儿童狼疮性肾炎的诊治进展

狼疮性肾炎(1upus nephritis，LN)是儿童期常见的继发性肾小球疾病，与系统性红斑狼疮(SLE)患儿的预后密切相关。近年来随着致病机制的研究进展，新的病理分型的推出和新型免疫抑制剂的应用，儿童狼疮性肾炎的预后得到了一定程度的改善。

一．病理分型的更新及其对治疗的指导意义 

1974年世界卫生组织( WHO) 首次推出了LN的病理分型，1982年和1995年分别再版。2002年国际肾脏病协会(ISN)和肾脏病理学会(RPS)在此基础上讨论并制订了新的分型方式，并于2004年正式公布，这是迄今为止最新和最具权威的有关LN的病理学分类(见表1 )。新分类从病变范围的局灶性或弥漫性、病变分布的节段性(S)或球性(G)及病变性质的活动性或慢性指标三维角度对LN进行评估，使各型的界定更为明确和细化，为临床选择治疗方案、疗效及预后的评价提供更可靠的病理信息和依据。

狼疮性肾炎的WHO/ISN/PRS 分型

LN治疗的关键是控制狼疮活动、预防复发、防治并发症。主要分2个阶段即诱导缓解和巩固治疗。前者目的在于迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。

SLE是一种高度异质性疾病，LN的病理、临床表现多种多样，临床表现与病理分型不完全一致，因此尽可能肾活检获得病理分型，根据患者肾脏病理类型制定方案：

（1） I、Ⅱ型：按SLE常规治疗；尿蛋白>1 g/d时，予泼尼松治疗，并按临床活动程度调整剂量和疗程。

（2） Ⅲ、Ⅳ型：需要泼尼松+免疫抑制剂联合应用。标准疗程为予泼尼松1～1.5 mg/(kg·d)，晨顿服，4周后开始减量，每周减原用量的10％，至小剂量0.5mg/(kg·d)，改隔日晨顿服，继续减量至最小量维持数年。对急进性肾功能减退或临床狼疮高度活动的患者，可先予甲泼尼龙15～30mg/kg或 0.5～1.0 g静脉滴注，每日1次，3d为1个疗程。视病情应用1～3个疗程后改为标准疗程泼尼松口服治疗。治疗期间应注意激素的副作用。

近年资料显示环磷酰胺静脉冲击治疗对肾脏的保护作用优于口服治疗，且不良反应更少。国外多采用每次0.5～1.0g/m2，每月1次，用6次后改为每3个月1次。共2年。国内学者应用的改良方法为环磷酰胺16～20mg/kg 加入生理盐水200ml静脉滴注(时间超过1h )，病情较重者每隔2周冲击1次，一般4周冲击1次；亦有学者采用8～12mg/kg静脉输注，连用2d，每隔2周冲击1疗程。至累积总量为150mg/kg后， 均改为每3个月冲击1疗程，直至病情稳定1年后可考虑停药。环磷酰胺不良反应主要有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝损害等。临床应用时应定期检查血常规和肝功能。无冲击条件者亦可予口服CTX或其他免疫抑制剂，如环孢素(CsA)、霉酚酸酯(MMF)、硫唑嘌呤(AzA)等。

（3） V型：是终末期肾功能衰竭(ESRD) 的重要危险因素。其治疗长期存在争论，免疫抑制治疗也未标准化。NIH的对照试验比较单用激素或联合静脉用环磷酰胺(CTX)或环孢素A(CsA)的疗效，1年的初步研究结果更支持联合用药。其他免疫调节剂治疗还包括FK506，MMF和CD20单抗等，但长期疗效和安全性还需要更多大样本的随机对照试验的证实。

（4） Ⅵ型：具有明显肾功能不全者，予以肾替代治疗。新的分型明确了VI型LN的标准为≥90％的肾小球表现为球性硬化者，这意味<90%呈球性硬化的患儿仍然具有药物干预机会。

对尿蛋白排泄量 <1.0g/24h、尿沉渣镜检阴性 、肾功能与血压均正常 、肾活检为轻微系膜病变者，可不予治疗，但部分患者仍可能会缓慢进展到肾功能衰竭 。对仅累及少数肾小球的局灶增生性病变者，是否应给予治疗尚存在争议。如果既无狼疮活动的临床表现，也无严重的组织学改变，许多临床医师都倾向只给予对症治疗。也有学者提议用小剂量的糖皮质激素或细胞毒药物，以抑制免疫活动和避免狼疮肾炎转化为严重的类型，但都缺乏证据水平高的临床研究。  

三．新型免疫抑制剂：

( 1 ) 麦考酚吗乙酯(MMF)：能选择性抑制淋巴细胞活性。用量为0.5～1.5 g/d，分2～3次口服。该药不良反应轻，肝肾毒性小，无骨髓抑制作用。适用合并肝功能损害或常规治疗无效或忌用者。近年开始用于维持治疗。  

( 2 ) 他克莫司(FK506)：这一新型免疫抑制药物与环孢霉素A具有相似作用机制，初步研究证实了其良好的诱导治疗作用，而且不良反应明显低于环孢霉素A。F K506对IL-10的影响已被认为是其独特作用，其在临床治疗中的意义尚在研究中。

( 3 ) 来氟米特 (1eflunomide)和氟达拉滨(fludarbine) ：均为新型药物，前者作用机制是其在体内活性成分能与二氢叶酸脱氢酶可逆性结合，从而抑制尿嘧啶核苷的合成。目前用于类风湿关节炎的治疗，而用于治疗LN正处于临床试验阶段。后者作为一种新型免疫抑制药物。已有报道试用治疗LN有一定疗效，但其骨髓抑制作用较大，应予注意。

四．其他治疗：

1. 静脉注射大剂量免疫球蛋白：适用于某些危重和难治LN，体质极度衰弱，肝功能差，白细胞、血小板低下，环磷酰胺及激素应用有禁忌及并发全身性严重感染者。剂量尚未统一，多为0.4 g/(kg·d) 静脉滴注，连用3～5d为1疗程，1个月后可重复。

2. 血浆置换与免疫吸附：对暴发型狼疮、急进性LN、应用激素或免疫抑制剂无效或有高度禁忌者可考虑此法。不作为常规治疗。待病情允许时联合使用免疫抑制剂，以预防或改善血浆置换后体内抗体产生的反跳。

3. 造血于细胞移植：  对重型或难治性SLE有可能可以首先用预处理剂量的环磷酰胺对患儿的免疫系统和造血细胞进行深层次的清除，然后应用异体造血干细胞移植使免疫系统得到重建。  

4. 生物制剂的应用  近年正在试验单克隆抗体(包括CD4、CD5抗体和补体抑制剂)、B细胞耐受原和B细胞共刺激信号抑制剂等生物制剂治疗LN的疗效。

5. 防止慢性纤维化：应用钙拮抗剂、 受体阻滞剂及ACEI/ARB等控制血压，ACEI/ARB还有降低蛋白尿，延缓肾功能进展的作用。适当应用他汀类药物控制高脂血症。

6. 肾移植：对狼疮肾炎患者肾移植长期预后的研究显示SLE患者和非SLE患者相比患者和移植肾的长期存活率均相似。以往认为SLE患者肾炎复发率很低(1％～4％)，且不影响移植肾脏的存活。但晚近的发现10-30％的患者有不同程度的狼疮肾炎的复发，多数为Ⅱ型LN，但较少引起移植物失功。  

                                                                严玉澄