公卫执业医师复习资料——临床毒理学学习笔记

第一部分 毒理学原理

第一章 绪论

第一节 毒理学概述

1.毒理学的定义——毒理学的传统定义是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。现代毒理学已经发展为研究所有外援因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用，生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。主要有描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学。

2.管理毒理学——管理毒理学工作者的主要职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人体健康的目的。

3.机制毒理学：

①根据对有机磷杀虫剂一般作用机制和有机磷杀虫剂在不同生物体内转化的差异，可以川雀预测有机磷杀虫剂对啮齿类动物的相对毒性作用

②广泛使用的人造甜味剂糖精可以导致大鼠膀胱癌，而在人中不会。只是在尿液中糖精达到很高浓度并形成结晶沉淀的情况下才会诱导膀胱癌

③沙利度胺事件导致出生缺陷

④对于有机氟乙醇和酸的毒性研究。可了解糖和脂类的基础代谢

第二节 毒理学简史

1.1775年英国著名职业医学与毒理学家，矫形外科医生Pott描述了烟囱清扫工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系，这是多环芳烃致癌作用的首例报道。

2.1937年引起急性肾衰竭和死亡的“磺胺事件”，促使了1938年Copeland议案的通过，随后的第二个重要议案是成立美国FDA

3.用二巯基丙醇BAL治疗砷化物中毒，用盐和硫代硫酸盐治疗氰化物中毒，用解磷定2-PAM治疗有机磷农药中毒

4．20世纪60年代，震惊世界的“沙利度胺事件1961年”和Carson的著作《寂静的春天》的出版1962年，极大的推动了毒理学科学的发展。

第三节 毒理学的展望

从高度综合到高度分化

从整体动物实验到替代实验

从阈剂量到基准剂量

从构效关系到定量构效关系

从传统毒理学到系统毒理学

从危险度评定到危险度管理

第二章 毒理学基本概念

第一节 毒性和毒效应

外源化学物——是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为外源生物活性物质

内源化学物——是指机体内原已经存在和和代谢过程中所形成的产物或中间产物。

毒性——指化学物引起有害作用的固有的能力

毒物——指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质

中毒——是生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态

毒理学的研究对象——毒理学研究外源化学物和内源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用（治疗作用，营养作用）

毒性——是指化学物引起有害作用的固有的能力。（毒性是物质的一种内在的，不变的性质，取决于物质的化学结构）

毒效应——化学物对机体健康引起的有害作用

中毒——是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态

毒物——是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质

毒物的分类

⑴工业毒物 ⑵环境污染物 ⑶食品中有毒成分 ⑷农用化学物 ⑸嗜好品（如卷烟），化妆品，其他日用品中的有害成分 ⑹生物性毒物，又统称毒素 ⑺医用药物（包括兽医用药） ⑻军事毒物 ⑼放射性核素

损害作用——是指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力

非损害作用——机体发生的生物学变化应在机体适应代偿能力的范围之内，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应提高。

第二节 外援化学物作用于人体的毒效应谱

外源化学物作用于生物体的毒效应谱随剂量增加可以表现为⑴机体对外源化学物的负荷增加  ⑵意义不明的生理和生化改变  ⑶亚临床改变  ⑷临床中毒 ⑸甚至死亡

机体负荷——是指在体内化学物和（或）其代谢物的量及分布

毒作用分类

⑴速发性或迟发性作用——某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的即刻毒作用称为速发性毒作用；在一次或多次暴露某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒作用称为迟发性毒作用

⑵局部或全身作用——局部毒作用是指某些外源化学物在机体暴露部位直接造成的损害作用；全身毒作用是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身所产生的损害作用

⑶可逆或不可逆作用——外源化学物的可逆作用是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用；不可逆作用是指停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展

⑷超敏反应

⑸特异质反应——是指机体对外源化学物的一种遗传性异常的反应性（过强或过弱的反应性），主要由于基因多态性，而与免疫性超敏反应无关

选择性毒性——是毒作用的普遍特点，选择性毒性可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危险人群）。

靶器官——外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。如脑——甲基汞，肾——镉，铅——骨，DDT——脂肪，百草枯——肺。毒效应的强弱，主要取决于毒物在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。

高危险人群的机体内其生理调节功能、平衡适应反应以及能力等与正常人群不同，均有所降低，容易受环境有害物质的影响，构成这种易感性的生物学基础为：⑴年龄：新生儿老年人 ⑵性别 ⑶遗传因素 ⑷营养及膳食情况 ⑸疾病状况 ⑹其他

个体对潜在的环境健康危害的危险性谱为：⑴暴露于环境有害因子，如化学物或微生物 ⑵发生暴露特定的时间 ⑶个体对该环境有害银子的易感性

生物学标志——是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露标志，效应标志和易感性标志

暴露生物学标志——是指测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代谢物或与内源性物质的反映产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。包括反映内剂量和生物效应剂量的两类标志物（化学物原型，代谢物，血红蛋白结合物，DNA加和物）

效应生物学标志——是指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标，

易感生物学标志——是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。用以筛检易感人群，保护高危人群

第三节 剂量和剂量-反应关系

生物有效剂量——又称靶剂量，是指送达剂量中到达毒作用部位的部分。机体最常见的暴露外源化学物的途径为经口、吸入和经皮，其他途径有各种注射途径等。

暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，暴露特征包括暴露途径和暴露期限以及暴露频率

毒理学一般讲动物实验按染毒期限分成四个范畴

⑴急性毒性试验定义为24小时内一次或多次染毒

⑵亚急性毒性试验是指大于一天或短于一个月的重复染毒

⑶亚慢性毒性试验是指在一个月至三个月的重复染毒

⑷慢性毒性试验是指在三个月以上的重复染毒

一种外源化学物一次染毒可以引起严重的毒作用，但分次染毒而总量相同可能不引起毒作用。因此，重复染毒引起毒作用的关键因素是暴露频率，而不是暴露期限。

第四节 毒理学的研究方法

体内试验——也称为整体动物试验，可严格控制接触条件，测定多种类型的毒作用，实验多采用哺乳动物。检测外源化学物的一般毒性，多在整体动物进行，但体内试验影响因素较多，难以进行代谢和机制研究  ⑴优点 ①易于控制暴露条件 ②能测定多种效应 ③能评价宿舍特征的作用和其他因素 ④可能评价机制 ⑵缺点 ①动物暴露与人暴露相关的不确定性 ②受控的饲养条件与人的实际情况不一致  ③暴露的浓度和时间的模式显著的不同于人群的暴露

体外试验——利用游离器官、培养的细胞或细胞器、生物模拟系统进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。 ⑴优点 ①影响因素少，易于控制  ②可进行某些深入的研究 ③人力物力花费较少 ⑵缺点 ①不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据  ②难以观察慢性毒作用

人体观察——在新药的临床Ⅰ期试验，主要评价新药的安全性

流行病学研究

第五节 毒性参数和安全限值

毒性参数分为两类——一类是毒性上限参数，是在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数；另一类为毒性下限参数，即观察到有害作用最低水平及最大无有害作用的剂量

致死剂量或浓度

⑴绝对致死剂量LD100——指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。由于一个群体中，不同个体之间对外源化学物的耐受性存在差异，所以表示一种外源化学物的毒性高低或对不同外源化学物的毒性进行比较时，一般不用绝对致死量，而采用半数致死量（较少受个体耐受程度差异的影响，较为稳定）

⑵半数致死剂量——指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。常用以表示急性毒性的大小，LD50越小，表示外源化学物的毒性越强

⑶最小致死剂量LD01——是指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。

⑷最大非致死剂量或浓度LD0——指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。

观察到有害作用的最低水平LOAEL——在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常机体是可以区别的

未观察到有害作用水平NOAEL——在规定能够暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。比noael高一个剂量组的实验剂量就是loael

观察到的最低水平——在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照机体比较，一种物种引起机体某种作用（非有害作用，如治疗作用）的最低剂量或浓度

未观察到作用水平——在规定的暴露条件下，通过实验和观察，与适当的对照体比较，一种物质不引起机体任何作用（有害作用或非有害作用）的最高剂量或浓度

阈值——指一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度。

安全限值——是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质中与人群身体健康有关的各种因素所规定的浓度和暴露时间的性量值，在低于此种浓度和暴露时间内，根据现有知识，不会观察到任何直接和（或）间接的有害作用。动物试验外推到人通常有三种基本方法——利用不确定系数（安全系数），利用药动学外推，利用数学模型

急性毒作用带——为半数致死剂量与急性阈剂量的比值 Zac=LD50/Limac Zac越小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大

慢性毒作用带——为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值 Zah=Limac/Limch Zch越大，说明Limac与Limch的剂量范围大，由轻微的慢性毒效应到较为明显的急性中毒之间的剂量范围宽，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大

第三章 外源化学物在体内的生物转运与生物转化

1. 毒物动力学研究外源化学物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。

2. 吸收——外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程

⑴经胃肠道吸收—— 多数外源化学物在胃肠道的吸收是通过简单扩散。吸收的主要部在小肠，其次是胃。对于弱有机酸和弱有机碱，只有多数以非解离态存在时才易于吸收。弱酸性物质在胃内易被吸收，弱碱性物质在肠内易被吸收。经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除

⑵经呼吸道吸收——气态、气溶胶在呼吸道吸收与作用的部位主要取决于脂溶性和浓度 血/气分配系数越大的物质在血液中的溶解度越高，越容易被吸收，达到平衡所需的时间也越长

⑶经皮肤吸收——位于表皮最上层的角质层含有紧密堆积的死亡角化细胞，是外源化学物经皮吸收的限速屏障，阴囊处最易通过，腹部第二，脚掌最困难

⑷经其他途径吸收——静脉，腹腔，皮下，肌注

3. 分布——外源化学物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织细胞的过程

⑴外源化学物在组织器官中的贮存——外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积

①血浆蛋白作为贮存库 外源化学物与血浆蛋白的结合是暂时的，可逆的。

②肝脏、肾脏作为贮存库  肝脏中有一种配体蛋白能与多种有机酸结合，偶氮染料致癌物和皮质类固醇。肝、肾中还有一种巯基含量很高的可诱导的金属硫蛋白，能与镉、汞、锌、铅等金属结合。

③脂肪组织作为贮存库 高脂溶性的物质贮存，如氯丹，ddt，多氯联苯和多溴联苯等，肥胖人对脂溶性毒物的耐受力较强

④骨骼作为贮存库 铅，锶

⑵特殊屏障 血脑屏障 胎盘屏障

4. 排泄——外源化学物经由不同途径排出机体的过程

⑴经肾脏排泄 （肾脏是最重要的、最有效的排泄器官） ①肾小球滤过——随尿液排出体外或经肾小管重吸收，经肾小球滤过的小分子血浆蛋白如果与毒物结合，可造成近曲小管细胞的损伤，如镉与金属硫蛋白结合后被肾小管吸收后引起肾损伤，三甲基戊烷与球蛋白结合后呗雄性大鼠近曲小管吸收可导致肾病和肾肿瘤  ②肾小管排泌 

⑵经粪便排泄 岁胆汁排出毒物这是经粪便排泄外源化学物的主要来源，经过肝脏生物转化形成的代谢产物及某些毒物原形可以直接排入胆汁，最终随粪便排出体外。此外还有肠道排泄和肠道菌群等

⑶经肺排泄 排出的速度与吸收的速度成反比

⑷其他排泄途径

①脑脊液——包括脂溶性在内的各种化学物都可随脑脊液通过蛛网膜离开中枢神经系统

②乳汁——简单扩散。脂溶性物质如DDT，多氯联苯，多溴联苯和TCDD可随脂肪从血液进入乳腺中，化学性质与钙类似的金属如铅以及能与钙形成配位体的螯合剂也可从乳汁排出

③汗液和唾液 非解离态。脂溶性毒物可经简单扩散排入汗液和唾液

④毛发和指甲——砷、汞、铅、锰可富集于毛发和指甲中

第二节 外源化学物在体内的生物转化

生物转化的意义——生物转化的结果是改变了毒物的化学结构和理化性质，从而影响了他们所致毒效应的强度和性质，以及在体内的分布过程和排泄速度。

⑴代谢解毒与代谢活化

①外源化学物经过生物转化后称为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒

②有一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，这种现象称为代谢活化。如对硫磷，氯乙烯，苯并芘等

⑵外源化学物溶解度的变化

①由于被机体吸收的大多数毒物均具有较好的脂溶性，如果没有生物转化过程，他们的排泄就会极其缓慢

②Ⅰ相反应的作用主要是使被催化的底物暴露或获得一些功能基团，后者增加了反映产物的水溶性并易于进行Ⅱ相反应

③多数Ⅱ相反应使外源化学物的水溶性显著增加，排泄加速。只有甲基化和乙酰化反应常可使结合物的水溶性降低

生物转化反应类型

⑴Ⅰ相反应

①氧化反应 

细胞色素P450酶系：以肝细胞内质网中含量最多，催化的基本反映是单加氧反应——脂肪族与芳香族羟化，环氧化，杂原子，氧化基团转移，酯裂解，脱氢

黄素加单氧酶

微粒体外的氧化反应

②还原反应

偶氮还原和硝基还原：主要由肠道菌群催化；2，6-二硝基甲苯在肠道菌群催化下发生的硝基还原反应，是其诱发雄性大鼠肝脏肿瘤的重要步骤

羰基还原

醌还原：醌在细胞色素P450催下下引起脂质过氧化损伤组织

脱卤反应

③水解反应

⑵Ⅱ相反应——是外源化学物原有的或经Ⅰ相反应后引入或暴露出来的羟基、氨基、巯基、羰基和环氧基等基团与内源性因子之间发生的生物合成反应。Ⅱ相反应比Ⅰ相反应快得多，一种外源化学物如果先后经历Ⅰ相和Ⅱ相反应进行代谢，其清除速率主要由Ⅰ相反应决定。主要在肝脏进行，增强水溶性

①葡萄糖醛酸结合——最主要，凡是含有-OH,-COOH,-NH2,-SH等功能的基团的外源化学物或Ⅰ相反应代谢产物都可发生该反应

②硫酸结合：产物主要为高水溶性的硫酸酯，主要经尿排泄，少部分随胆汁排出

③谷胱甘肽结合——催化亲电原子生成结合物而解毒

④甲基化反应

⑤乙酰化作用

⑥氨基酸结合

影响外源化学物生物转化的某些因素

⑴毒物代谢酶的遗传多态性——指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。毒物代谢酶的多态性在很大程度上决定了个体对于毒物所致毒效应的易感性

⑵毒物代谢酶的诱导和阻遏——许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强的现象称为酶的诱导。毒物代谢的阻遏是指某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。诱导剂有巴比妥类，多环芳烃类，醇类，酮类，甾类

⑶毒物代谢酶的抑制与激活

①竞争性抑制——因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物为一种酶代谢，可发生竞争性抑制，这种抑制并不影响酶的活性和含量，而是一种毒物占据了酶的活性中心，导致其他毒物的代谢受阻

②非竞争性抑制

与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合：SKF-525A与细胞色素P450结合

破坏酶：四氯化碳、氯乙烯、肼等代谢产物与细胞色素P450供价结合

减少酶的合成

变构作用：co与细胞色素P450结合

缺乏辅因子

第三节 毒物动力学

原理——建立数学模型并用速率论的理论来揭示外源化学物数量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。

时量关系是毒物动力学研究的核心问题

毒物动力学研究的目的是

求出动力学参数，以阐明不同染毒频度、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为完善毒理学试验设计提供依据

根据毒物时量变化规律与毒理学效应之间的关系，解释毒作用机制，用于人的危险度评价

经典毒物动力学

⑴基本概念

①速率类型——按照化学物在体内转运或转化的速率不同可分为一级速率过程和零级速率过程。

一级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的一次方呈正比。特点为：毒物的生物半衰期恒定；单位时间内消除毒物的量与体存量成正比；其对半数时量曲线为一条直线

零级速率过程指毒物在体内某一瞬间的变化速率与其瞬时含量的零次方呈正比。特点为：单位时间内消除毒物的量恒定，相当于机体的最大消除能力，而与体存量无关；其半对数时量曲线为一条直线。需要载体转运或限速酶代谢的毒物在体内过程符合零级速率

②房室模型——指在动力学上相互之间难以区分的，转运和转化性质近似的组织、器官和体液。凡是转运和转化速率相似者，均可视为同一房室。如果毒物入血后能迅速而均匀的分布于全身并呈现出一致的消除过程时，可视为一房室模型。

⑵基本参数

表观分布容积VD——是表示外源化学物在体内的分布容积的重要参数。该参数只有在外源化学物均匀分布于全身组织时才与其真正占有的生理容积相等，十分罕见。VD值越大，表示毒物在体内分布的范围越广。当VD分别为0.05，0.2，0.5时，表示毒物主要在血浆、细胞外液或全身分布

消除速率常数Ke——表示单位时间内外源化学物从体内消除的量占体存总量的比例。Ke越大，外源化学物从机体内消除的速度越快

曲线下面积AUC——指外源化学物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间过程内时量曲线下覆盖的总面积。AUC越大，从机体消除的速度越慢

半减期

清除率

生物利用度

第五章 毒作用影响因素

㈠化学物因素

⑴化学结构

取代基不同毒性不同：烷烃类的氢被卤素取代，其毒性增强，对肝的毒作用增加，且取代愈多，毒性愈大

异构体和立体构型的影响：带两个基团的苯环化合物的毒性是对位＞邻位＞间位，分子对称的＞分子不对称的

同系物的碳原子数和结构的影响：直链饱和烃多具有麻醉作用。碳原子数增加，麻醉作用的危险减少。碳原子数相同时直链化合物毒性大于异构体，成环化合物毒性大于不成环化合物的毒性，不饱和键增加毒性增加

⑵理化性质

脂/水分配系数——是指达到动态平衡时化学物在脂相和水相中的溶解分配率的平衡系数。非解离的无极性的化合物脂/水分配系数较大，即脂/水分配系数大说明脂溶性高，容易在脂肪蓄积；脂/水分配系数小说明水溶性高。容易随尿液排出。

大小——外源化学物微粒的大小与分散度呈反比

挥发性——如果同为易于经皮吸收的液态化学物，则挥发性大的较挥发性小、粘稠不易祛除的危害性小，因为其接触时间短

气态物质的血/气分配系数——指当呼吸膜两侧的气体的分压达到动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比，系数越大越易被吸收入血

比重

电离度和荷电性

⑶不纯物和外源化学物的稳定性

㈡机体因素

⑴物种、品系及个体的遗传学差异

解剖、生理的差异：根本的原因是基因组的不同，表现在解剖、生理和代谢等过程的不同

代谢的差异：代谢转化的差异，包括量的差异和质的差异，是影响外源化学物毒性的主要因素。个体间在化学物代谢中的差异的主要原因是酶的多态性

修复能力的个体差异：脑组织的再生能力很差，一旦发生实质性的损害就很难恢复；而肝、肾等器官的再生能力很强，即使造成损害只要脱离接触，就可能得到修复。

⑵宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响

健康状况：如患有肝、肾病对于外源化学物吸收、分布、代谢与排泄会产生不同程度的影响

年龄：新生和老年动物药物代谢能力降低，血浆蛋白质结合能力改变，外源化合物从身体清除效率降低。新生儿和老年人胃酸分泌较少，因此可改变某些外源化合物的吸收

性别：一般雄性大鼠代谢外源化学物比雌性更加快速

营养条件：低蛋白质饮食后微粒体蛋白质的水平较低，酶活性显著丧失：四氯化钛的肝毒性下降，黄曲霉素的致癌性减少，巴比妥睡眠时间延长，对乙酰氨基酚的肝毒性增加

㈢环境因素

⑴气象条件：在36℃高温环境下毒性最大（高温引起动物皮肤毛细血管扩张、血循环和呼吸加快，胃液分泌减少，出汗增多，尿量增多），26℃环境下毒性最小

⑵季节或昼夜节律

⑶动物的笼养方式：大鼠为群居性动物，单独笼养会使大鼠烦躁易怒，凶猛且具有攻击性

⑷外源化学物的接触特征和赋形剂

接触途径：静脉注射≈吸入＞腹腔注射＞肌肉注射＞皮下注射＞皮内注射＞口服＞经皮肤给药

接触持续时间：苯长期接触可得再生障碍性贫血和白血病

接触频率

溶剂或助溶剂

㈣化学物的联合作用

⑴非交互作用

相加作用——指每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相同的靶，仅仅他们的效力不同，他们对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。例如，大部分刺激性气体引起的呼吸道刺激作用

作用——各外源化学物相互不影响彼此的毒性效应。

⑵交互作用

协同作用——外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和。如马拉硫磷与苯硫磷联合染毒毒性明显增加

加强作用——一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。

拮抗作用——外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，机制是功能拮抗，化学拮抗和灭活，处置拮抗，受体拮抗。二巯丙醇与砷、汞、铅等金属离子络合，减少这些金属毒物的毒性，有机磷农药中毒与阿托品，解磷定是有机磷化合物毒性的生化拮抗剂。

抑制作用——一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应降低

第六章 外源化学物的一般毒性作用

1.一般毒性作用是全身各系统对外源化学物的毒作用效应，与特殊独行（致畸、致突变、致癌）相对而言

第一节 急性毒性作用

急性毒性——指机体（实验动物或人）一次或24小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。经口、经注射途径染毒一次是指瞬间给予实验动物染毒，在经呼吸道与经皮染毒时，则是指在一段规定时间内使实验动物持续接触毒物的过程。国内多数规范规定24小时内一般不超过3次。

急性毒性试验的目的

⑴通过试验测定毒物的致死剂量以及其他急性毒性参数，以LD50为最主要的参数，并根据LD50进行急性毒性分级

⑵通过观察动物中毒表现，毒作用强度和死亡状况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂量-反应（效应）关系和对人体产生危害的危险性

⑶为后续的重复计量、亚慢性和慢性毒性实验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议

⑷提供毒理学机制研究的初步线索

急性毒性试验方法的要点

⑴经典的急性毒性试验——大鼠为首选的啮齿类动物，每个剂量组每种性别至少要5只。染毒前后称体重。观察期现为14天。常用的集中动物体重范围是：大鼠180~240g，小鼠18~25g

⑵急性毒性替代试验——利用预先选定的或固定的一系列剂量染毒，从而观察化学物的毒性反应来对化学物的毒性进行分级

急性毒性试验的观察和记录内容主要包括中毒体征及发生过程、体重和病理形态学变化、死亡情况和时间分布等。观察周期一般为14天。

LD50应用中的有关问题

⑴意义：①标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小，比较不同药物毒性的大小②计算药物的治疗指数，药效剂量和毒性剂量的距离③为后续的重复给药毒理学实验剂量的选择提供参考④获得生物利用度的信息⑤实验结果可用来推测人类的致死剂量以及中毒后的体征

⑵局限性：①给予有效的信息量少，实用性有限②波动性很大，影响因素很多③物种差异对其影响因素很大④经典急性毒性试验消耗的动物量大，使用替代方法可减少不必要的动物和资源的浪费

第二节 局部刺激试验

 目的是了解外源化学物对皮肤、眼睛的局部刺激性和腐蚀性，包括眼刺激、皮肤刺激试验

眼刺激试验——观察终点为眼刺激和眼腐蚀，PH接近中性的大部分物质

眼刺激性——指眼睛前表面接触受试物后产生的眼睛可逆性炎症变化

眼腐蚀性——指眼睛前表面接触受试物后产生的眼睛不可逆性组织损伤

皮肤原发性刺激试验——包括皮肤刺激和皮肤腐蚀。皮肤刺激试验常用的动物是家兔及豚鼠。反应表现为红斑，紫红色斑，损伤最后的可形成焦痂。观察时间一般不超过14天。伤口消毒用的产品常需要做破损皮肤刺激试验

皮肤致敏试验——目的是通过动物试验预测化学品经皮肤接触对人类引起皮肤致敏反应的危害

第三节 短期、亚慢性和慢性毒性作用

1.蓄积作用——具有蓄积作用是发生慢性毒作用的前提、外源化学物连续的、反复的进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在机体内逐渐增加并驻留，这种现象称为蓄积作用。

物质蓄积——实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原形或其代谢产物

损伤蓄积——在机体内不能测出其原形或代谢产物却出现了慢性毒性作用却出现了慢性毒性作用

2.短期重复剂量毒性——实验动物或人连续接触外源化学物14~30天所产生的中毒效应

3.亚慢性毒性——实验动物或人连续较长期（相当于生命周期的十分之一）接触外源化学物所产生的中毒效应

4.慢性毒性——实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应

5.重复染毒毒性试验、亚慢性毒性作用和慢性毒性作用的目的：

⑴观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特地啊俺和毒作用靶器官，了解其毒性机制

⑵观察长期接触受试物毒性作用的可逆性

⑶研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和观察到有害作用的最小剂量（LOAEL），为制定人类接触的安全限量提供参考值

⑷确定不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据

6.研究方法

⑴亚慢性毒性试验是长期重复试验最常用的

⑵实验动物的选择——皮肤致敏试验首选豚鼠，眼刺激试验首选家兔

⑶染毒方式一般经口、经呼吸道和经皮染毒为多。染毒频率为每日一次，连续给予。

⑷观察指标：

①一般观察：每日观察实验动物进食量、体重、外观体征和行为活动、粪便形状等，发现有中毒反应的动物应去除单笼饲养，重点观察

②实验观察项目：血液学指标，血液生化学指标，

③系统尸解和病理组织学检查

④可逆性检查

⑤指标观察时间：每天观察一次，一般试验周期三个月以内则一般在最后一次给药后24小时和恢复期结束时个进行一次全面检测

⑥特异性指标及其他：常与毒作用机制有关

第七章 外源化学物致突变作用

第一节 概述

1.致突变作用——外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且此种改变可随细胞过程传递

2.变异——生物的遗传物质在自我复制过程中有可能发生改变或者生物个体发育处在变化复杂的内外环境条件影响下，性状的发育有所不同，于是产生亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异

3.突变——遗传结构本身的变化及引起的变异

第二节 外源化学物致突变的类型：基因突变，染色体畸变，非整倍体和多倍体

第三节 外源化学物致突变作用的后果

突变的靶细胞如果是体细胞，其影响仅能在直接接触该物质的个体身上表现出来，而不可能遗传到下一代。突变后果有肿瘤，衰老，动脉粥样硬化及畸形等

生殖细胞的突变有可能影响到下一代，增加下一代基因库的遗传负荷，引起遗传病，或者可造成生殖毒性，如胚胎死亡，畸胎，胚胎功能不全及生长迟缓。

第五节 观察外源化学物致突变作用的基本方法

观察效应终点的类型 基因突变和染色体畸变的检测可直接反映外源化学物的致突变性 ，是评价化学毒物致突变性唯一可靠的方法①基因突变②染色体畸变③染色体组畸变④DNA原始损伤

常用的致突变试验（简答题）

⑴细菌回复突变试验（Ames试验）

⑵微核试验——染色体损伤

⑶染色体畸变分析——染色体变异

⑷姐妹染色单体交换试验——作为一个检出DNA损伤的灵敏指标

⑸果蝇伴性隐性致死试验

⑹显性致死试验——对雄性动物染毒，观察一个精子发育周期的各个阶段中，受孕雌鼠的胚胎早期死亡发生率的变化，简能而任判断受试物有无对雄性生殖系统的损害及损害发生的敏感阶段，以及是否具有致突变作用。与染色体损伤有关

⑺程序外DNA合成试验

⑻单细胞凝胶电泳试验——作为DNA损伤的快速而灵敏的试验

⑼观察方法的新进展

第八章 外源化学物的致癌作用

1.肿瘤的发生是由环境因素和机体的遗传易感性共同决定的

2. 1775年英国著名职业医学与毒理学家，矫形外科医生Pott描述了烟囱清扫工接触煤烟与其患阴囊癌之间的因果关系，这是多环芳烃致癌作用的首例报道。

3.1915年Yamagiwa 和Ichikawa用焦煤油涂膜兔子的耳朵诱导皮肤癌获得成功

4.1934年Kennaway从焦油沥青中分离到二甲基苯蔥、苯并芘、二苯蔥等成分，证实多环芳烃类物质是引发肿瘤的元凶

5.化学致癌作用——化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展称为肿瘤的过程，具有这类作用的化学物质称为化学致癌物

6.  致癌的过程大致分为引发、促长、进展三个阶段

第四节 化学致癌物的分类

㈠根据对人类和动物致癌作用分类：致癌性证据充分，致癌性证据有限，致癌性证据不足。致癌性证据阴性，无证据可引用

㈡根据化学致癌作用模式分类

⑴遗传毒性致癌物——进入细胞后与DNA供价结合，引起机体遗传物质改变，导致癌变的化学物质

直接致癌物：本身具有直接致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。如各种烷化剂：内酯类，烯化环氧化物，硫酸类脂，活性卤代烃类

间接致癌物：本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其所形成的代谢产物才具有致癌作用，如多环芳烃，芳香胺等。黄曲霉毒素B1，环孢素A，烟草和烟气，檳榔和酒精性饮料

无机致癌物：亲电子剂，金属铬，钛，镉，砷及他们的盐类

⑵表观遗传毒性致癌物——不做用于机体遗传物质的化学致癌物

促长剂——本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增强遗传毒性致癌物的致癌作用，如BHT，二噁英TCDD，氯丹，多氯联苯

内分泌剂

免疫抑制剂

细胞毒剂

过氧化物酶体增殖剂

固态物质

第五节 化学致癌物筛查的基本方法

⑴定量构效关系分析

⑵遗传毒性试验

⑶细胞恶性转化试验

⑷哺乳动物致癌试验：长期实验中小鼠至少1.5年，大鼠2年。肿瘤发生率是最重要的指标

⑸促癌剂的检测

⑹转基因或基因敲除动物在致癌物筛查中的应用

⑺人群肿瘤流行病学研究

第九章 发育毒性与致畸作用

1.发育毒理学研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等

2.1960~1962年沙利度胺事件

3.1969年母亲妊娠18周之前服用己烯雌酚，可诱发女性后代青春期阴道和宫颈透明细胞癌

4.1970年胎儿酒精综合征FAS与父源性嗜酒有关

第二节 发育毒性和致畸性

畸形——发育生物体解剖学上形态结构的缺陷

变异——由遗传物质和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的变异

发育毒性——出生后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。表现为：（简答题）

⑴发育生物体死亡：包括受精卵未发育即死亡或胚胎未着床即死亡，或着床后发育到某一阶段死亡，早期死亡被吸收或自子宫排出，万起死亡为死胎

⑵生长改变：生长迟缓

⑶结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形

⑷功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常

出生缺陷——婴儿出生前既已形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷

不良妊娠结局——妊娠后不能产生外观和功能正常的子代

发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期

⑴着床前期：很少发生特异的致畸效应，通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚胎死亡

⑵器官形成期：3~8周，是发生结构畸形的关键期，致畸敏感期

⑶胎儿期：生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致癌，死胎

⑷围生期和出生后的发育期：是一生中对致癌物最敏感的时期

母体毒性——化学毒物对妊娠母体的有害效应，表现为增重减慢、功能异常，临床症状甚至死亡，影响母体因素主要包括遗传，疾病，营养，应激等。

母体毒性与发育毒性的关系

⑴具有发育毒性，但无母体毒性，表示发育毒性有特定的机制，与母体毒性无关，如沙利度胺，这类化学物最容易被忽视也最危险

⑵出现发育毒性也出现母体毒性，尤其是当发育毒性只在母体毒性存在时才能被观察到的时候，发育效应可能是间接的，往往不具有特定的致畸机制

⑶具有母体毒性，但不具有致畸作用

⑷在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现发育毒性

三段生殖毒性试验分别为（简答题）

⑴Ⅰ段：生育力和早期胚胎发育毒性试验（一般毒性试验）

⑵Ⅱ段：胚体-胎体毒性试验（致畸试验）

⑶Ⅲ段：出生前后发育毒性试验（围生期毒性试验）

10.胎儿酒精综合征与父源性嗜酒有关

第十章 毒理基因组学与系统毒理学

1.毒理基因组学——研究生物体的整个基因组如何对环境有害因素发生反应的学科

2.毒理基因组学的基本任务——利用人类基因组的资料，帮助筛选和鉴别潜在的环境毒物，并在基因组水平上阐明毒作用发生的机制

第二节 毒理基因组学研究的技术平台

基因组学与转录组学技术平台

⑴差异显示反转录PCR技术

⑵基因表达序列分析

⑶微阵列分析

⑷RNA干涉技术

⑸单核苷酸多态性检测

蛋白质组学技术平台

⑴双向凝胶电泳

⑵生物质谱技术

代谢组学技术平台

⑴磁共振

⑵色谱-质谱联用技术

生物信息学

⑴生物学数据库

⑵生物信息学分析方法

⑶应用软件

第十一章 管理毒理学

第一节 管理毒理学概述

管理毒理学——包括收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据，以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策，而且管理毒理学支持标准方案和新测试方法的发展，改进决策程序的科学基础

管理对毒理学的影响

⑴法规毒理学和GLP：目前被广泛接受的是良好实验室工作规范GLP

⑵动物保护和3R原则：3R原则是指替代、减少、优化

⑶人体医学科学研究的伦理学要求

毒理学家在化学品管理中的作用

⑴参与有关法律、法规的制定，提供技术支持和 技术咨询

⑵在现有化学物质中，提出基于健康和环境原因需优先管理的化学品

⑶对化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和技术支持

⑷在对优先化学品的卫生标准和环境标准制定中，通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等研究，阐明其对人体健康的影响，确定剂量-反应关系，在制定安全限值中其关键性作用

⑸对新化学物质和新产品根据有关法规、规范进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术评审

⑹对重要的环境污染物和化学品进行健康危险度评定

⑺参与化学事故的应急救援

第三节 安全性评价

安全性——在规定条件下化学物被暴露对人体和人群不引起监看共有还作用的实际确定性

安全性评价——利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡），并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。

毒理学安全性评价的基本内容

⑴毒理学试验前的准备工作

⑵不同阶段的毒理学试验项目

第一阶段试验——包括急性毒性试验和局部毒性试验，主要是测定LD50 、LC50或其近似值，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官，并对受试物的急性毒性进行分级

第二阶段试验——包括重复计量毒性试验、遗传毒性试验与发育毒性试验，目的是了解受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害，并研究受试物是否具有遗传毒性与发育毒性

第三阶段试验——包括亚慢性毒性试验、生殖毒性试验和毒动学试验。亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内重复暴露受试物所引起的毒效应强度的性质、靶器官及可逆性，得到亚慢性暴露的LOAEL 和NOAEL，预测对人体健康的危害性。生殖毒性试验观察受试物对生殖过程的有害影响，毒动学试验旨在了解在体内的吸收、分布和消除状况

第四阶段试验——慢性毒性试验和致癌试验

⑶人群暴露资料：可直接反映受试物对人体造成的损害作用，具有决定性意义。

4.安全性评价需注意的问题

⑴毒理学安全性评价是管理毒理学的一部分。在对受试物进行毒理学安全性评价时一定要遵循有关机构的规范或指南

⑵安全性评价应进行质量控制（保证），全面贯彻执行GLP

⑶在实验设计和实施时应注意贯彻3R原则

⑷毒理学安全性评价试验主要是对受试物的毒效应的筛选，在必要时应进行靶器官的毒理学研究，进一步研究毒作用模式和机制研究

⑸毒理学安全性评价的结果可得到受试物毒作用的LOAEL 和NOAEL

第四节 危险性分析

危险性分析——对机体、系统或（亚）人群可能暴露于某一危害的控制过程。包括危险度评定、危险性管理和危险性交流

危险度评定——特定的靶机体、系统或（压）人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定把系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括危害识别、危害表征、暴露评定、危险性表征

⑴危害识别——识别具有引起机体、系统或（亚）人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。危害识别是危险度评定的第一阶段

⑵危害表征——定性或者定量的描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质。是危险度评定的第二阶段

⑶暴露评定——指评价机体、系统或（亚）人群对一种因子（和其衍生物）的评价。是危险度评定的第三阶段。暴露表征——提供包括暴露来源、路径和途径路径的完整的描述，该表征也应该包括对评定人群的完整描述，尤其是应当讨论高暴露或易感人群或易感生命阶段暴露。不确定性讨论是暴露表征的一个关键的组成部分

⑷危险度表征——在规定的条件下定性或定量的确定某规定机体、系统或（亚）人群发生已知的和潜在的有还作用更的概率，及其伴随的不确定性。是危险度评定的第四阶段

危险性管理——依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，主要包括危险度评定，扩散和暴露控制

危险性交流——在危险性评估者、危险性管理者、消费者和其他有关各方之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流过程。危险性交流应贯穿危险性分析的各个阶段

第二部分 靶器官毒理学

第十二章 血液毒理学

血液毒理学——研究药物、非治疗性化学剂以及环境中其他物质对血液和造血器官有害效应的学科

第一节

外源化学物对血液的损害作用

血液系统易受到外源化学物损害，原因：

⑴进入机体的外源化学物经吸收后首先进入血液，并达到较高的浓度，且在分布，代谢和排泄等过程中均依靠血液来运输

⑵血液系统成分和功能的复杂性，使血液系统很容易收到外源化学物影响

⑶外周血中各种细胞均有骨髓中造血干细胞增殖分化而来，高度增殖从而处于不同分化阶段的血细胞对外源化学物敏感性较高

血液毒性的分类

⑴原发性血液毒性——外源因素字节损伤一个或多个血液成分而产生的损害作用，多见于外源化学物，尤其是药物

⑵继发性血液毒性——外源因素损伤机体其他组织或系统而间接影响血液成分而产生的损伤作用，常见。

第五节 血液毒理学研究方法

血液毒理学目的——用来判断和评价外源化学物对造血系统、血细胞功能完整性和止血机制的毒性效应，外周血液学和骨髓组织学分析是评价造血功能的主要方法

⑴动物模型与血液检测：常用大鼠和小鼠

⑵体外骨髓实验及应用：更好，因为比体内试验 更快，更经济，而提供的数据通常能解释或阐明毒效应机制

第十三章 免疫毒理学

免疫毒理学——研究外源化学物和物理因素等对机体免疫系统的损害作用、生物学机制机体危险度评价与管理，在免疫学和毒理学基础上发展起来的一门毒理学分支学科

第二节 免疫毒性作用及其机制

免疫抑制——抗感染能力降低和肿瘤易感性增加

超敏反应——青霉素引起Ⅰ型超敏反应，表现为过敏性休克、哮喘和荨麻疹。

 外源化学物本身作为抗原或半抗原引起超敏反应；改变抗体免疫应答的敏感性或强度而导致超敏反应

自身免疫——

第三节 免疫毒性作用的试验方法与评价

检测方法

⑴免疫病理学检查

⑵免疫功能检测

⑶免疫细胞因子的检测

⑷其他检测方法

第十四章 生殖毒理学

第一节 概述

生殖毒理学——生殖医学与毒理学结合而形成的一门重要的交叉学科，主要研究对生殖系统产生损害作用的原因、机制和后果。

1950年美国霍普金斯大学发现怀孕期间服用黄体酮，有六百多名女婴儿出现生殖器男性化畸形

1956年沙利度胺事件

1966-1969年怀孕期间服用己烯雌酚DES可使其子代少女患阴道透明细胞腺癌

1979年日本多氯联苯污染米糠油

1999年二噁英公害事件发生在比利时

我国数十年来在长江流域血吸虫病流行区使用五氯酚钠灭螺 TCDD

环境内分泌干扰物EED——在环境中天然存在或污染的，可模拟天然激素生理、生化作用，干扰或抑制生物体神经、内分泌、免疫和生殖系统功能，产生可逆或不可逆性生物学效应的化学物。主要包括雌激素和抗雌激素，雄激素和抗雄激素，孕激素和抗孕激素，甲状腺素和抗甲状腺素，芳烃受体化合物AHR

生殖危害——男性工人职业性接触二溴氯丙烷DBCP可引起少精、无精及生殖细胞发育不全而导致不育

保加利亚电池厂、美国密苏里州铅矿及瑞典从事有机溶剂苯、甲苯、二甲苯行业的工人发生精子数下降、精子异常和不同程度的不育症

DES、铅、十氯酮、甲基汞及许多抗癌药已显示对男、女生殖系统的毒性作用，并引起生殖细胞的遗传损伤

第四节 外源化学物对生殖能力影响的检测与评价

雄性生殖能力检测与评价

⑴雄性生殖毒性的特异性观察终点主要包括：睾丸、附睾、精囊、前列腺和垂体等器官的重量，大体检查和组织病理学观测，精子数量（计数）和质量（形态、活率）评价，交配时雄性动物爬上、插入、射精等性行为，GNRH,LH,FSH,T,E2,PRL等激素水平，睾丸下降，包皮分离，精子生成量，肛门-生殖器间距和外生殖器结构等

⑵精液分析与精子评价：精子评价的重要参数包括精子计数、形态学及其活率，可通过采集射精和附睾尾精子标本进行分析

⑶雄激素及其受体

⑷睾丸功能研究

雌性生殖能力检测与评价

⑴发育毒性观察终点主要包括Ⅰ型和Ⅱ型的改变：牵着表现为同窝仔活产数减少、死产数增加、同窝仔存活率下降、吸收胎数增加和畸胎儿数增加等；后者表现为出生体重下降、出生后存活率下降、出生后生长发育和生育能力下降以及发育迟缓胎儿数增加等

⑵一代或多代生殖毒性（或繁殖）试验：一代生殖毒性试验是指亲代动物直接染毒受试物，子一代在宫内和哺乳期接触受试物，主要评价受试物对亲代青春期前后和成年动物亚慢性暴露的影响。两代生殖毒性试验是指子代从怀孕到出生前的宫内持续暴露和断奶前的持续暴露，即亲代直接染毒受试物，子代既有直接接触也有经物体间接接触，主要评价从染毒到发育全过程受试物对生殖功能的影响

⑶雌激素及其受体

⑷卵巢功能研究

生殖能力的综合评价

⑴实验设计知道原则：模拟人群暴露的测试程序有两个不同的途径：其一是基于这样的前提，即仅在妊娠的某个阶段才可更快的建立起谋划总化学物/药物对生殖系统的特殊损伤模型；其二是针对某些有长期暴露可能的化合物设计的，而且要考虑多代生殖毒性试验的染毒浓度

⑵生殖危险度评价方案

Ⅰ段：生育率和雌雄生殖功能研究（生育率与早期胚胎发育毒性试验），主要评价受试物对配子的发育与成熟、交配行为、受精、孕体着床前和着床期的有害影响A B

Ⅱ段：发育毒理学和畸胎学研究（胚胎-胎儿毒性试验或致畸试验），主要评价受试物对胚胎发育与主要器官形成，胎儿和器官生长发育的有害影响，C D

围产期和出生后毒性试验（出生前后发育毒性试验），主要评价受试物对胚胎与胎儿的生长发育、断奶前后子代的生长发育直至成熟的有害影响 C D E F

第十五章 神经和行为毒理学

人类最早认识的神经系统毒物主要是动植物中的天然毒素，如箭毒、蛇毒等，

大量摄入鹰嘴豆也可产生一种中枢运动系统疾病——山黑豆中毒，这种疾病最初特征表现为痉挛性步态和深肌腱反射性亢进，进一步出现巴彬斯基反射症状，最终下肢功能丧失

最严重的一起是发生在1930年北美洲的三邻甲苯磷酸酯（TOCP）中毒，导致约十万人患周围神经病

神经毒理学是神经系统毒理学的简称，是研究外源化学物对神经系统各部分所引起的结构和功能损害作用的一门学科。由于行为是受机体各器官、系统 、尤其是神经系统的生理和功能状态的影响和制约，因此，又称为神经行为毒理学

第二节 神经系统对外源化学物的毒性反应

神经毒物及分类

⑴按理化性质、用途分类

金属

有机物

气体类

农药类

药物

天然毒素

⑵按毒物的靶器官分类

神经细胞体毒物：汞和汞化合物，锰，铝，铅，MPTP

神经髓鞘毒物：六氯酚、三甲基锡、铅、

神经轴索毒物：正己烷，二硫化碳，长春新碱，丙烯酰胺，氯丙稀

神经递质毒物：尼古丁，有机磷化合物，氨基甲酸酯类杀虫剂，可卡因，苯丙胺

神经系统对外源化学物的毒性反应（简答题）

⑴结构改变

缺氧性损害：吸入高浓度二氧化碳；神经肌肉阻断剂箭毒碱引起呼吸肌麻痹，一氧化碳结合血红蛋白使红细胞携氧能力丧失，氰化物产生细胞毒性缺氧

毒物特异性损害：铅中毒可引起智力低下和中毒性脑病，汞可导致情绪不稳定等。外周神经毒物有机磷，正己烷，氯丙稀，铅，砷，二氧化硫等，四肢远端麻木、疼痛烧灼感等。能引起中枢周围都损伤的有二硫化碳和铅，汞

⑵功能改变

⑶行为改变

神经毒性作用特点

⑴随年龄不同而异

⑵损伤持续存在

⑶神经细胞损伤的缓冲作用

⑷进行性的神经毒性反应

⑸神经系统对不同剂量药物的不同反应

⑹化学物质联合接触的相互作用

第四节 神经和行为毒理学研究方法和评价

帕金森病

⑴病因：大脑黑质中致密层的神经元死亡

⑵主要表现为运动缺陷，震颤，强直，运动过慢和姿势不稳

⑶没有合成1-甲基-4-丙基-氧化哌啶，而是合成了1-甲基-4-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶，产生PD症状

鸡作为某些有机磷中毒后引起的迟发性神经病OPIDN的模型已经被国际学术界公认

学习和记忆功能测试

⑴人体实验：维克斯雷记忆量表，维克斯勒成人记忆量表，临床记忆量表

数字广度实验

指向记忆

联想学习

数字译码试验

视觉保留试验

图像自由回忆

无意义图形再认

人像特点联系回忆

⑵人体试验

小鼠Y型迷宫实验

小鼠跳台实验

小鼠避暗实验

大鼠穿梭箱实验

小鼠水迷宫实验

感觉运动功能测试

⑴人体试验

手提转速度试验

目标瞄准追击试验

简单反应时间试验

⑵动物试验

活动度测定

运动协调功能测试：转棒试验，游泳耐力实验，倒挂网格实验，后肢撑力实验

痛觉测定

第十六章 呼吸毒理学

1.呼吸毒理学是研究外源化学物对呼吸系统的损害作用，探讨检测方法以及产数损害机制的毒理学分支，对呼吸毒理学的研究，有助于对外源化学物中毒的诊断、治疗、预防以及中毒机制的探讨

2.呼吸系统毒物——直接经呼吸道吸入，或者经呼吸道以外的途径吸收再随血液循环到达肺脏

⑴常见形态

气体和蒸气

气溶胶

纤维：纤维的大小，纤维的稳定性，进入体内纤维的数量。纤维的长度大于200μm,直径大于3μm则不能进入肺脏深部

细微或超微粒子以及纳米粒子

⑵常见的呼吸系统毒物

空气来源的呼吸系统毒物：石棉、煤尘、棉尘、臭氧（纤维化）、光气（支气管炎、纤维化）

血液来源的呼吸系统毒物：主要有农药、药物以及其他一些有机或无机的化合物

第二节 呼吸系统对外源化学物的毒性反应

㈠急性损伤

⑴呼吸道损伤

急性刺激：如某些刺激性气体甲醛、氨、氮气等水溶性气体

急性炎症：水溶性化学物易引起上呼吸道的炎症，脂溶性的化学物可引起支气管和细支气管炎症 ，感染性微生物可以引起肺泡炎或肺炎

⑵肺水肿

⑶坏死

㈡变态反应：哮喘，过敏性肺炎

㈢慢性损伤

⑴肺纤维化

⑵肺气肿

⑶哮喘

⑷肺肿瘤：吸烟，某些金属（镉，铬，镍，砷）

肺损伤的适应

⑴细胞的增殖与修复

⑵代谢防御

第四节 呼吸毒理学研究方法

1.整体试验

⑴经常用于呼吸毒理学研究的啮齿类动物是大鼠、小鼠、豚鼠和仓鼠

①大鼠对慢性炎症、肺纤维化以及由不可溶的非细胞毒性颗粒物所引起的肺癌比较敏感

②豚鼠在呼吸道致敏的研究中用得较多

③仓鼠对呼吸道的感染有较强的抵抗力

⑵一般观察指标包括动物的中毒症状，摄食量，体重变化等；特殊观察指标包括呼吸功能（呼吸频率，肺通气阻力和肺的顺应性）和形态学指标

第十七章 肝脏毒理学

肝脏毒理学是利用毒理学的基本原理和方法，研究外源化学物对肝脏的损害作用及其机制的学科，是靶器官毒理学的主要研究领域

肝脏急性毒性反应主要有肝细胞内脂质蓄积，肝细胞坏死，肝胆功能障碍；慢性毒性反应有肝硬化和瘤样改变。肝细胞形态与功能的改变并非由单一的毒作用机制造成，不同的生化毒作用机制可以导致相同的肝毒性终点

常见的肝毒物

⑴体质依赖性肝毒物：多见于药物，其损伤主要表现为肝细胞坏死与胆汁淤积。

⑵真性肝毒物：

直接肝毒物：四氯化碳，氯乙烯（血管肉瘤），四氯乙烷，氯仿

间接肝毒物：乙硫氨酸，乙醇，黄曲霉素

肝对外源化学物的毒性反应与机制

⑴肝细胞死亡：凋亡或坏死，如四氯化碳

⑵脂肪变性：乙醇，四环素，尼古丁，DDT，抗癫痫药，抗病毒药

⑶胆汁淤积：磺溴酞钠BSP可用于评价胆道排泄功能

⑷肝窦状隙损害

⑸肝纤维化与肝硬化：通过食物接触的有黄曲霉素、多氯联苯、乙醇、红色青梅毒素等。通过职业接触的有DDT、氯仿、联苯胺（膀胱癌 染料）、二氯化乙烯、三硝基甲苯、氯乙烯、四氯乙烷、四氯化碳、溴苯

第十八章 肾脏毒理学

肾损害的检测与评价

⑴整体实验

肾脏浓缩-稀释试验

尿成分改变：尿蛋白，尿酶

肾小球滤过率测定轨

⑵离体试验

几种常见的肾形毒物

⑴汞：肾脏是无机汞蓄积的主要靶器官，尿中刷状缘酶的增加可作为氯化汞造成肾功能不全的早期生物学标志。可产生水俣病

⑵镉：慢性接触镉的主要途径是食物和烟，主要损伤近曲小管，引起糖尿、氨基酸尿

尿钙和尿酶的增加，进而发展呈慢性间质性肾炎。痛痛病

⑶氯仿：主要损害肾近曲小管，表现为蛋白尿，糖尿和血尿素氮升高，与细胞色素P450有关

⑷四氟乙烯：造成肾近曲小管坏死，引起糖尿、蛋白尿和尿酶增加

⑸溴化苯：肝脏毒性和肾脏毒性，经肝细胞氧化毒性增加

⑹氨基糖苷类抗生素，非甾体类抗炎药，马兜铃

第十九章 心血管毒理学

心血管毒理学——是研究环境毒物、工业毒物、药物、天然物质和有害内源性物质对心血管系统的毒性作用及其毒作用机制的学科

心血管独行的形态学检测包括组织病理学方法、免疫组织学方法、分子杂交方法、图像分析技术和激光共聚焦扫描显微技术

心血管毒性的功能学检测包括心血管功能检测和心脏血管细胞功能检测

第二十章 皮肤毒理学

皮肤毒理学——研究外来因素（化学、物理和生物）对皮肤的直接损害和通过皮肤吸收，引起局部或全身毒作用的机制，从而为其危险度评价和制定防治措施提供科学依据的一门基础应用学科

皮肤的吸收功能

⑴经皮吸收：①脂溶性皮肤可经皮吸收②酚类可由皮肤透入③激素类容易迅速经皮吸收④重金属的脂溶性盐类可经皮肤吸收，铅、锡、铜、砷、汞可与皮肤和皮脂中的脂肪酸结合形成复合物增加脂溶性而吸收

⑵吸收的影响因素

物种：兔＞鼠＞豚鼠＞猪＞人

接触部位：脚底部＜手掌＜阴囊＜前额＜腹部

年龄：新生儿皮肤渗透性比成

性别：女性皮肤渗透性比男性大

皮肤的温度、湿度和PH：温度高、湿度大增加皮肤的渗透性，PH影响化学物的解离，因此影响吸收

接触面积和时间：接触面积大，时间长，经皮吸收独舞多。

皮肤充血时更容易吸收

皮肤干燥脱水，使物质容易透过

影响角质层的皮肤病可导致皮肤吸收功能增强

皮肤毒作用的类型

⑴接触性皮炎：刺激性皮炎，化学烧灼（氨水、氧化钙、氯、环氧乙烷、盐酸、氟化氢、过氧化氢、苯酚、氢氧化钠），变态反应性皮炎（迟发型超敏反应）

⑵光毒理学：电磁辐射的不良反应（紫外线辐射后急性反应是红斑），光敏作用（卟啉病）

⑶痤疮：典型的为粉刺，油性痤疮（石油、煤焦油和润滑油），氯痤疮（卤代多环芳烃）

⑷色素异常：酚和邻苯二酚

⑸肉芽肿：麻风病、结核、异物反应，自发性疾患

⑹荨麻疹：Ⅰ型超敏反应

⑺中毒性表皮溶解坏死

⑻皮肤肿瘤：最常见的肿瘤，基底细胞癌常见，其次为临床细胞癌

辐射：P53肿瘤抑制基因受损

多环芳烃：煤烟和阴囊癌的关系

砷：砷性角化，黑脚病，皮肤鳞状上皮细胞癌等