核素示踪分子功能检测及靶向治疗应用现状

Vol.42,Suppl.

　2008年9月Atomic Energy Science and Technology

Sep.2008

核素示踪分子功能检测及靶向治疗应用现状

王荣福

(北京大学第一医院核医学科,北京　100034)

摘要:近年来,随着分子生物学技术的广泛应用和放射性核素示踪技术的迅速发展,核素示踪分子功能检测及靶向治疗应用异军崛起,在人类健康预防、保健与疾病诊治中发挥了重要作用,并取得了令人瞩目的成就。根据国内外文献报道和多年来我们的实际工作经验及体会,对核医学核素示踪分子功能显像进行了概述,介绍了其关键技术和近年来的应用研究热点。关键词:放射性核素;示踪技术;靶向治疗;放射性药物

收稿日期:2008207204;修回日期:2008207220

基金项目:教育部教育振兴行动计划特殊专项资助项目(985222056);国家自然科学基金资助项目(30670583,30470498);国家

“973”计划资助项目(2006CB705705)

作者简介:王荣福(1955—

),男,福建南平人,教授,博士,分子与临床核医学专业中图分类号:R392111　　　文献标志码:A 　　　文章编号:100026931(2008)S020281205

Situation of Molecular Functional Measurement

With R adionuclide T racing T echnique and T argeted T reatment

WAN G Rong 2f u

(Department of N uclear Medicine ,Peking Universit y Fi rst Hos pital ,B ei j ing 100034,China )

Abstract :　Wit h wide application of molecular biology and rapid develop ment of radionu 2clide t racing techniques ,radionuclide t racing molecular f unctional measurement s and targeted t reat ment application became a new force and more and more pop ular and widesp read.It is well known t hat radionuclide tracing technique plays a very important role in taking precaution against diseases ,keeping human healt hcare and diagnosing of t he diseases ,and has significant achievement s.According to abroad and domestic references and our experience on experimental and clinical practice ,t he radionuclide t racing technique ,key technologies and recent focus on application st udies were described briefly.

K ey w ords :radionuclide ;t racing technique ;targeted treat ment ;radiop harmaceuticals

　　目前,核医学正在迈进分子时代,单克隆抗体或基因工程抗体放射免疫显像和放射免疫治疗[122]、受体显像[3]、基因表达显像[4]、反义显像[526]及活体细胞凋亡显像[7]等领域研究活跃,

显示出分子核医学的勃勃生机。在心脏方面已有利用放射性核素心肌代谢[829]、乏氧显像检测[10]和/或判断存活心肌[11]、用放射性核素标记的反义寡核苷酸测定细胞内核糖核酸表达来

在分子水平上探讨受体功能及其生物学作用并用于诊断、治疗受体相关性疾病,是国际医学领域研究的前沿[15]。受体的研究涉及细胞之间以及细胞与分子之间的识别,信息跨膜传递和细胞的生理、病理反应过程等生命基本现象,疾病往往反映为受体密度(数目)、亲和力(功能)的改变以及信息传递功能异常,而这些异常均与受体的基因缺陷或突变有关。受体显像是利用放射性核素标记的配体与高亲和力特异受体靶组织相结合的原理,揭示体内受体空间分布、密度和亲和力的一种方法,是集配体2受体结合的高特异性和放射性探测的高敏感性于一体的显像技术,是分子核医学开拓的又一精巧诊断领域,是分子影像学的重要组成部分,富有广阔的应用前景[16]。

1　核素示踪分子功能检测

111　受体显像

目前,受体显像已从实验室基础研究进入临床应用研究阶段,国外对此已有较多报道,国内在肿瘤、脑和心脏受体显像的研究与应用方面也取得了一定成绩。

11111　肿瘤受体显像　肿瘤受体显像是利用放射性核素标记的受体配体与肿瘤中高表达的靶组织高亲和力特异受体相结合的原理显示肿瘤受体空间分布、密度与亲和力的显像技术。自19年Krenning等用123I2oct rotide成功地进行肿瘤定位以来,肿瘤受体显像引起人们广泛的兴趣。神经多肽受体显像、类固醇受体显像与σ受体显像等已应用于多种肿瘤的诊断、分期 治疗方案选择与预后评价,其中,神经多肽受体显像得到了较广泛的研究与应用[17218]。11112　脑受体显像　脑受体显像利用受体2配体特异结合性能,通过PET或SPECT探测仪器,进行活体断层显像对人脑特定解剖部位受体结合位点进行精确定位和获取受体功能代谢影像,借助生理数学模型,可获得定量或半定量脑内受体与配体特异性结合浓度及其有关代谢参数,获得人脑受体的分布、数目(密度)和功能(亲和力),从而对一些与受体有关的疾病作出诊断,并用于指导、观察精神和神经性疾病合理用药以及疗效评价和预后判断;同时为神经生物学研究提供一种新方法具有重要的理论和实用价值[19220]。目前,脑受体显像主要包括多巴胺受体及其多巴胺转运蛋白、乙酰胆碱受体、苯二氮杂艹

卓受体、52羟色胺受体和阿片受体[21]。11113　心脏神经递质和受体显像　心脏神经受体显像是一种无创的、能在活体内、从受体分子水平上研究心脏神经生物学的新方法,并对与心脏功能、代谢活动有关的心脏疾患的病因学探讨、早期诊断和治疗决策具有重要的临床价值。因此,利用放射性核素标记的化合物即放射性配体能特异地与相应的受体结合,实现心脏受体显像,从而在受体分子水平上对心脏疾病的发生发展规律进行探讨,为心脏神经受体结构和功能改变引起的心脏疾病诊断提供了富有临床价值的信息[22]。

肿瘤基因显像包括针对肿瘤癌基因的反义显像和针对肿瘤外源导入基因的基因表达显像。前者可用于肿瘤的定性、定位诊断及疗效观察,后者主要用于外源导入基因表达活性的监测。肿瘤的发生是一个多因素参与的多步骤的复杂过程,其中原癌基因的激活与抑癌基因的失活是肿瘤发生的共同分子生物学基础,现已知许多癌基因在肿瘤中均有过度表达。反义显像是将放射性核素标记的人工合成反义寡核苷酸注入受试对象,通过体内核酸杂交而显示特异癌基因过度表达的癌组织的一种显像方法。目前反义显像尚处于实验研究阶段,已有使用111In标记的癌基因c2myc,cerbB2的反义寡核苷酸对淋巴瘤与乳腺癌进行研究的报道[13]。基因表达显像是在药物敏感疗法(又称自杀疗法)的基础上提出的针对标志基因/标志底物体系进行的一种显像。使用放射性核素标记的HSV2T K的标志性底物,通过显像的方法则可无创性的观察HSV2T K在肿瘤细胞内的表达程度及活性。基因表达显像可以在活体水平上研究转导基因在体内的表达情况,如确定基因表达的部位、数量以及持续时间,因此,该

282原子能科学技术　　第42卷显像在评估及指导肿瘤基因治疗中有着广阔的应用前景[23]。

112　前哨淋巴结显像

乳腺癌腋窝淋巴结清扫术后的并发症,尤其是上肢水肿以致功能障碍,是国内外乳腺癌手术治疗史上的一大难题。腋窝淋巴结清扫术是乳腺癌的常规术式,利用动态造影的技术探测或显示易区分出第1个出现的淋巴结(前哨淋巴结),而其后出现的淋巴结不需切除。近年来,许多学者试图以乳腺癌前哨淋巴结活检的病理结果决定是否实行腋窝淋巴清扫术,若前哨淋巴结无转移,腋窝淋巴结清扫术就不必进行。这项挑战性探索将是乳腺癌外科治疗史上的一次重大革新[12,24225]。

2　放射性核素靶向治疗

放射性核素治疗利用放射性核素在衰变过程中发射出来的核射线的辐射生物效应来抑制或破坏病变组织的一种治疗方法。治疗原理是通过放射性核素或其标记化合物高度选择性聚集在病变部位进行照射,受到大剂量照射的细胞因繁殖能力丧失、代谢紊乱、细胞衰老或死亡,从而抑制或破坏病变组织,达到治疗目的。常用核素治疗有131I治疗甲状腺疾病、32P治疗血液疾病和皮肤敷贴治疗等,近年来采用153Sm2ED TM P、188Re2H EDP、SrCl2等放射性药物治疗恶性肿瘤骨转移骨痛已取得满意的疗效。放射性核素治疗的临床应用越来越广泛,其临床价值得到充分肯定[26]。国内不少核医学科已建立病房,并成立临床科室,进一步推动了学科发展。131I治疗甲亢的适应症范围变广,年龄不限,如巨大甲状腺肿、慢性淋巴细胞性甲状腺炎及青少年甲亢等亦可根据患者具体情况进行核素治疗;核素治疗同时联合应用抗甲状腺药物等综合治疗;治疗后甲状腺功能减低的认识及对策等。当然,放射性核素治疗的规范化已成为核医学工作者高度重视的问题[27228]。

目前,肿瘤的综合治疗是医学界极为关注的焦点,放射性核素治疗的应用研究越来越受到国内外重视。随着近年来B超、C T穿刺引导技术发展以及三维治疗计划系统(TPS)的应用、低能γ射线放射性核素如125I和103Pd的研制成功,使放射性粒子植入治疗又有了新的发展与活力。近年来,多使用放射性核素125I 或103Pd等特制或封闭的小棒状放射源(亦称籽粒源)通过B超或C T引导穿刺或插植用的手均匀植入肿瘤组织中,使其长时间滞留,并利用核射线的电离辐射生物效应杀伤肿瘤细胞而达到治疗目的[29]。该方法对一些手术中未能切除的肿瘤治疗具有良好的结果,应用前景广阔。125I或103Pd籽粒源植入治疗安全可靠,对正常组织损伤小,有利于减轻患者痛苦、提高和改善肿瘤病人的生活质量和延长生命时间[26]。近年来,用放射学粒子植入治疗肿瘤已引起人们关注,并取得了比较满意的效果。冠状动脉狭窄血管成型术后进行放射性核素内照射治疗来预防冠脉再狭窄的方法国内已开始试用于临床,并取得了较好效果。放射性核素治疗具有方法简便、安全、疗效可靠,实用价值高等优点,已成为治疗疾病的一种有效治疗方法。

3　体外放射分析

近年来,体外放射分析也有很大发展,极大增加了检查项目,尤其肿瘤标志物的检测。在原有的基础上,其它体外放射分析方法也得到了不断发展,如高灵敏的免疫放射分析法使检测的灵敏度大为提高;同时,非放射标记免疫分析如酶标记免疫分析、化学发光免疫分析和时间分辨荧光分析等技术飞速发展,并开始广泛用于临床。从而拓宽了体外放射分析应用范围,扬长避短,为临床提供快速、可靠的诊断信息[30]。

4　我国核医学现状

自从16年Becqueral发现铀盐的放射性,1958年Anger发明了第1台γ照相机、开创了核医学显像新纪元以来,经过一代代科学工作者的努力,迄今,核医学已发生了翻天覆地的变化。今天,核医学在功能测定、体外放射分析、放射性核素显像和放射性核素治疗等方面已取得了令人瞩目的成就。我国的核医学开创于50年代(吸碘、肾图、扫描机)。1980年,全国仅有3台γ相机,核医学工作者仅有几十人。20多年后,我国已有PET、PET/CT达100多台,医用回旋加速器50多台,PET、PET/CT

382

增刊　　王荣福:核素示踪分子功能检测及靶向治疗应用现状中心50多个,符合线路SPECT100多台, SPEC T400多台和γ相机100余台;全国有近600多个核医学科,6000多位专业人员,有12个核医学专业博士和30多个硕士点,6个博士后流动工作站;创办了卫生部国家重点实验室,国家教育部、省重点学科,中华核医学等专业杂志[31]。我国RIA起步于1962年,当时首次建立了胰岛素的RIA分析方法并应用于临床。我国的核医学经历了从无到有、从小到大的发展过程,在老、中、青三代核医学工作者几十年的共同努力下,核医学事业从规模到水平都得到了良好的发展,在某些领域已达到或接近国际先进水平,核医学技术在临床工作中已成为诊治疾病和医学研究不可缺少的手段。目前,为适应临床需要,组织全国从事核医学工作者进行大型仪器上岗培训,开展继续教育,为学科发展和人才建设作了富有成效的工作[32]。

相信在未来的世纪里,核医学在疾病诊断、治疗及疾病机理研究中将发挥越来越重要的作用,为医学发展与核能的和平利用谱写新的篇章,更好地造福于人类。

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