中医药防治支气管哮喘的基础及临床研究进展

作者：张在其 梁仁 

【关键词】  哮喘

　　摘  要  从哮喘与气道慢性炎症、哮喘与Th1/Th2失衡、中医药的抗变态反应与抑炎作用等方面对中医药防治支气管哮喘的基础及临床进行了综述。

　　关键词  中医药；防治；支气管哮喘

　　支气管哮喘（Asthma，简称哮喘）是一种常见的呼吸道变应性炎症（Airway Allergic Inflammation，AAI）疾病，其发病率和病死率有逐年增加的趋势［1］。近年研究认为辅助性T淋巴细胞（Helper T Cell，Th）的两亚群即辅助性T1型淋巴细胞（Helper T1 Cell，Th1）与辅助性T2型淋巴细胞（Helper T2Cell，Th2）失衡，即Th1/Th2失衡是哮喘发病的重要因素［2］。针对哮喘的发病机制，其防治主要是抑制和清除气道炎症（Airway Inflammation，AI）为重点。目前，糖皮质激素（Glucocorticosteroids，Gs）和β2-肾上腺素能受体（β2-Adrenal Receptor，β2-AR）激动剂的雾化吸入已成为哮喘首选治疗［3］，但长期应用会带来一系列不可忽视的问题［4］。在寻找新的哮喘治疗药物的过程中，国内外学者对中医药防治哮喘进行了深入研究，并且日益受到了重视和关注，本文就这一领域的近期研究进展作一综述。

　　1  哮喘与气道慢性炎症

　　以前认为哮喘是免疫球蛋白E（Immunoglobulin E，IgE）介导的速发性哮喘反应（Immediate-phase Asthmatic Responses，IAR），其病理生理机制为肥大细胞（Mast Cell，MC）脱颗粒，释放组织胺（Histidine，His）、嗜酸性粒细胞趋化因子（Eosinophil Chemotatic Factor，ECF）、血小板活化因子（Platelet Activating Factor，PAF）、白三烯（Leukotrienes，LTs）等物质引起的气道平滑肌收缩［5］。后来研究证实哮喘还涉及嗜酸性粒细胞（Eosinophil，EOS）、MC和T淋巴细胞等多种炎症细胞（Inflammation Cells，IC）、炎症介质（Inflammation Mediators，IM）、细胞因子（Cytokines，CK）的相互作用，呈现一种慢性气道炎症（Chronic Airway Inflammation，CAI）过程和气道高反应（Airway Hyperreponsiveness，AHR），从而引起可逆性气道阻塞（Reversible Airway Obstruction，RAO）［6］，即迟发性哮喘反应（Later-phase Asthmatic Responses，LAR）。近年研究认为LAR比IAR更能反应哮喘的特性，其本质就是气道变应性炎症（Airway Allergic Inflammation，AAI）。免疫病理学将哮喘分为三个阶段［7］：初期致敏阶段：包括过敏原（Allergen，Ag）刺激、诱导T细胞活化、白细胞介素-4（Interleukin-4，IL-4）的产生、IgE合成和效应细胞释放IM；第二阶段为慢性过敏性炎症阶段，以Th1/Th2细胞比例降低、白细胞介素-5（Interleukin-5，IL-5）产生增多以及EOS活化、增生和聚集为特征；第三阶段为CAI引起的气道结构重塑（Airway Remodeling，AR）。

　　2  哮喘与Th1/Th2失衡

　　T淋巴细胞和EOS是参与哮喘AI病变的主要IC，前者在免疫过程中起关键的作用。根据T淋巴细胞膜表面抗原差异，可分成许多类型，其中CD4+（Cluster of differentiation antigen 4，T4）的Th和CD8+ （Cluster of differentiation antigen 8，T8）的抑制性T淋巴细胞（Inhibiting T Cell，Ti）是非常重要的类型，前者促进细胞免疫和体液免疫，后者抑制免疫反应，两者协同调节免疫应答［8］。Th对变应性哮喘的影响通过其分泌的CK实现。CD4+T淋巴细胞因分泌不同CK而分成Th1和Th2两亚群［9］。正常情况下Th1产生白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）、α-肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、β-肿瘤坏死因子（Tumor Necrosis Factor-β，TNF-β）等多种CK而激活巨噬细胞（Macrophage），发生迟发性超敏反应（Delayed Type Hypersensitivity，DTH）；Th2产生IL-4、IL-5、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-10（Interleukin-10，IL-10）、白细胞介素-13（Interleukin-13，IL-13）等多种CK，诱导EOS的产生和募集，诱导免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig）亚型的转化，产生IgE等［10］。这两类CK表达的正常调节由Th1/Th2功能的相互平衡决定［11］。在诸多CK中，IL-4与IFN-γ是一对互为拮抗作用的CK［12］，常用来反映Th1/Th2之间的平衡。

　　IL-4在变应性哮喘发生的各个主要环节起着重要作用，在IgE合成中至关重要。它具有：（1）促使Th0向Th2分化，并诱导产生Th2型CK［13］；（2）刺激和诱发B细胞分化为浆细胞，进而产生IgE ［14］；（3）激活内皮细胞表达血管内皮细胞粘附因子（Vascular Cell Adhesion Molecule，VCAM），从而加速EOS的粘附和外渗［15］；（4）增强AHR［16］。

IFN-γ是一种调节细胞功能的小分子多肽，被认为是一种抗哮喘因子，可抑制变态反应，是IL-4合成的生物拮抗剂。它具有下述作用［17］：（1）抑制Th0向Th2分化；（2）拮抗Th2分泌CK；（3）拮抗IL-4依赖型IgE免疫球蛋白的产生；（4）减少抗原所致的EOS在气道周围的炎性浸润。

　　3  中医药的抗变态反应与抑炎作用

　　以淋巴细胞为代表的免疫功能异常导致了气道的IAR和LAR，其早期主要是IgE介导的Ι型变态反应，与Ⅲ、Ⅳ变态反应也有关，此期的AI并不显著，48小时后进入迟发阶段，才有典型的AI特征。IC在ILs等多种CK的下通过释放IM，引起支气管平滑肌的收缩、微血管渗漏、粘液腺分泌增加以及直接损伤气道上皮，甚至引起气道上皮的剥脱并产生AHR［18］。针对上述哮喘发病的病理生理机制，在治疗上控制变态反应是重要的手段之一。研究发现：（1）降低哮喘患者体内IgE的单味中药主要有：甘草、柴胡、生地等；成方主要有柴朴汤、小柴胡合半夏厚朴汤、哮喘宁和温阳片。（2）抑制IC释放IM的单味中药有：黄芪、麻黄、桂枝、辛夷、细辛、郁金、五味子、牛膝等［19］；成方主要有麻杏石甘汤、小青龙汤、清肺汤、辛芩冲剂、生脉注射液等。（3）拮抗IM作用的有银杏叶、甘草、五味子、细辛、干姜、苍术、小青龙汤等［20］。另外，单味中药丹参和地龙也具有显著抗变态反应作用。丹参可使血清IgE浓度下降，并能改善哮喘患者的微循环障碍，具有良好的抗哮喘作用。地龙具有即刻平喘作用，动物实验证实其具有拮抗IM作用，对His所诱发的豚鼠支气管痉挛有保护作用［21］。于素霞等研究发现咳喘落（麻黄、细辛、制附子、桃仁、黄芪、虎耳草）可使哮喘AI明显减轻，IC浸润减少，血浆血栓烷B2（Thromboxane B2，TX B2）、白三烯C4（Leukotriene C4，LT C4）、白三烯D4（Leukotriene D4，LT D4）等IM含量下降［22］。钱朝余等研究发现补肺定喘丸可以通过内源性干扰素诱发作用和促进诱生作用，提高患者体内血清干扰素的活性水平，从而起到防治哮喘作用［23］。宋康等研究发现平喘颗粒剂（桑白皮、杏仁、黄芪、重楼、陈皮、地龙、蝉蜕、补骨脂、淫羊藿、菟丝子）对哮喘豚鼠有平喘作用［24］。

　　4  中医药逆转Th1/Th2失衡作用

　　广东药学院学报(ACAD J GCP)  2003，19(3)第3期  张在其，等：中医药防治支气管哮喘的基础及临床研究进展Th1与Th2的共同前体细胞Th0分泌混合CK，在微环境极化信号的影响下可向Th1或Th2两极分化，每种CD4+T淋巴细胞亚群产生的CK即可作为其自分泌的生长因子进一步促使CD4+T淋巴细胞向本亚群分化，又可调节对方亚群的分化和活化［25］。研究证实，Th1与Th2分化的早期可以相互转化，随着外界刺激的不断重复，这一过程将不可逆转［26］。近年来，哮喘治疗的目标更趋于发病的起始阶段，调节Th2亚群的分化和Th1/Th2细胞因子的失衡，给哮喘治疗开辟了新途径。有研究发现：IL-4抗体可明显抑制IL-4对IgE的诱生作用，并可减轻哮喘患者对Gs的抵抗［27］；IL-5抗体可以阻止EOS向肺部浸润，防治AHR［28］；IFN-γ的雾化吸入可显著抑制哮喘小鼠产生IgE与Th2型CK的产生，增加Th1型CK的分泌［29］。

　　由于我国有着丰富的中草药资源，因此采用中医药防治哮喘是我国研究哮喘的特色之一。研究发现有很多中草药是通过影响Th1/Th2发挥作用的。王长征等研究发现雷公藤甲素能抑制EOS的活性，并能抑制Th2分泌IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α等诸多CK［30］。林科雄等发现雷公藤多甙能明显抑制哮喘患者Th2型CK的产生［31］。池田孔已发现麻黄附子细辛汤对IL-4和IFN-γ有浓度依赖性抑制作用［32］。黄芪是治疗哮喘又一有效中药，已广泛用于临床。张春玲等研究发现黄芪可明显促进正常人外周血单个核细胞分泌IL-2，显著抑制肺癌患者外周血单个核细胞的Th2型CK分泌，具有Th2向Th1逆转倾向［33］。赵晓东等研究发现黄芪明显促进植物血凝素诱导的哮喘患儿外周血单个核细胞产生IFN-γ，但对IL-4无影响，提示黄芪可调节Th1和Th2的部分功能，具有预防哮喘的感染诱因及调节患儿免疫功能的作用［34］。汪恒华等研究发现黄芪能降低哮喘患者AHR［35］。柴朴汤可显著抑制螨抗原阳性患者外周血淋巴细胞因螨抗原刺激引起的IL-4、IL-3、His、白三烯B4（Leukotriene B4，LTB4）、PAF等分泌，增加IFN-γ分泌，提示柴胡汤有逆转Th1/Th2失衡的作用［36］。

　　5  小青龙汤治疗哮喘的研究进展

　　中医认为哮喘的发生关键在于痰饮，因此治疗哮喘重在治疗痰饮。温肺化痰饮的小青龙汤出自张仲景《伤寒论》，由麻黄、桂枝、白芍、细辛、甘草、干姜、半夏、五味子等八味中药组成，是治疗寒哮证的良方。近代药理研究表明小青龙汤在针对哮喘发病的多个环节上发挥着不同的作用。目前已证实的药理作用有：（1）童舜华等采用大鼠哮喘模型，证实小青龙汤具有上调哮喘大鼠肺组织糖皮质激素受体（Glucocorticosteroids Receptor，GR）和β2-AR水平，间接发挥平喘作用［37］。王光利的研究也得出了相同结果［38］。（2）唐灿等使用小青龙合剂灌服卵蛋白致敏小鼠，证实该合剂能够明显升高致敏小鼠中脑单胺类递质和降低5-羟色胺（5-Hydroxytracytamine，5-HT）及His分泌量。电镜观察还发现该合剂能够明显稳定致敏小鼠MC膜，抑制其脱颗粒，从而抑制了IM释放，减消哮喘发作因素［39］。（3）黄坚证实豚鼠口服小青龙汤后，其血清中存在该汤所含有的抗组织胺活性成分，具有一定的抗组织胺作用，且呈较好的量效关系［40］。（4）谢鸣采用抗卵蛋白（Anti-Egg，AE）IgE血清所致豚鼠被动皮肤过敏反应（Passive Cutis Allergy，PCA）研究小青龙汤对I型变态反应影响，证实该汤对豚鼠PCA滴度具有明显的量效作用关系，对于AE IgE血清与致敏MC共孵所致的脱颗粒也有显著抑制作用，对苦基氯所致鼠耳增厚的迟发超敏反应也有显著抑制作用［41］。（5）曾根秀子证实该汤对于豚鼠的游离肺组织能松弛由卵蛋白致敏的以及正常肺组织的自发性张力［42］。（6）日本中道升研究发现小青龙汤能从受体到第二信使的水平发挥促肾上腺皮质激素（Adrenocorticotropic Hormone，ACTH）的作用，通过该作用可促进牛肾上腺皮质细胞分泌Gs［43］。（7）大久保喜雄发现小青龙汤能明显抑制EOS脱颗粒，对哮喘有明显治疗作用［44］。江头洋佑等临床研究也有同样发现［45］。（8）谢鸣对临床哮喘患儿按0.05g/kg顿服小青龙汤，服药前及服药后30、60、120分钟采血测定皮质醇和ACTH，发现该汤能增加皮质醇和ACTH分泌。（9）谢鸣采用小青龙汤治疗慢性肺心病急性发作期患者，证实该汤使全血比粘度、血浆纤维蛋白原下降，而红细胞电泳率升高，从而降低血流阻力，有利于血液循环。（10）郑军等证实小青龙汤有促进小鼠红细胞糖酵解作用［46］。

　　6  中西医结合防治哮喘展望

　　从哮喘发病过程来看，避免接触各种诱发因素是防治哮喘的根本，但是诱发因素是相当复杂的，在多数情况下是难以避免并且不易发现，加上哮喘发病机制又极其复杂，所以目前对其防治仍无重大突破，治疗效果仍不够理想。根据哮喘发病是变应原引起的变态反应，所表现出的咳、痰、喘、炎等现象是其标，发作期治疗通常是治其标，西医常用β2-AR激动剂和Gs雾化吸入来控制症状和消除炎症，但长期治疗将带来一系列不可忽视的副作用。虽然“急则治标”无可非议，但常处于被动状态，而机体内环境的失衡、适应性调节和抗病能力的失常是其本，所以“缓则治本”是主动积极的治法。目前，由于中药制剂现代化发展相对滞后，所以中医药对哮喘发作期的治疗效果仍不及西医的见效快、疗效好、使用方便，但对缓解期的治疗则是中医药的擅长。近几年来研究发现，发作期虽以邪实为主，但也有本虚的一面，辅以补肾的药物能提高疗效，由此可见，中西医结合治疗是提高疗效的一条重要途径，并且已取得了一定的成就。日本田兆雅夫采用柴朴汤治疗激素依赖性哮喘疗效显著，并无副作用［47］。Hommma M等研究发现柴朴汤和Gs联用可以减少激素的用量，并减轻副作用［48］。钟历勇等研究发现补肾药右归饮对受抑制的哮喘大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质（ypothalamic-Pitary-Adrenal，HPA）轴具有保护作用［49］。

综上所述，无论是在哮喘发作期还是缓解期，把西医用药和中医扶正固本结合起来的治疗效果明显优于单用西药或中药，这种中西医结合治疗也必将随着中医药现代化进程取得更加长足发展。

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