象弦涩，或弦数。

治法：清热解毒法

方药: 选用清瘟败毒饮《疫疹一得》合青黛雄黄散《奇效良方》加减。

生石膏、生地黄、犀角（水牛角代）、黄连、栀子、黄芩、赤芍、丹皮、玄参、知母、连翘、青黛、雄黄、桔梗、竹叶、甘草。

2.毒瘀内结证

证候：面色暗红，胁下癥积，肿块坚硬，固定不移，脘腹胀满，两胁胀痛，肢体倦怠，气短自汗，食欲不振，头目眩晕，失眠多梦。舌质淡红，舌苔薄白或少苔，脉象细弱。

治法：活血解毒法

方药：选用膈下逐瘀汤《医林改错》、青黛雄黄散《奇效良方》、当归补血汤《内外伤辨惑论》合方加减。

黄芪、当归、桃仁、红花、川芎、赤芍、丹皮、元胡、五灵脂、乌药、香附、枳壳、青黛、雄黄、甘草。

3.气阴亏虚证

证候：面色淡暗，形体消瘦，肢倦乏力，耳鸣耳聋，口舌干燥，潮热盗汗，多梦遗精，胁下癥积，肿块坚硬，固定不移。舌体胖大，舌质淡红，少苔或无苔，脉象细弱。

治法：益气养阴解毒法

方药：选用四君子汤《太平惠民和剂局方》、六味地黄丸《小儿药证直诀》、青黛雄黄散《奇效良方》合方加减。

党参、白术、茯苓、熟地黄、山药、山萸肉、丹皮、泽泻、青黛、雄黄、甘草。

二、其他疗法

辨证使用中成药

1.毒邪壅盛证：可选用银翘解毒丸（颗粒、片、合剂、口服液、胶囊）、西黄丸、克难西黄丸、万应颗粒、肿节风片（注射液）、牛黄解毒丸（片）、艾迪注射液等。

2.毒瘀内结证：可选用西黄丸、膈下逐瘀丸、血府逐瘀丸（颗粒、片、口服液）、当归龙荟丸、靛玉红、异靛甲、青黄散（青黛：雄黄之比为9：1）、六神丸、梅花点舌丹等。

3.气阴亏虚证：可选用四君子丸（合剂）、养阴生血合剂、生脉饮（片、胶囊）、贞芪扶正胶囊、二至丸、天王补心丹（片）、大黄蜇虫丸、生脉注射液等。

【西医治疗】

    1.化学治疗：①羟基脲（Hydroxyurea HU）为首选药物，其毒副作用低，能够延长中位生存期。适用于慢性期与加速期治疗。②马利兰（Myleran）也可作为慢性期与加速期治疗常规治疗用药。③化疗方案适用于急变期治疗。

2.干扰素：可延缓由慢性期进入加速期进程，取得细胞遗传学反应，提高患者生存期。注射前口服解热镇痛药或多次注射后可减轻或消除其流感样副作用。

3.脾切除：对疾病本身治疗无效。如脾功能亢进和/或巨脾引起明显症状时可考虑择期手术。

4.骨髓移植：异基因骨髓移植（allo-BMT）是目前唯一可根治的方法。慢性期经治疗缓解后，可采用自体外周血干细胞移植（PBSCT）。当患者发生早期急变或进展至加速期时，经预处理后行PBSCT，大部分患者可获第二次慢性期。

【疗效标准】

1.完全缓解：①无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。②血红蛋白＞100g/L，白细胞总数＜10×109/L，分类无幼稚细胞，血小板100～400×109/L。③骨髓象正常。

2.部分缓解：临床表现、血象、骨髓象三项中有一或二项未达完全缓解标准。

3.未缓解：临床表现、血象、骨髓象三项中均未达完全缓解标准及无效者。

【名老中医经验】

一、梁冰教授治疗慢粒经验

梁冰教授认为,本病多由邪毒而发病,毒有六淫化毒、“毒气”、“毒药”之分,因毒生虚生瘀,导致本病的主因为“毒”,而正虚是发病的条件,是病因的根本。慢性粒细胞白血病(慢粒)慢性期病机是正邪相争,正气虽衰尚可与毒邪相抗,邪毒不得嚣张,只暗耗精血,疾病处于稳定或缓慢进展阶段。进展期为邪毒日进,正气渐衰,毒蕴日久,瘕积不消,毒瘀交织互结,可见瘕积速增,颈项腋下毒核迅起。急变期为髓毒侵伤骨络则骨痛;邪盛正衰,正伤精耗,血减髓枯;毒热蒸腾,热伤脉络,可见出血诸症;毒盛急变,致血枯髓竭;毒热上扰神明,则躁动神昏。此时病至终末期,阴绝阳散,阴阳离绝。在治疗过程中梁冰教授将解毒、扶正、活血三法贯穿始终。

1.慢性期:病程较长,梁冰教授将其分为两型进行辨证治疗。(1)毒邪侵髓,阴虚火旺:本型多见于慢粒初发,治以清髓毒热、滋补肾阴,药用黄连15～30g,黄柏15～30g,知母15～30g,青黛6～10g,青蒿15～30g,白花蛇舌草30～50g,龙葵20～40g,赤芍20～40g,玄参20～40g,生地黄20～40g,熟地黄5～30g,石斛15～30g,天花粉15～30g,陈皮10～15g等。本型治疗解毒为先,清热、抗癌药物并用,滋补肾阴次之,少佐和胃活血之品,慎用补气药物。(2)毒伏骨髓,气阴暗耗,毒瘀互结:本型为慢粒慢性期,病程较长,历经数月至数年之久,治以滋阴益气、解毒、化瘀散结,药用熟地黄20～50g,生地黄30g,山茱萸15～30g,黄芪15～30g,炒白术20～30g,当归6～10g,黄芩15g,黄连15～30g,黄柏20g,卷柏15～30g,红花6～10g,生山楂10g,山慈菇6～10g,生姜2～3片。本型扶正为主,解毒为辅,酌加活血药物,但不可破血。嗜碱性粒细胞增高时可重用熟地黄、山茱萸、五味子;原始及早幼粒细胞偏高时可加青黛、白花蛇舌草、半枝莲、山豆根,配合六神丸;长期使用干扰素出现网织红细胞降低,红系受抑时,可加淫羊藿、巴戟天,重用黄芪、当归;为防止干扰素致肺与骨纤维化,还应加用化痰、活血药物。

2.加速期:本期病程约3～6个月。辨证为毒热蒸腾,气阴俱伤,髓脉瘀滞,治以清热解毒、滋阴益气、化瘀止痛,药用黄芩20～30g,黄连20～30g,黄柏20～30g,干蟾皮4～8g,青黛6～10g,人工牛黄粉6～10g,白花蛇舌草20～50g,龙葵20～50g,黄芪20～40g,太子参20～30g,生地黄20～40g,熟地黄15～30g,山茱萸10～20g,女贞子15～30g,墨旱莲15～30g,当归6～10g,丹参20g,生牡蛎20～30g,陈皮10～15g,砂仁6～10g等。对使用西药治疗的本期患者,应滋阴清热为主,解毒抗癌次之;若未用西药,当解毒为先,抗癌解毒重于清热解毒;扶正之中滋阴重于益气,可配合异靛甲、梅花点舌丹同治;本病发热,为髓毒内蕴,毒热外蒸,深伏血分阴伤所致,治疗宜重用滋阴药清血分热,以退蒸解毒,方可奏效。

3.急变期:为慢粒终末期,病势凶险,发展迅速。中医辨证分两型。(1)毒热积盛,扰神动血,正气虚衰:本型多见于急变后联合化疗效果差者,治以清热抗癌、解毒凉血,兼顾正气,药用:水牛角20～40g,羚羊角粉3～5g(分冲),白芍10～20g,牡丹皮10～20g,生地黄30～40g,生石膏20～50g,知母15～30g,玄参20～40g,黄连20～30g,西洋参10～15g,白茅根30～50g,小蓟30～50g,仙鹤草20～40g,青蒿16～30g,白花蛇舌草50g,龙葵25g,蛇莓25g等。本期西医联合化疗时,中药宜清热凉血止血,顾护正气,清除兼症。高热神昏者,上方送服安宫牛黄丸,每日2～4丸;抽搐便实者,上方送服紫雪丹,每日3～6g。若不能耐受化疗或化疗无效时,当辨证辨病相结合,标本兼治,清相火解毒,扶正填真阴,以救危亡。(2)阴虚阳衰,气伤血亏,余毒未尽:本型多见于此化疗过程中或猛烈化疗之后的患者,治以补阴助阳,益气养血,祛余毒和胃,药用熟地黄10～30g,何首乌20g,女贞子20g,枸杞子15～30g,淫羊藿6～15g,巴戟天6～10g,黄芪30～50g,西洋参10～20g,当归10～20g,白芍10～20g,白花蛇舌草30～50g,蛇莓15～308,陈皮10g,半夏10g,竹茹10g,砂仁6g,山楂10～15g。

周红, 刘琨.梁冰治疗血液病经验. 中医杂志,2006,47(5):339,340,360