对主要研究结果的总结及评价

替米沙坦钠是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂。替米沙坦钠在体内被吸收后形成替米沙坦，而替米沙坦特有的异芳香修饰基团，使该药脂溶性很强，具有很好的组织穿透性。同时，异芳香基团使替米沙坦与AT1受体的亲合力增强，从而使其对血管紧张素Ⅱ的拮抗作用更为强大。 替米沙坦是拥有独特化学结构的药物，可有效控制血压长达24小时，尤其可良好控制清晨高血压，副作用少且耐受性好。替米沙坦的突出特点是，在治疗高血压的同时还可保护靶器官，并可防治相关的伴发疾病，适用于对其他降压药物不能耐受或过敏的高血压患者。因而该药物具有广阔的市场前景。

现将主要研究结果总结及评价如下：

1.品种的基本情况

1.1药品名称：

  中文通用名：替米沙坦钠（Timishatanna）

  英文通用名：Telmisartan Sodium

  化学名：4’-[(1，4’-二甲基-2’-正丙基[2，6’-二-1-氢-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-二联苯基]-2-羧酸钠

1.2结构式：

分子式：C33H29N4O2Na

分子量：536.61

1.3理化性质

替米沙坦钠为类白色至微黄色粉末；无臭，无味。在水或甲醇中易溶，在乙酸乙酯或乙醚中几乎不溶。本品0.1g/ml的溶液在25±0.5℃时的pH为9.0～11.0。本品在温度25±1℃、相对湿度80%±2%条件下24小时的吸湿增重量为13%，小于15%，故本品有引湿性。

1.4药理作用及机制

替米沙坦钠是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）拮抗剂。替米沙坦钠在体内吸收时离解成替米沙坦，替米沙坦通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ与许多组织的AT1受体的结合，从而抑制了血管紧张素Ⅱ收缩血管和分泌醛固酮的作用，引起血压降低。此外，在体内许多组织中存在AT2受体，替米沙坦与AT1受体的亲和力大约是与AT2受体亲和力的3000倍，因此选择性很强。并且不抑制ACE，不影响缓激肽的反应，也不与其它激素受体和离子通道结合或产生阻断作用。

2.研究结果总结及评价

2.1 制备工艺

2.1.1替米沙坦钠合成路线图

2.1.2 工艺描述

替米沙坦钠注册批批量为10kg/批，商业化大生产批次的拟定批量为100kg/批。以注册批为代表的工艺描述如下：

步骤：成盐精制反应

结晶釜用蒸汽缓慢加热，开启真空泵，开始减压蒸馏回收乙醇。当温度缓慢升至75℃，回收的乙醇在30升左右，釜内的浓缩物成白色粘稠状即可停止回收乙醇。再将浓缩物从釜内放出，放入真空干燥箱，在85～90℃下用蒸汽干燥20小时，收料，得替米沙坦钠，经粉碎，混合得替米沙坦钠成品。

2.1.3 工艺验证

根据成型合成工艺，每批按10Kg投料，制备3批样品。以考察制备工艺的合理性、放大效应及成品的收率。在替米沙坦钠制备工艺的各步反应中，分别将各步反应的重要参数作为考察指标，结果工艺参数均与小试工艺参数一致，说明本品的合成工艺成熟，适合于大批量的生产。

2.2 替米沙坦钠制剂在体内被吸收后形成替米沙坦的临床药效及特点

（1）药代动力学显示：作用迅速（0.3h），持续时间长 （35.4h），降压时对心率的影响小。

（2）同依那普利比较：降压效果优于依那普利，两者同利尿剂合用，效果仍为替米沙坦好，且咳嗽发生率少。[1][2]

（3）同赖诺普利比较：降压(收缩压和舒张压)效果更为明显，咳嗽发生率替米沙坦组（16%）明显低于赖诺普利组（60%）。[3]

（4）同阿替洛尔比较：降压效果相当，副作用(阳痿和疲劳)发生率低。

（5）同氨氯地平比较：替米沙坦组在服药后的四小时内和早上六点到十二点显著性地降低心率。[1][2][4]

2.2.1 替米沙坦与沙坦类药物比较

2.2.1.1 替米沙坦与氯沙坦的比较[5][6][7]

替米沙坦降压效果明显大于第一代的沙坦类药物氯沙坦，从体内试验来看，本品与大鼠肺组织AT1受体结合，其抑制常数较氯沙坦强6倍。替米沙坦的生物利用度（50%）明显高于氯沙坦（30%），因此剂量也小于后者，故毒副作用也小。替米沙坦具有比氯沙坦更好的耐受性,更持续稳定的降压效果,具有服用简单、安全、有效的优点。尤其对于应用ACEI药物引起的咳嗽而难以坚持用药的患者,本品是理想的替代药品。

2.2.1.2 替米沙坦与坎地沙坦的比较[7]

替米沙坦和坎地沙坦是仅有的2个每天服用一次的降血压药，虽然坎地沙坦作用强度大，应用剂量小，但替米沙坦比坎地沙坦的半衰期更长，是沙坦类作用时间最长的降血压药。它也是一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂，可选择性地、难以逆转的阻滞AT1受体，而对其他受体系统,尤其是涉及心血管系统的受体无影响。

2.2.1.3 替米沙坦与缬沙坦的比较[7][8]

替米沙坦的生物利用度（50%）明显高于缬沙坦（30%），因此剂量也小于后者，故毒副作用也小。动态血压监测比较替米沙坦和缬沙坦对轻中度高血压患者的疗效临床试验表明：替米沙坦80mg/d与同剂量的缬沙坦相比,在服药间歇的后6小时内对舒张压的降压效果更好，可能为替米沙坦有更长的半衰期或更强的降压作用之故。研究证实24小时内以及在服药间歇后6小时内，替米沙坦具有更持续稳定的降压效果。

2.3 总结

   高血压是老年人的常见病和多发病，替米沙坦是此类药物中第一个真正的“1日1次”治疗药物[4]。在目前已上市的沙坦药物中，替米沙坦的半衰期最长，是沙坦类抗高血压作用时间最长的降血压药[9]，且副作用小，效果显著。因而我们开发的替米沙坦钠值得临床推广应用。

参考文献：

[1]  陈湘, 谭子强, 何忠．替米沙坦、依那普利和氨氯地平治疗糖尿病肾病并高血压的疗效[J]．心血管康复医学杂志．2004．3

[2] 罗雪琚．血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂替米沙坦治疗高血压．心血管病学进展．2003（24）

[3] 覃天锦，刘其勇，王同成．替米沙坦和赖洛普利降压及对尿酸作用的比较[J]．中国心血管病研究杂志．2006．8：603-604

[4] 蔡霞，丁金秀等．抗血压新药—替米沙坦．山东医药工业．2003（22）

[5] 刘戎，刘峰．动态血压评价替米沙、氯沙坦治疗治疗轻、中度高血压的临床疗效[J]．心脑血管病防治．2003．6：3

[6] 张勇进，庞国中，刘芙蓉．替米沙坦、氯沙坦与培多普利治疗高血压的疗效比较[J]．心脏杂志．2006．3

[7] 吴瀛达，鲍仕慧．4种血管紧张素Ⅱ受体拮抗药治疗轻中度高血压的成本-效果分析[J]．中国药房．2006．17

[8]徐予，虎子颖，徐岩．替咪沙坦与缬沙坦降压疗效的对比观察．中华老年医学杂志．2003． 9

[9]陈清江，王瑞淦．替米沙坦治疗高血压临床研究进展．国外医学·老人医学分册．2004．9：225-228