ERK信号通路介导丝裂原诱导USP22综述

摘要：胞外信号激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK) ,它多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等。

关键词：ERK；USP22；肿瘤；蛋白表达

丝裂原活化蛋白激酶(mitogen2activated p rotein kinase,MAPK)级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族,是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白激酶( extra cellular signal-regulated p rotein kinase, ERK)途径, C2Jun基末端激( c-Jun N2terminal kinase, JNK) /应激活化蛋白( stress-activated p rotein kinase, SAPK)途径, ERK5 /大丝裂素活化蛋白激酶1 ( big MAP MAP kinase, BMK1 ) 途径和p38MAPK(p38 mitogen activated p rotein kinases, p38MAPK)传导途径【1】。胞外信号激酶(ERK)是发现的第1个丝裂原活化蛋白激酶(MAPK),它多种重要的细胞生物学过程,包括细胞增殖、分化和凋亡等【2】。

1　  ERK信号通路的组成及转导

Ras/Raf /MEK/ERK 是ERK 通路的主要途径。Ras是一条多肽链组成的单体蛋白,其分子质量为21 kD (1 D = 1 u) ,具有内源性GTP酶活性，可催化GTP分解为GDP。Raf是分子质量为40～75kD的丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶,为一种MAP3K,有A2Raf,B2Raf和Raf21 3种同工酶。MEK(MAP kinase kinase ) 属于MAP2K家族成员, 有MEK1和MEK2两种亚型,分子质量分别为44 kD和45 kD,能够磷酸化酪氨酸/苏氨酸( Tyr/Thr)残基,其作用是磷酸化并激活下游底物ERK1 /2。ERK属于Ser /Thr蛋白激酶,有ERK1和ERK2 两种亚型,分子质量分别是44 kD 和42 kD。ERK 下游的MAPKAPK主要是90 kD核糖体S6激酶( 90 kD ri2bosomal S6 kinase, RSK) ,它可以地转位进入细胞核并磷酸化一系列底物, ERK是Ras丝裂原信号转导下游的核心元件。激活的ERK可促进细胞质靶蛋白磷酸化或调节其他蛋白激酶的活性,更重要的是激活的ERK进入核内,促进多种转录因子磷酸化【2】。

2　 ERK信号通路的激活

　   磷酸化状态是细胞内信号分子调节相关蛋白活性和功能的重要方式之一。有些蛋白在磷酸化状态有活性,非磷酸化状态没有活性,而有些蛋白则正好相反[3]。MAPK信号分子级联反应的共同特点是下游激酶被上游激酶磷酸化而激活。

ERK通路又称Ras/Raf/MEK/ERK 信号级联通路，本文中ERK仅指ERK1/2。该通路主要由一个三级酶联功能单位构成，即 Raf、MEK、ERK激酶依次被磷酸化激活。在生理状态下，ERK是MEK 的唯一下游底物，表明MEK及ERK在该通路中具有重要地位，激活后的ERK通过磷酸化激活一系列细胞膜表面以及细胞质、细胞核内的类似核糖体 S6 蛋白激酶（ribosomalprotein S6 kinase，RSK）的蛋白激酶底物，并与之共同入核的方式促进环腺苷酸应答元件结合蛋白（cAMP responsiveelement binding protein，CREB）等重要转录因子的磷酸化，从而调节相关基因的转录表达[4]。

3   ERK通路与细胞凋亡

凋亡是由基因控制的细胞主动死亡过程,诱导肿瘤细胞凋亡是抗肿瘤的一种重要机制[5]。ERK信号通路在生长因子介导的细胞增殖过程中发挥重要作用已经为人们所公认。Raf家族属于MAPKKK,是高度保守的丝氨酸2苏氨酸激酶,通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获[6]。Raf家族成员包括A2Raf、B2Raf和Raf21 (即c2Raf或c2Raf21) 。每一异构体包括3个保守区域,称为CRl、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端,并含有调节Raf催化区域的部分, 其激酶区域位于CR3。Raf被激活后使MEKl/2磷酸化,最终使ERKl/2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl/2转位至核内,通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK21、Stat3 磷酸化而激活转录,引起细胞生长、增殖与分化[7]。此外, ERK通路也参予细胞分化。ERK活化后通过促进CyclinD1的表达及其与细胞周期依赖性激酶4 (CDK4)结合而促进细胞周期进展[8] ,导致细胞增殖或分化ERK的持续激活可以阻止细胞凋亡的发生。

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