S_奥美拉唑钠的合成研究

李　谢　杜有国　宗在伟　陈祥峰

(南京海光应用化学研究所,江苏南京210009)

摘　要　5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H -苯并咪唑与过氧化羟基异丙苯反应制得S -(-)-奥美拉唑,再与氢氧化钠反应合成产品S -(-)-奥美拉唑钠。关键词　S -(-)-奥美拉唑钠　质子泵抑制剂　合成

收稿日期:2008-12-15

作者简介:李谢(1984～),男,助理工程师,从事药物研究开发工作

Research of Synthesis of S -(-)-Omeprazole Sodi u m

L i Xie 　Du Youguo 　Zong Zai w ei 　Chen Xiangfeng

(Nanjing HaiGuang I nstitute of App lied Che m istry ,J iangsu Nanjing 210009)

Abstract 　S -(-)-omep r oz ole was p repared fr om 5-meht oxy -2-[(4-methoxy -3,5-m ethyl -2-

pyridinyl )methylthi o ]benzi m idaz ole and cumene hydr oper oxide by asy mmetric oxidati on .The p r oduct was reacted

with s odium hydr oxide t o give S -(-)-omep r oz ole s odiu m.

Keywords 　S -(-)-omep raz ole 　p r ot on pump inhibit or 　synthesis

　　S -(-)-奥美拉唑钠(Es omep raz ole Sodium ),化学名S -(-)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H -苯并咪唑钠,是首个应用于临床的质子泵抑制剂奥

美拉唑的单一对映体S -(-)-奥美拉唑的钠盐。该药主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、消化性食管炎以及胃炎的治疗。临床上已经证明较外消旋体和R -构型奥美拉唑,S -构型奥美拉唑的疗效好、毒副作

用低[1]

。

在合成S -(-)-奥美拉唑钠的过程中,用简单和低廉的方法制备对映体含量较高的S -奥美拉唑是关键步骤。文献[2～4]

报道的方法主要有以下3种:①是采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分,但是传统的拆分方法很难有效的对奥美拉唑自由碱进行拆分,而且这种方法会浪费1/2的奥美拉唑原料;②是采用生物化学的方法,使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进行还原,得到奥美拉唑的单一对映体,但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法,过于繁琐和麻烦;③是采用不对称氧化的方法,

使用手性的辅基或者催化剂制备

图1　S -(-)-奥美拉・坐钠合成路线

S chem e.1　the syn the s is r o u te o f

S -(-)-om ep r o zo le

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53—第23卷第2期2009年2月　　　　　　　　　　化工时刊

Chem i ca l I ndu s try Ti m e s 　　　　　　

Vo l .23,No.2

Fe b.2.2009

奥美拉唑的单一对映体,这种方法相对前两者来说方

便易行。而目前文献[5]

报道的采用不对称氧化方法合成S -(-)-奥美拉唑的具体工艺是:在四异丙醇钛、D -(-)-酒石酸二乙酯、二异丙基乙基胺体系催化下用枯烯过氧化氢不对称氧化奥美拉唑硫醚制得S -奥美拉唑。但二异丙基乙基胺价格较为昂贵,不适合大量生产的要求。通过反复的实验,我们摸索出了使用常用的有机碱在比较简单的反应条件下制备S -奥美拉唑,进而合成S -(-)-奥美拉唑钠的工艺。合成路线见图1。

1实验部分

1.1　仪器设备

ZF -6型三用紫外线分析仪;YRT -3熔点仪;

LC -10Tvp 型高效液相色谱仪;Varian I N OVA 500型

核磁共振仪(T MS 为内标,COCl 3或DMS O -d6为溶

剂)。

1.2　实验方法

1.2.1　S -(-)-奥美拉唑的合成

于三口烧瓶中依次加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H -苯并咪唑57g 、乙酸乙酯20mL,纯化水1.1mL 、D -(-)-酒石酸二乙酯30.5mL 和异丙醇钛(Ⅳ),50℃搅拌反应1h,冷却至30℃,加入三乙胺15.5mL

和过氧化羟基异丙苯24.5mL 。搅拌下室温反应

2h 。加入12%氨水溶液萃取,合并水相,用浓乙酸调节pH 值为7,再用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得棕色粘稠油状物。HP LC 分析化学纯度98.5%,旋光纯度95.7%e .e .(HP LC 检测:手性柱AGP,乙腈-磷酸钠溶液为流动相;C18硅烷键合硅胶填充柱,乙腈-磷酸二氢钠溶

液为流动相),1

HNMR (CDCl 3)δ:2.18(s,3H ),2.21(s,3H ),3.67(s,3H ),3.83(s,3H ),4.75(m ,2H ),6.94(dd,1H ),7.0(b,1H ),7.5(b,1H ),8.2(s,1H )。1.2.2　S -(-)-奥美拉唑钠的合成

将上步反应制得的棕色油状物溶于250mL 丁酮,搅拌条件下加入氢氧化钠溶液,室温反应10m in 后,滴加甲苯,有大量固体析出,过滤,乙醚洗涤,干燥得白色粉末状固体32.3g 。两步总收率:50.8%,

mp:248～250℃(分解)(文献[5]

:收率46%;mp:247～249℃),HP LC 分析化学纯度99.4%,旋光纯度99.5%e .e ..(HP LC 检测:手性柱AGP,乙腈-磷酸

钠溶液为流动相;C18硅烷键合硅胶填充柱,乙腈-磷酸二氢钠溶液为流动相),[α]D 20

+43.8°

(c 0.5%水)(文献[6]:[α]D 20

+44.1°

),1HNMR (CDCl 3)δ:2.20(s,3H ),2.21(s,3H ),3.68(s,3H ),

3.71(s,3H ),

4.37(d,1H ),4.75(d,1H ),6.53(dd,1H ),6.96(d,1H ),7.3(d,1H ),8.21(s,1H )。

2结果与讨论

　　以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H -苯并咪唑为原料,合成S -(-)-奥美拉唑钠的反应中,通过三乙胺这一常用的有机碱代替二异丙基乙基胺既能促使反应很好地进行又可以大大地降低成本。通过不对称氧化反应制得的油状5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H -苯并咪唑无需精制或柱纯化直接进行下一步反

应,既简化了操作,又减少了在精制或柱纯化过程中

的损耗。在成盐过程中减少了丁酮使用量,减小了有机溶剂带来的环境污染。经考察,在合成S -(-)-奥美拉唑时,浓乙酸使用量对其质量和收率有较大的影响,当溶液pH 值小于6时,会导致较难除去的杂质(奥美拉唑砜)产生;当pH 值大于8时,则会导致收率有很大下降。

参考文献

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2003-06-27

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63—化工时刊　20091Vo l 123,No.2　　　　　　　　　　　　　工艺・试验《Te chno l o gy &Exp e ri m e n t 》