中药糖微康治疗糖尿病肾病的机制研究

硕士学位论文

中药糖微康治疗糖尿病肾病的机制研究

姓名：魏军平

申请学位级别：硕士

专业：中西医结合内科

指导教师：林兰;梁菊生

20040401中文摘要

中文摘要

本文首先进行理论研究，着重从中医学对糖尿病肾病的病名、病因病机、辨证论治方法进行了探讨，并对现代医学糖尿病肾病的研究进行了总结，概述了导师林兰教授辨治糖尿病肾病的学术思想。导师林兰教授认为糖尿病肾病早期临床多以气阴两虚兼夹瘀血为主，采用益气养阴，活血化瘀之糖微康胶囊（黄芪、大黄等）治疗ＤＮ，能明显改善临床证属气阴两虚挟瘀的早期ＤＨ患者的症状和体征。为阐述糖微康的作用机制，我们还进行了实验研究。

采用单侧肾切除大鼠并腹腔注射链脲佐菌素（ＳＴＺ）的造模方法，分正常单侧肾切除组、糖微康中药大、中、小剂量组、模型组和对照组（格华止组、开搏通组），各治疗组大鼠均予灌胃给药３个月。观察糖微康对ＤＮ大鼠血糖、糖基化血红蛋白、血脂、血液流变学、血管紧张素、内皮素、尿蛋白排泄、肾功能、肾脏病理形态学的影响。结果表明糖微康具有以下几方面作用：（１）降低血糖，调节血脂代谢紊乱，改善血液流变学、降低血小板黏附和聚集，减少尿蛋白排泄，保护肾脏功能；（２）改善系膜基质增生及肾小球毛细血管基底膜增厚等病理改变。

研究结果证明，益气养阴活血化瘀之糖微康治疗糖尿病肾病的机理是与降低血糖，调节血脂代谢紊乱，减轻非酶糖基化，减少ＤＮ尿蛋白，改善肾脏微循环，降低肾小球内压力，改善肾小球高滤过，保护肾功能，改善系膜基质增生及肾小球毛细血管基底膜增厚等病理改变，减少肾小球细胞外基质的沉积等有关，因而能延缓ＤＮ的进程。

关键词：实验研究糖尿病肾病糖微康胶囊文献研究２中药糖微康治疗糖屎摘肾摘的机制吲『究

Ａｂｓｔｒａｃｔ

ＴｈｉＳｐａｐｅｒｗａＳｄｉＶｉｄｅｄｉｎｔ０ｔＷＯｐａｒｔＳ．Ｔｈｅｆｉ／－ＳｔｉＳａｂｏｕｔｔｈｅ０ｒｅｔｉＣ８．１ｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｔｈｅｆ０１ｌＯＷｉｎｇＣＯｎｔｅｒｌｔｓｗｅｒｅｒｅｐｏｒｔｅｄＳｕｃｈａｓｔｈｅｏｒｉｅｓ０ｆ１ｉｔｅｒａｔｔ．１ｒｅ，ｔｈｅｄｉａｂｅｔｉＣｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ’ｆｌａｍｅ，

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１１３．ＶｉｅｗｏｆｔｈｅｉｄｅａｔｈａｔｅａｒｌＹｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｔｔｙ（ＤＮ）ｉＳｃａｕｓｅｄｂｙｂｏｔｈＯｉａｎｄＹｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｗｉｔｈｂｌｏｏｄｓｔａｇｎａｔｉ０１１，ｐｒｏｆｅｓＳＯｌ＂ＬｉｎＬａｎｉｎｖｅｎｔｅｄｌ＂ａｎｇⅥ／ｅｉＫａｎｇ（ａｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ０ｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉＣｉｎｅ）．ｗｈｉｃｈｉｍｐｒｏｖｅｄｓｙｍｐｔＯｍＳａｎｄｓｉｇｎｓａｎｄｓｈｏｗｅｄｇｏｏｄｅｆｆｅｃｔＯｉｌｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＤＮ．ＰｒｉｌｌＣｉｐｌｅｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔｉＳｔｏＲｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇＯｉａｎｄｈｏｕｒｉｓｈｉｎｇＹｉｎａｎｄｉｍｐｒＯＶｉｎｇｂｌｏｏｄＣｉｒＣＨｌａｔｉＯｎ．ＷｅｓｔｉｌｌｈａｖｅｃａｒｒｉｅｄＯＬＩｔ０．１１ｉｍａｌｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｒｅｓｅａｒｃｈｉ１１０ｒｄｅｒｔ０ｅｘｐａｉｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｍｅｃｈａｎｉＳｍｏｆＴａｎｇＷｅｉＫａｎｇ．

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ｒｅｆｅＦｅｎｃｅｓ，ｅｘｐｅｒｊｍｅｎ＇ｔａＩｒｅｓｅａｒｃｈ，ＴａｎｇＷｅｉＫａｎｇ英文缩略制表

英文缩略词表

ＡＣＥＩａｎｇｉｏｔｅｌｌｓｉｎＣＯｌｌＶｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ

血管紧张素转换酶抑制剂ＡＧＥｓａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｉｏｎｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ糖基化终末产物ＡＲａ１ｄｏｓｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ醛糖还原酶ＡＲＩａｉｄｏｓｅｒｅｄｕｃｔａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｅｒ醛糖还原酶抑制剂ＡＴＩＩａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎＩＩ血管紧张素ＩＩ

ＢＵＮｂｌｏｏｄｕｒｅａｎｉｔｒｏｇｅｎ血尿素氮Ｃｃｒｃｒｅａｔｉｎｉｔｉｅｃｌｅａｒａｎｃｅ肌酐清除率ＣＨｃｈ０１ｅｓｔｅｒ０１胆固醇

ＤＣＣＴｄｉａｂｅｔｅｓ（３０［１ｔｒｏｌａｎｄｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｔｒｉａｌ

糖尿病控制与合并症临床研究ＤＭｄｉａｂｅｔｉｃｍｅｌｌｉｔＬｌｓ糖尿病ＤＮｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ糖尿病肾病ＥＣＭｅｘｔｌ－ａｃｅｌｌｕｌａｌ－ｉｌｌａｔｒｉｘ细胞外基质ＥＳＲＤｅｎｄ－ｓｔａｇｅｒｅｎａｌｄｉｓｅａｓｅ终末期肾病ＥＴ一１ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ一１内皮素一１ＦＮｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｏｒｌ纤维连接蛋白ＧＦＲｇｌｏｍｅｒｕｌａｒｆｉｌｔｌ＂ａｔｉｏｎｒａｔｅ肾小球滤过率ＧＬＵＴ－１９１ｕｃｏｓｅｔｔａｎｓｐｏｒｔ一１葡萄糖转运蛋白一１ＧＭＢ９１０ｌｌｌｅｒｌ．１ｌａｒｆｉｌｔｒａｔｉｏｎｍｅｍｂｒａｎｅ肾小球基底膜ＨｂＡｌｃ９１ｙｃｏｓｙｌａｔｅｄｌａｅｍｏｇｌｏｂｉｎ糖化血红蛋白ＨＤＬｈｉｇｈｄｅｎｓｉｎｌｉｐｔｏｎ高密度脂蛋白Ｆ｛Ｓ１１Ｇｈｅｐａｒａｎ￥ｔ１１ｆａｔｅｐｒｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ肝素硫酸糖蛋白ＩＦＧｉｍｐａｉｒｅｄｆａｓｔｉｎｇｇｌｉｌｃｏｓｅ空腹血糖ＩＧＦｉ［ｉｓｕｌｉｎｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｅｌ胰岛素样生长因子ＩＧＴｉｍｐａｉｒｅｄｆａｓｔｉｎｇｔｅｓｔ糖耐量减退ＩＬ—ｌｉ１３．ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１白介素一１ＬＤＬｌｏｗｄｅｎｓｉｎｌｉＤｔｏｎ低密度脂蛋白Ｍｅｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌ系膜细胞ＯＧＴＴｏｒａｌ９１ｉ，ｌＣＯＳｅｔ０１ｃｒａｎｃｔ：ｔｅｓｔ口服葡萄糖耐量试验ＰＡＩ～１ｐｌａＳｉｌｌｊｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒ一１

纤维蛋白原活化抑制因子一１ＰＢＧｐｏｓｔｐｒａｎｄｉａ１ｂｌｏｏｄｇｌｔｌＣＯＳｅ餐后血糖ＰＤＧＦＰｌａｔｅｌｅｔ—ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ血小板衍生生长因子ＰＦＫｐｈｏｓｐｈｏｆｒｕｃｔｏｋｉｒｔａｓｅ磷酸果糖激酶ＰＫＰＹｒｕｖａｔｅｋｌｎａｓｅ丙酮酸激酶４中药糖微康治疗耱尿蜘肾病的机制Ⅲ宄

ＰＫＣＰｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＣ

ＲＡＡＳｒｅｌｌｉｎ－ａｎｇｉｏｔｅｎＳｉｎ－ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ

Ｓｃｒｓｅｒｕｍｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ

ＳＴＺｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ

ＴＧｔｒｉ９１Ｙｃｅｒｉｄｅｒ

蛋白激酶ｃｓＹｓｔｅｍ

肾素血管紧张素醛固酮系统

血肌酐

链脲佐菌素

甘油三酯

ＴＧＦ—ｐｌｔｒ８１２Ｓｆｏｒｉｌｌｉｎｇｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ一０ｌ转化生长因子Ｂ，ＴＮＦｔｔｌｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ肿瘤坏死因子ＵＡＥＲｕｒｉｎａｒｙａｌｂｕｍｉｎｅｘｃｒｅｔｉｏｎｒｓ．ｔｅ尿微量白蛋白排泄率

ＵＫＰＤＳＵｎｉｔｅｄＫｉｎｄｏｍｐｅｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｄｉａｂｅｔｅｓｓｔｕｄｙ

联合王国前瞻性糖尿病研究ＷｔｔＯＷｏｒｌｄＨｅａｌｔｈＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｉ３世界卫生组织文献综述

文献综述

１现代医学研究概况

１．１糖尿病肾病的流行病学

糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉＣｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病（ＤｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕＳ，ＤＭ）最为严重的微血管并发症之一。自１９３６年，由ＫｉｍｍｅｌＳｔｅｉｌ和ｗｉｌｓｏｎ首次描述ＤＭ患者的肾脏组织改变以来，国内外学者对本病的研究有了很大的进展。美国在终末期肾功能衰竭（ＥＳＲＦ）患者中ＤＮ占首位，约为３６．３９％。欧洲ＤＮ在ＥＳＲＦ患者中占７．９％。日本ＥＳＲＦ患者中，ＤＮ占２８％…。目前世界ＤＮ约占终末期肾功能衰竭（ＥＳＲＦ）患者总数的５％”１。１型ＤＭ患者病程经过１５～２０年以后，约有３０％一５０％的患者可出现氮质血症”１。２型ＤＭ患者的氮质血症发生率约为５％一１０％，如包括微量白蛋白尿患者在内，２型ＤＭ的ＤＮ发生率达３２．８％“’。由于２型ＤＭ患者总人数超过１型ＤＭ１０倍以上，故发展为终末期ＤＮ的绝对人数较１型ＤＭ为多。另外，ＤＮ的发生与家族”１、种族“’也有关系。

１．２糖尿病肾病的发病机理

１．２．１糖代谢异常

１型和２型糖尿病的发病机理虽然不同，但都以持续高血糖为其基本生化特征。糖尿病控制与合并症临床研究（ＴｈｅＤｉａｂｅｔｅｓＣｏｎｔｒ０１ａｎｄ

ＣｏｍｐｌｉｃａｔｊＯＩｌＳＴｒｉａｌ，ＤＣＣＴ）”１证实１型糖尿病胰岛素强化治疗使血糖长期维持在接近正常水平能有效地延缓糖尿病肾病的发生并减慢其进展速

度。英国糖尿病前瞻性研究（ＵＫＰＤＳ）观察证明胰岛素强化治疗同样能明显地降低２型糖尿病肾病的发生”’。高糖增加肾小球中巨噬细胞、血小板的浸润。巨噬细胞可产生大量的ＴＧＦ－Ｏ．，可通过自分泌或旁分泌的方式，刺激肾实质细胞生成ＴＧＦ－Ｄ．”’，导致细胞外基质（ＥＣＭ）积聚及肾小球硬化。１．２．２蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）

ＰＫＣ是存在于人体各种组织细胞中的带多种底物特异性的蛋白质丝氨酸／苏氨酸酶。能被多种激素、生长因子、神经递质等激活，使细胞内多种蛋白质磷酸化，并细胞的一系列生理、生化功能””。在高血糖状态下，葡萄糖引起细胞内二酯酰甘油（ＤＡＧ）合成增加，而激活ＰＫＣ。ＰＫＣ的活化继而激活细胞内一些转录因子（Ｃ－ｆｏｓ，Ｃ－ｊｕｎ），启动和增强细胞外基质（ｆｉｂｏｎｅｃｔｉｎ，ｌａｍｉｌ＂ｉｉｌ３和ＣＯｌｌａｇｅｎＩＶ）信使核糖核酸（ｍＲＮＡ）的转录水平，使细胞外基质的合成增加。高血糖可以通过激活ＰＫＣ来促进ＴＧＦ—Ｄ。ｍＲＮＡ的表达…’。Ｋａｇａｍｉ等“２’证明低蛋白饮食能够抑制ＴＧＦ—Ｄ．的表达和ＥＣＭ的积聚，从而延缓ＤＮ的发展。

１．２．３多元醇代谢通路的激活

中药糖微廪治疗糖尿婀肾炳的机制研究

多元醇通路，又称山梨醇通路，由醛糖还原酶（ａｉｄｏｓｅｒｅｄｕｃｔａｓｅ，

ＡＲ）及山梨醇脱氢酶（ｓｏｒｂｉｔｏｌｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａＳｅ，ＳＤＨ）共同构成。在糖尿病高糖条件下，继发性的细胞内高葡萄糖可以激活ＡＲ，葡萄糖转换为山梨醇在细胞内蓄积，细胞外液渗入，细胞水肿，导致细胞结构破坏。山梨醇蓄积形成渗透梯度以及Ｄ一葡萄糖竞争－胜地与肌醇载体结合，于是细胞内肌醇池耗竭。由于肌醇直接参与磷酯酰肌醇的合成，从而使细胞膜Ｎａ＋一Ｋ＋＿ＡＴＰ酶活性降低。可能直接影响肾小球及肾小管细胞的功能“”。此外，山梨醇氧化果糖过程中偶联着ＮＡＤ＋生成ＮＡＤＨ，可使细胞内ＮＡＤＨ／ＮＡＤ’比例升高，

从而导致细胞内二酯酰甘油（ＤＡＧ）合成增多，激活ＰＫＣ，从而引起一系列的生化和生理改变““。

１．２．４蛋白的非酶糖基化

蛋白质、脂质以及ＤＮＡ等与还原糖之间形成的非酶促糖基化终末产物（ａｄｖａｎｃｅｄｇｌｙｅａｔｉｏｎｅｄＰｒｏｄｕｃｔＳ，ＡＧＥｓ）参与糖尿病肾病的发生。蛋白质的赖氨酸基末端暴露于高糖中，可使糖与蛋白质的共价结合增多，这些共价键结合的产物能参与蛋白分子间的交联。ＡＧＥｓ一经生成则不断累积于组织中，影响组织的结构和功能“”。肾小球系膜细胞上有ＡＧＥｓ受体，

ＡＧＥｓ与系膜细胞上特异性受体结合后，能增加系膜细胞对细胞因子的释放和细胞外基质的产生，进而导致肾小球肥大和肾小球硬化的发生”“。此外，ＡＧＥｓ还参与糖尿病肾病肾血管病变和血液动力学改变的发生。ＡＧＥｓ与血管内皮细胞上ＡＧＥｓ受体结合后使血管壁通透性增加，减少内皮细胞表面抗凝酶的表达，增加前凝血因子的活性，加速糖尿病血管病变的形成。

ＡＧＥｓ还能通过灭活一氧化氮，影响肾脏血流动力学“”。如果ＡＧＥｓ在高糖环境下形成，此后再严格控制血糖，也无法阻止ＡＧＥｓ交联过程的继续进行【Ｉ８１

Ｉ．２．５肾素血管紧张素系统（ＲＡＡＳ）

ＲＡＡＳ活・陛增高对ＤＮ的发生发展有重要作用。肾小球高滤过是导致糖尿病肾病发生功能与形态学改变的病理基础，对肾小球三种固有细胞的功能均会造成不同程度的影响“”：使肾小球毛细血管切流压增加，血管内皮细胞形态和功能将随之发生变化，包括细胞内ＰＨ值的变化、内皮细胞释放和合成血管活性因子的异常以及血管反应・陛的改交。肾小球内高滤过状态同样会导致肾小球系膜细胞和内皮细胞的损伤，细胞基质合成增加，表现为系膜区增宽和肾小球基底膜增厚。此外，出现系膜细胞增生、细胞外基质产生增加。还能使血浆中一些大分子物质通过毛细血管壁并滞留在局部，进一步加重了系膜区增宽和肾小球基底膜增厚的程度。

糖尿病肾小球高滤过导致肾脏损害的形态学依据包括，上皮细胞呈片状从基底膜上脱落、上皮细胞足突融合、系膜区增宽、基底膜增厚、肾小球固有细胞和近曲肾小管上皮细胞内可见胞饮的一些血浆蛋白颗粒。由于经非酶糖基化反应后的血浆白蛋白较正常白蛋白更容易透过毛细血管璧，文献综述

加之与ＡＧＥ形成交联的细胞外基质成分对基质降解酶的敏感性降低，使细胞外基质的降解减少，进一步加重细胞外基质的堆积，逐渐形成糖尿病肾病的一些较具特征性的病理改变，如系膜区增宽、基底膜增厚和Ｋ－Ｗ结节等。

糖尿病肾病血流动力学改变的形成是多因素综合作周的结果，涉及到糖代谢紊乱、血管活性物质的释放以及血管自身反应性等。糖尿病状态下肾小球高滤过形成的主要因素之一是入球小动脉阻力下降较出球小动脉下降得更为明显。该现象的发生与体内胰岛素不足有关。系膜细胞上有胰岛素受体，胰岛素缺乏的情况下出现入球小动脉的过度松弛。此外，生长激素和胰高血糖素也参与了肾小球高滤过的形成。前列腺素、心房肽和内皮细胞衍生的一些舒血管物质等均参与了肾脏血流动力学变化的发生。

肾素一血管紧张素系统不仅对调节肾脏血流动力学起重要作用，而且对肾小球的生长和硬化有一定作用。血管紧张素可以诱导多种肾脏细胞的蛋白合成，这种活性是由ＴＧＦ一１５．介导的“”。ＡＣＥＩ可能是部分通过阻断ＴＧＦ—ｐ，的合成起到对肾的保护作用”“，这与Ｒｉｃｈａｒｄ等的研究结果不谋而合。血管紧张素ＩＪ（＾ＴＩＪ）不仅对肾脏血液动力学有重要影响，还刺激ＩＶ型胶原合成及ＴＧＦ－１５，表达…１。

血栓调节素（ＴＸＢ：）作为一种促血小板聚集剂和血管收缩因子，被认为有可能参与ＤＮ发生””。有证据表明，ＴＸＢ，能直接作用于肾小球系膜细胞的相应受体，激活ＰＫＣ，刺激纤维连接素的合成“”。

１．２．６葡萄糖转运蛋白（９１ｒｉＣＯＳｅｔＦａｎｓｐｏｒｔｅｒ）的作用

在对ＤＮ研究中，并非所有的糖尿病患者在其病程中都出现肾脏损害，在一些长期血糖控制良好的患者同样出现糖尿病肾脏损害。表明在介导细胞内糖代谢紊乱过程中还存在一些于血糖浓度的因素。葡萄糖转运蛋白是细胞内糖摄入及糖代谢的第一道关卡，在介导糖尿病组织损伤中起重要作用“”。葡萄糖转运蛋白１（ＧＬＵＴ－１）是肾小球系膜细胞上的主要葡萄糖转运体，系膜细胞内葡萄糖摄入的多寡是由ＧＬＵＴ－１介导的”“。系膜细胞ＧＬＵＴ－１本身功能状态是决定细胞内糖代谢的一个关键阀门。不同个体间系膜细胞ＧＬＵＴ一１功能表达及上的差异有可能是部分患者易患肾脏损害的因素之一””。

１．２．７ＴＧＦ—Ｄｌ在ＤＮ发病机制中地位

ＴＧＦ－Ｂ，促进肾细胞肥大：ＴＧＦ－Ｄ。能阻止肾小管上皮细胞从Ｇ１期过渡到ｓ期，但ＲＮＡ、蛋白质合成增加，从而表现为增殖受抑、细胞肥大。这一效应是由ｒｅｔｉｎｏｂｌａＳｔｏｍａ蛋白（ｐＲＢ）磷酸化受抑而调节的“”””。

ＴＧＦ—Ｂ，对细胞外基质（ＥＣＭ）含量的影响：ＤＮ的主要病理特征为肾小球基底膜的增厚，肾小球膜基质的扩张和细胞外基质的重构。研究表明ＴＧＦ－Ｄ，通过受体信号转导促进ＥＣＭ的重构，提高ＥＣＭ含量”…。管壁ＥＣＭ的改变可能是伴有白蛋白尿的糖尿病患者血管通透性增高的原因之一。

中药糖微康治疗糖尿棚肾粕的机制研究

ＴＧＦ—ｐ。在肾小管及问质病变中的作用：在人类ＤＮ中，肾间质广泛的纤维化与肾小球系膜的扩张，肾小球滤过率下降及蛋白尿的增加有很强的相关性，肾问质广泛的纤维化与肾功能异常也密切相关”“。糖尿病可使患者肾小管基底膜（ＴＢＭ）增厚，而且ＴＢＭ增厚的程度与肾小球系膜扩张密切相关。

ＴＧＦ一口，参与了ＤＮ发病机制中的各种通路：在高血糖状态下，蛋白激酶ｃ（ＰＫＣ）的激活、蛋白非酶糖化作用、氧化应激、肾素一血管紧张素系统活性增加等，它们可通过多种生化异常及微循环障碍共同参与ＴＧＦ—ｐ．的调节，导致ＥＣＭ积聚及肾小球硬化。

１．２．８细胞外基质与糖尿病肾病

糖尿病肾病（ＤＮ）的病理特点是肾小球基底膜（ＧＢＭ）增厚和以肾小球系膜区为主的细胞外基质（ＥＣＭ）积聚，最终导致弥漫性或结节性肾小球硬化。

因此，ＥＣＭ机械屏障、静电屏障改变对ＤＮ发病具有重要影响。

细胞外基质不但维系着肾小球的正常结构，而且在肾小球的发育、体内平衡和疾病的发生、发展方面均起着一定作用。肾小球ＥＣＭ形态上主要包括：（１）ＧＢＭ；（２）肾小球系膜基质。ＥＣＭ的主要成分：主要由胶原（ｃ０１【ａｇｅｎ）、糖胺聚糖（ｇｌＹｃｏｐｌ－ｏｔｅｉｎ）和蛋白聚糖（ｐｒｏｔｅ０９１ｙｃａｎ）组成。

Ｖ型和ＶＩ型胶原主要分布在肾小球的系膜区和ＧＢＭ。肝素硫酸糖蛋白（／／ＳＰＧ）分布于所有的肾小球细胞外基质区，因而６ＢＭ带负电荷。

ＤＮ由于基底膜生化结构的改变和毛细血管内皮细胞完整性破坏，使肾小球滤过屏障的滤孔增大，加上基底膜固有负电荷的丧失，使血浆蛋白易于漏出，产生蛋白尿。一般认为微量白蛋白尿的原因是由于肾小球的阴电荷滤过屏障中带阴电荷的ＨＳＰＧ含量降低所致。由于基底膜上的电荷改变，

阴电荷减少．使分子直径小于孔径的、带阴电荷的白蛋白易于滤出，而大分子蛋白（如ＩｇＧ）很少通过，成为选择性蛋白尿。进入临床蛋白尿期，肾小球滤过膜滤孔的孔径增大，并有膜的缺陷，机械屏障破坏，使分子量较大的蛋白成分（如ＩｇＧ）也能通过滤过膜进入尿中，尿蛋白分子大小的选择性开始消失。肾小球系膜基质增多与滤过膜面积降低之间有密切关系。普遍认为在肾小球病变过程中，结节性或弥漫性肾小球硬化是肾小球滤过率（ＧＦＲ）进行性下降的原因。由于系膜扩张、系膜－５肾小球其它部分体积比增加，毛细血管腔受压，滤过面积减少，出现进行性肾功能衰竭。

１．３糖尿病肾病的诊治概况

１．３．１糖尿病肾病（ＤＮ）的诊断、分期””

过去多按临床蛋白尿作为诊断依据，然而出现临床蛋白尿时，肾小球功能已呈进行性不可逆改变。ＤＮ的确切诊断为在肾组织活检中发现ＤＮ的组织病理学改变一一肾小球结节性硬化及弥漫・陛肾小球硬化。一般认为，糖尿痫患者如能除外其他肾脏疾病，出现持续性或问歇性蛋白尿、肾功能不史献综述９

全时，需考虑ＤＮ的诊断。如患者伴有特异性的糖尿病视网膜病变，则ＤＮ诊断可确立。

现已公认的早期ＤＮ临床诊断标准为持续性微量白蛋白尿，尿中白蛋白排泄率（ＵＡＥＲ）为２０－２００ｇｔｇ／ｍｉｎ之间，相当于３０－３００ｍｇ／２４ｈ。

持续性微量白蛋白尿的定义为：在卜６个月内，收集３次２４小时尿标本作微量白蛋白尿测定，其中两次在２０－２００“ｇ／ｍｉｒｌ之间或３次以上的ＵＡＥＲ平均值在上述范围内。当蛋白尿＞０．５９／２４ｈ，表明患者已处于临床肾病期。当血清尿素氮和肌酐上升时，则为肾功能不全期。

ＤＮ分为五期：

Ｉ期：肾小球高滤过期（功能亢进期）。肾脏体积增大，肾小球滤过率（ＧＦＲ），肌酐清除率增加。应用ｃＴ或Ｂ超可发现肾脏增大。生化和尿微量白蛋白测定多为阴性。随高血糖及其他代谢异常得到纠正，部分患者的病理生理改变可以恢复。

Ｉｌ期：静息期。肾小球基底膜增厚和肾小球系膜区扩张，肾脏体积增大，肾小球高滤过状态仍然存在。静息时尿白蛋白排泄率（ＵＡＥＲ）正常（＜２０ｕｇ／ｍｉｎ或＜３０ｍｇ／２４ｈ）。肾小球滤过率（ＧＦＲ）高于正常（ＧＦＲ＞１５０ｍｌ／ｍｉｎ），ＵＡＥＲ＞３０ｕｇ／ｍｉｎ易发展为临床糖尿病肾病，血压一般在正常范围。

１１１期：微量白蛋白尿期即早期糖尿病肾病。ＵＡＥＲ持续在２０—２００“ｇ／ｍｉｎ，肾小球滤过率（ＧＦＲ）开始下降到接近正常（１３０ｍｌ／ｍｉｎ），血压可在正常范围，开始轻度升高。血压＞１４０／９０ｍｍＨｇ是一个显著标志，通过降低血压，可减少ＵＡＥＲ的排泄。

ｌｖ期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期。ＵＡＥＲ＞３００“ｇ／ｍｉｎ，开始为问歇性蛋白尿，逐渐呈持续性增多、水肿、高血压和肾小球滤过率下降。

Ｖ期：肾功能衰竭期即终末期肾病。氮质血症为本期的开始，ＧＦＲ进一步下降，蛋白尿、水肿、高血压等临床症状加重，可出现贫血、骨营养不良、代谢性酸中毒，甚至出现尿毒症性脑功能障碍。最后常以尿毒症性昏迷、继发感染、心功能不全、脑血管病而死亡。

１．３．２糖尿病肾病的防治

防治措施有：控制高血糖，治疗高血压、饮食疗法及基因治疗等。１．３．２．１内科治疗

（１）控制血糖：高血糖是糖尿病肾病发生和发展的基本因素。糖尿病一经诊断后即给予良好的治疗，严格代谢控制，使血糖稳定在满意水平。对单纯饮食和口服降糖药控制不好并已有肾功能不全的病人，应尽早使用胰岛素。

０中药糖微康治疗糖尿俩肾艄的机制研究

（２）饮食治疗：在糖尿病肾病早期即应蛋白质摄入量，适量的蛋白（每日０．８９／ｋｇ）饮食对临床期糖尿病肾病也可使其ＧＦＲ下降速度减缓。对已有大量尿蛋白、水肿和肾功能不金的病人，对症治疗和支持疗法，在饮食上对有低蛋白血症和水肿的病人，钠的摄入，以每日每千克体重０．６９高生物价值的动物蛋白为主，可适量输氨基酸、血浆或全血，使用胰岛素同时，适当增加碳水化合物的入量，避免蛋白质和脂肪分解增加。

（３）控制血压：在微量蛋白尿期应用ＡＣＥＩ治疗，可以明确减少大量蛋白尿的出现及延缓肾功能的进展。除了血糖控制和饮食控制，ＡＣＥＩ应该是治疗糖尿病肾病的首选药物，ＬｅｗｉＳ试验中，应用卡托普利组，可以使肾功能减退的时间廷缓约５０％。

１．３．２．２其他药物治疗

１）醛糖还原酶抑制剂（ＡＲＩ）：动物实验显示醛糖还原酶抑制剂如ＳｏｒｂｉｒｌｉＩ能使糖尿病鼠早期ＧＦＲ改变恢复正常。

２）氨基胍：氨基胍与早期搪基化蛋白形成一种十分稳定的物质，取代糖化终产物（ＡＧＥｓ）的形成，并阻抑糖化终产物的交联特性。研究表明氨基胍可能通过多种机制延缓糖尿病肾病的发生和发展，将来也有可能用于治疗糖尿病肾病。

３）奥曲肽（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ）：该制剂为人工合成的生长抑素类似物，能阻滞糖尿病大鼠肾脏生长抑素Ｃ的增加。有人观察长效生长抑素类似物奥曲肽对ＩＤＤＭ病人肾小球高滤过的影响，发现治疗后肾脏体积缩小，血浆ＩＧＦ一１（胰岛素样生长因子一１）水平降低。

４）ＨＮＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂：洛伐他汀（ＬｏｖａＳｔａｔｉｎ）可用以治疗伴有高血脂的糖尿病肾病，不但有降脂作用，且能减少尿蛋白排出，延缓肾小球硬化，保护肾功能。

５）抗血小板药物：潘生丁治疗早期微量白蛋白尿、临床蛋白尿甚至晚期糖尿病肾病，均取得较满意的近期疗效。

６）ＴＧＦ—Ｂ，拮抗剂：如ｄｅｃｏｒｉｎ、ｂｅｔａ９１ｙｃａｎ，可能还包括肝素以及ＴＧＦ—ｐｔ受体拮抗剂，均有可能成为防治ＤＭ血管并发症的新的备选药物。１．３．２．３透析治疗

对终末期糖尿病肾病目前比较理想的治疗措施是同时进行胰肾移植，

但限于各种条件只有很少的病人能得到这种治疗，而多数终末期糖尿病肾病病人只能接受透析治疗以延长生命。ＤＮ透析治疗目前主要有两种方式，

即长期血透和不卧床持续腹膜透析（ＣＡＰＤ）。

１．３．２．４基因治疗

目前从基因水平阻断ＴＧＦ表达成为新的研究热点㈣，通过内部化型脂质载体（日本血凝病毒一脂质体，ＨＶＪ－脂质体）的特性及其介导ＴＧＦ～ｐ・寡脱氧核苷酸（ＯＤＮ）技术和介导修饰蛋白（ｄｅｃｏｒｉｎ）基因抑制ＴＧＦ—ｐｔ的活性。基因治疗可能为临床治疗ＤＮ带来良好前景。

文献综述

２中医药对糖尿病肾病研究概况

２．ｉ中国古代医家对本病的认识

中医学虽无ＤＮ病名，但历代医家所述症状，类似于“虚劳”、“肾劳”、“水肿”、“关格”等范畴。

２．Ｉ．ｉ类似该病症状的描述

《诸病源候论＂：“消渴其久病，或发痈疽，或成水疾。”“夫消渴者，多变为聋育疮癣痤痱之类……或水液妄行而面上肿也。”

《儒门事亲》：“夫消渴者，多变为聋盲疮癣痤痱之类……或水液妄行而面上肿也。”

《证治要诀》：“三消久而小便不臭，反作甜气，在溺中滚涌，更有浮溺，面如猪脂，此精不禁，真元竭也。”

《古今录验》：“渴而饮水不能多，但腿肿，脚先瘦小，阴痿弱，数小便者，此为肾消病也。”

《圣济总录》：“此病久不愈，能为水肿”，“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚衰，气化失常，开闰不利，水液聚於体内而为水肿。”

２．Ｉ．２病因病机的论述

体质因素：《灵枢‘本脏》“……五脏者，固有大小、高下、坚脆、端正、偏倾……心脆则善病消瘅热中……肺脆则善病消瘅易伤……肾脆则善病消瘅易伤……。”

感受外邪：《灵枢・五变》：“余闻百疾之始期也，必生于风雨寒暑……或为风肿汗出，或为消瘅，或为寒热……奇邪淫溢，不可胜数……。”

情志因素：《慎斋遗书・渴》：“Ｊ心思过度……此心火乘脾，胃燥而肾无救可发为消渴。”

饮食因素：Ⅸ医略》：“夫肥甘膏粱之疾，同属于热，然非酒色劳伤，脾失传化之常，肾失封藏之职，何以至此。”

劳倦房劳：《三因极一病证方论》：“渴病有三，日消渴，消中，消肾……消肾属肾，盛壮之时，不自谨惜，快情纵欲，极意房中，年长肾衰，多服丹石。”《圣济总录》把“房劳过度，精血虚竭”作为“肾消”的重要病因。

瘀血阻络：《太平圣惠方》：“饮水随饮随小便，味甘而白浊，腰腿消瘦者消肾也。皆五脏精液枯竭，经络血涩，荣卫不行，热气留滞遂成斯疾也”。

本病由于先天禀赋不足、五脏柔弱、感受外邪、情志刺激、饮食肥甘、劳倦房劳失宜等诸多病因单独或相兼的作用，引起五脏功能失调，阴阳气血生成、运行等功能失常，导致瘀血、痰浊、水湿等病理产物的生成。基本病机特点是“本虚标实”。本虚指阴虚、阳虚、气虚、血虚、肝

中药糖微康治疗糖尿稍肾稍的机制｛｛Ｊｆ究

虚、心虚、脾虚、肺虚、肾虚。标实即痰浊、水湿、瘀血。在ＤＮ病不同的发展阶段，病机的侧重点也不尽相同。但历代医家较普遍地重视肾虚。２．１．３古代医家的治法

补肾法：包括滋补肾阴、温补肾阳和阴阳俱补、固摄精微等法。《金匮要略・消渴小便不利淋病》：“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之。”《医贯・消渴论》“治消之法，无分上中下，以治肾为急，惟六味、八味及加减八味丸，随证而服，降其心火，滋其肾水，

而渴自止矣。”《景岳全书・论治》：“若消属虚证者，当以辛１、肾为本；

若下焦淋浊全无大火者，乃气不摄精而然，但宜壮水养气，以左归饮、大补元煎之类主之：若火衰不能化气，气虚不能化液者，犹当以右归饮、右归丸、八味地黄丸之类主之；若下焦无火而兼消者，当以固肾朴阴为主，

宜秘元煎、固阴煎及苓术菟丝丸之类主之。”

清热滋阴法：Ⅸ河间六书・消渴》：“肾消者，病在下焦，初发淋下如膏浊之状，至病成而面色黧黑，形瘦而耳焦，小便浊而有脂，治法宜养血以清肃，分其清浊而自愈也。”《医学入门》“热在下焦，肾分精竭，

引水自救，随即溺下，小便混浊如膏淋然，腿膝枯细，面黑耳焦形瘦者，

四物加知母、黄柏、五味子、玄参、人乳汁善调水也。”

益气养阴法：《千金要方》：“内消之为病，当由热中所致，小便多于所饮，令人虚极短气。”用黄芪汤益气养阴。

利水消肿法：《金匮要略》最早提出如五苓数、栝萎瞿麦丸，针对消渴后期出现水肿而设。Ⅸ证治准绳》在补肾基础上加入利水之剂如五皮饮送服济生肾气丸。

疏风清热法：《太平圣惠方》所载升麻散、玄参散、皂荚煎等均体现着清热解毒和疏风治法。《局方》黄芪六一汤、《太平圣惠方》黄芪散更在扶正的基础上，补托解毒。

理气开郁法：Ⅸ医学真传・三消症起于何因》：“消症生于厥阴风木主气，盖以厥阴下水而上火，风火相煽，故生消渴诸证”，治疗主张调肝、舒肝、理气开郁、清解郁热。

健脾法：《医学入门》：“治渴初宜养肺降心，久则滋肾养脾，……然心肾皆通乎脾，养脾则津液自生，参苓白术散是也。”

清利湿热法：《素问・奇病论》“治之以兰，除陈气也。”用兰草之

类芳香醒脾，清热化湿。

活血化瘀法：Ⅸ血证论》有“瘀血发渴”之说。Ⅸ千金方》茯神散有当归、丹参；Ⅸ太平圣惠方》肾沥汤有当归、川芎等药物。Ⅸ东垣试效方》当归润燥汤、清凉饮子、甘草石膏汤、地黄饮子，有当归、桃仁、红花。

醒神开窍法：ＤＮ晚期浊毒蒙闭神窍证，治疗当泄浊化毒，醒神开窍。

文献综述

２．２现代中医专家对ＤＮ病机的认识

随着对ＤＮ研究的深入，现代中医专家对ＤＮ病机又有多种学说提出。

吕氏”“认为是由于治不得法，调养不慎，阴精耗伤，加之肾元亏损，痰热瘀聚肾络，致真元虚损，邪实泛滥。发病之初，病在肝肾，气阴两虚，络脉淤结；病程迁延，阴损及阳，脾肾虚衰；病变晚期，肾体劳衰，肾用失司，五脏受损，气血阴阳衰败。唐氏””认为肾虚痰瘀。邵氏”“则提出ＤＭ各种并发症皆为阴虚血瘀。张氏”７１认为消渴为病，肺脾肾三脏俱损，关键在肾。气虚血行无力必致瘀血内生，故肾虚血瘀为ＤＮ的主要病理基础。刘氏””认为ＤＮ始终贯穿“虚”、“瘀”、“水”三大病理基础。时氏””则提出ＤＮ的发病基础是阴虚，病机的演变为阴虚专气阴两虚÷阴阳两虚。周氏““认为本病的病机为气虚血瘀、肾阳亏损。张氏“１“’等则认为经脉枯涩、瘀

血阻滞是其主要病机，同时浊毒内停，阻遏气机升降，病情进一步加重。

周氏””提出“湿热”、“燥热”、“瘀热”内滞，津液难以输布，同时，

阴虚津不化气，进而气阴两虚。任氏…１等提出三焦决渎失职是ＤＮ的基本病机。祝氏””提出本病早期病变为气阴两虚，瘀血阻络，肾失封藏，日久则

脾肾俱虚、阴阳两虚，夹有瘀血和水湿潴留，泛滥肌肤进一步可发展为肾阳衰败、浊毒内停，耗伤气血或寒饮不化、上凌心肺之危象。

综观各家诸论，本病早期阴虚热结为主要病机，日久伤阴耗气，而致气阴两虚、肾气不固，气阴不足，经脉失于濡养，由虚致瘀，致血脉不活、络脉瘀阻。病变以肾为中心，更因肝肾同源、金水相生、脾肾共主二天，也常表现为肝肾同病、肺肾同病、脾肾同病。

中期的主要病机是在早期气阴两虚、血脉瘀阻的基础上，肾元进一步受损，气虚及血，阴损及阳，而致气血俱虚、阴阳俱损；血不利则为水，进而痰、湿、血瘀互结。

晚期的主要病机是在中期气血阴阳已虚、血瘀痰浊水湿互阻的基础上，病情继续发展，肾体劳衰，肾用失司，气血阴阳俱衰，五脏俱病，血脉瘀阻，浊毒内留，可表现为纷繁复杂的五脏见症，预后不良。

２．３中医药治疗概况

２．３．１辨证施治

２．３．１．１辨证与分型相结合：黄氏”“将本病分为４型，脾肾阳虚用实脾饮和济生肾气丸加减，气虚水停，经脉瘀阻用补阳还五汤加减，心肾阳虚用苓桂术甘汤合金匮肾气丸加减，脾虚胃逆型用参苓白术散合二陈汤加减；孙氏”７１分为四型：脾肾阳虚型用实脾饮合济生肾气丸加减；气虚水停，经脉瘀阻型用补阳还五汤加减；心肾阳虚型用苓桂术甘汤合金匮肾气丸加减；脾虚胃逆型用参苓白术散合二陈汤加减。温氏”“将本病晚期（肾衰期）分为２型治疗。①肾气阴两虚型治以益气养阴，行气活血，通腑泄浊，药用黄精、太子参、生地黄、葛根、玄参、麦冬、陈皮、半夏、赤芍、枳４中药耱徽康治疗糖屎瘸肾橱的机制研究

壳、枳实、丹参、天花粉、生大黄；②肾阴阳两虚型治以益气养阴，扶阴助阳，活血化瘀，通腑泄浊，药用黄芪、生地黄、熟地黄、淫羊藿、赤芍、白芍、川芎、佩兰、当归、仙茅、枸杞子、泽泻、泽兰、葛根、丹参、天花粉、薏苡仁、生大黄。高氏等””将本病分为３型治疗。①肝肾气阴两虚型治以滋补肝肾，益气养阴，兼以活血，药用生地黄、枸杞子、山茱萸、太子参、玄参、葛根、丹参、天花粉；②脾肾气阳两虚型治以补益脾肾，利水消肿，兼以活血，药用党参、黄芪、猪苓、茯苓、淫羊藿、细生地、泽泻、泽兰、木瓜、丹参；③心肾气阳两虚型治以益气养心，通阳利水，兼以活血，药用人参，麦冬、五味予、桂枝，猪苓、茯苓、泽泻、

葶苈子、丹参。郭氏””将本病分为５型治疗。①脾肾阳虚型治以温阳健脾，利水消肿，益气固摄，药用制附子、炮姜、白术、茯苓、山药、芡实、五味予、黄芪、扁豆、赤小豆等；②肝肾阴虚型治以壮水制火，活血利水，药用太子参、熟地黄、山药、麦冬、五味予、构杞予、丹参、赤芍、泽泻、当归、益母草、大黄、降香、桑白皮、山茱萸等；③气阴两虚型治以补气健脾，滋阴养血，佐以活血，药用太子参、黄芪、丹参、玄参、麦冬、葛根、茯苓、山药、白术、鸡内金、构杞子、生地黄、桑椹子、桑白皮、山茱萸等；④阴阳两虚型治以育阴温阳，补益元气，药用熟地黄、黄芪、山药、茯苓、人参、补骨脂、山茱萸、肉苁蓉、制附予、苍术、玄参、鸡内金、丹参；⑤瘀血内阻型治以益气养阴，活血补血，药用生地黄、熟地黄、当归、赤芍、川芎、木香、丹参、黄芪、太子参、三七粉。卢氏”“将本病分为４型治疗，①肝肾阴虚型治以壮水制火，药用山茱萸、女贞子、川杜仲、枸杞子、菊花、山药、猪苓、茯苓、葛根、赤芍、

生地黄。②肺肾两虚型治以补肾益肺，偏气（阳）虚者药用补骨脂、山药、

苍术、牛膝、泽泻、五味子、人参、山茱萸、生地黄、车前子、茯苓、黄芪；偏阴虚者药用白术、五味子、麦冬、山茱萸、天花粉、党参、黄芪、

泽泻、生地黄。③脾肾两虚型治以温补脾肾，化气行水。偏脾虚水泛者药用附子、干姜、木香、白术、木瓜、厚朴、大腹皮、泽泻、党参、黄芪：

偏肾阳虚者药用附子、桂枝、川杜仲、生地黄、泽泻、山茱萸、茯苓、牛膝。④心脾肾阳俱虚型治以温补脾肾，振阳行水，药用附子、桂枝、生姜、甘草、人参、黄芪、茯苓、车前子。

２．３．１．２辨证与分期相结合

宋氏””分早、中、晚期辨证治疗，早期：痰阻血滞，化热伤阴，肝肾阴虚者治宜化痰行瘀，滋阴清热，方用杞菊地黄汤合黄连温胆汤加减；痰阻血凝，脾肾两虚者宜化痰祛瘀，补益气阴，方用平胃散加减；中期：水瘀互阻，阴阳气血俱虚，唯浊毒内留者，治宜活血通络，化瘀行水，泻浊排毒，补益气血，方用当归补血汤加减；晚期：瘀闭肾脉，阴阳气血衰竭，浊毒潴留者，治宜清浊排毒，顾护卫气，并重用大黄破瘀泻浊，西洋文献综述

参顾护卫气，用冬虫夏草补益肺脾，并配合中药灌肠以排毒。吕氏””将本病分为“三期九度”，早期包括肝肾阴虚、肺肾阴虚、脾肾阳虚和肝脾肾阴阳俱虚型，分别应用六味地黄合自拟汤加减；中晚期分五个证型，肝肾阴虚型方用八珍汤合调胃承气汤加减，脾肾阳虚型方用当归补血汤、八珍汤合温脾汤加减，脾肾阴阳俱虚方用补脾肺泄浊汤加减，肺肾阴阳俱虚方用补肺肾泄浊汤加减，心肾阴阳俱虚方用生脉散合葶苈大枣泻肺汤加减。刘氏”４１认为早期多属肝肾气阴两虚、湿瘀为阻，治宜滋补肝肾，益气活血利水，方剂：芪蛭二黄汤（黄芪、水蛭、大黄、黄连、玉米须、黄精、山茱萸、太子参、天花粉、麦冬、地骨皮、益母草）；临床期多属脾肾阳虚、气血双亏，治宜温肾健脾、益气活血，方剂：参芪附黄汤（人参、黄芪、附子、大黄、玉米须、茯苓、蚕茧、肉桂、水蛭、益母草、当归；尿毒症期多属阳虚水泛、浊阴上逆，气血阴阳俱虚，方剂：济生肾气丸加蚕茧、川断、益母草、泽兰、丹参）。罗氏””对早期糖尿病肾病辨证以肝肾不足、气阴两虚为主，治宜滋补肝肾、益气活血为主，以熟地黄、山药、山萸肉、菟丝子，生黄芪、葛根、五味子、玄参、赤芍、益母草等为基本方；对临床糖尿病肾病期，出现明显持续的蛋白尿，多属脾肾两虚、湿停瘀阻，治宜温肾健脾、活血利水，常以制附子、黄芪、白术、防己、茯苓、车前子、丹参、益母草等为基本方。对尿毒症期患者，已属肾阳衰败、气血阴阳俱虚、浊毒壅盛，治当益气温阳、泄浊祛痰、活血通络，常用熟附片、白术、茯苓、陈皮、姜半夏、大黄、丹参、赤芍、益母草等。祝氏””治疗本病的早期病变，均以降糖对药方为主（黄芪、山药、苍术、元参等）随症加减，晚期病变治疗较为困难，一般对浮肿明显者常用防己黄芪汤合六味地黄汤或桂附地黄汤加减以温－ｔｌ、脾肾、利水消肿；贫血严重、面白乏力者常用参芪四物汤加制首乌、女贞子、桑椹子、枸杞、白术、仙鹤草等益气养血、１１、肾生精。对血肌酐、尿素氮增高，浊毒上逆而呕恶不能进食，口臭苔厚腻者，常用香砂六君子汤加菖蒲、佩兰、竹茹、旋覆花、代赭石等和胃降逆、芳香化浊。程氏””治疗糖尿病肾病将有水肿者分２型：①脾肾阳虚型，周实脾饮健脾温肾、利水消肿；②心肾阳虚型，用苓桂术甘汤力，味以温肾强心、化气利水，佐以镇惊安神。无水肿者也分２型：①阴虚阳亢型，用杞菊地黄汤加味滋阴潜阳，镇惊安神；②脾虚胃逆型，用四君子汤合二陈汤加味益气健脾，和胃降逆。桑氏””分四型辨证肝肾阴虚型治以壮水制火，方选杞菊地黄汤加减，肺肾阴虚型：治宜补肾益肺，偏气虚者方选七味都气丸合生脉散或玉屏风散加减，偏阴虚者选六味地黄汤合生脉散加减；脾肾阳虚型：冶宜温补脾肾，化气行水，偏于脾虚水肿者实脾饮加减；偏于阳虚者济生肾气丸加减；心脾肾阳俱虚型：治宜温补脾肾，振阳行水，方选真武汤。陈氏“”把本虚分肝肾气阴两虚、脾肾气阳虚、心肾气阳虚三型，标实分瘀血阻滞、肝郁气滞、肺胃燥热、下焦湿热四证治疗。韩氏等““将本病分为３期治疗：ｌ期（肾气虚型）治以补肾益６中药糖微康治疗糖尿埔肾炳的机制研究

气，生津止渴，方选保肾降糖汤，药用黄芪、太子参、山药、苍术、生地黄、茯苓、枸杞子、天花粉、泽泻、山茱萸、黄精、丹参；ＩＩ期（阴阳两虚型）治以温阳滋阴，补肾固摄，药用保肾降糖方去天花粉、黄精、太子参、

苍术，加石韦、自茅根、淫羊藿、附子、肉桂、菊花、益母草：１１１期（肾枯型）治以补肾填精，化瘀解毒，药用保肾降糖方去苍术、生地黄、天花粉、

黄精，加土茯苓、车前子、半边莲、熟地黄、菟丝子、何首乌、金樱子、

鹿茸、桃仁、红花、大黄。

２．３．２专方论治

糖尿病肾病的病机特点以脏腑虚损为本，瘀血、痰浊、水湿等为标。

专法专方即抓住此病机特点，以一法一方为主，或辅以辨证加减治疗。近年治疗糖尿病肾病的文献资料中，以自拟基本方化裁居多，如大黄化瘀汤（大黄、川芎、丹参、益母草、水蛭）““，基本方（黄芪、太子参、生地、黄精、赤芍、丹参、益母草、自茅根）“”，益气养阴补肾活血方（黄芪、太子参、麦冬、五味子、茯苓、猪苓、山药、生地、枸杞子、山萸肉、泽泻、丹参、益母草）“”，补肾活血方（生地、杞子、山萸肉、太子参、元参、葛根、花粉、赤芍、丹参）““，益气活血，健脾利湿基本方（生黄芪、赤芍、当归、丹参、益母草、党参、自术、茯苓，泽泻、山药。玉竹）“”。治疗糖尿病肾病的中成药有糖肾宁（生黄芪、太子参、生地、芡实、金樱子、山萸肉、川芎、丹参、水蛭、泽泻、大黄）““，糖肾康（生黄芪、枸杞子、山茱萸、肉桂、山药、红花、丹皮、茯苓、泽泻、

猪苓、桃仁、生地、熟大黄、马齿苋、路路通）“”，糖肾康胶囊（黄芪、

当９３、丹参、桃仁、赤芍、川芎、益母草）“”，降糖益肾丸（黄芪、生地、丹参、大黄、山药、泽泻、益母草等）“”，也有以单味药治疗的，如黄芪””、Ｊ１Ｉ芎”“、大黄及其提取物、黄蜀葵花醇提物””等呈现了一定的疗效。

以上专法专方治疗方的用药规律统计，按使用频次归类如下：１Ｏ次以上的依次为黄芪、丹参、太子参、茯苓、泽泻、益母草，１０次以下按频次多少先后顺序为生地、赤芍、山药、枸杞子、葛根、白术，山萸肉、猪苓、川芎等，基本以益气养阴、活血化瘀为主。

林兰教授辨治ＤＮ的学术思想

林兰教授辨治糖尿病肾病的学术思想

１．１强调中西医结合早期干预

早期糖尿病肾病以ＵＡＥＲ增高为确诊依据，进一步发展则形成临床蛋白尿。既具有糖尿病的特征，又有早期糖尿病肾病诊断的客观依据，血液流变学与肾血流动力学异常是早期糖尿病肾病的主要改变，也是促使糖尿病肾病发生发展的重要因素。早期糖尿病肾病属中医学“消渴病”的范畴，基本病机为气阴两虚兼夹血瘀。因此，导师根据糖尿病肾病的特点，即由上焦实热到下焦虚寒，由气阴两虚到阴阳两虚、浊毒内阻，即为该病的终末期。为了良好地控制糖尿病肾病的进展，宜在早期进行合理的调治，是防止该病进一步发展的关键。强调中西医结合早期治疗ＤＮ，着眼于控制糖尿病与降低尿微量白蛋白两方面。中医以益气养阴、活血化瘀作为首选法则，益气养阴为补脾气、益肾阴，升清固肾，以治其本，活血化瘀能改善微循环，降低血黏度以治标，二者相配，标本兼顾。

】．２重视微观辨证与宏观辨证相结合

目前尚无统一的ＤＮ中医辨证分型标准。随着现代中医学的发展，研究中医证型与西医客观指标之间的关系具有重要意义。客观指标不仅为ＤＮ早期诊断、早期干预提供了有力的依据，而且提高中医辨证治疗的准确性，为ＤＮ的中医辨证分型提供客观依据。因此，导师对于ＤＮ的中医诊断和治疗，重视微观辨证与宏观辨证相结合。认为虽然ＤＮ的进展多由上焦实热到下焦虚寒，由气阴两虚到阴阳两虚，最后导致浊毒内阻、阴阳离决，但其证型的动态演变过程与肾脏微观指标的改变，肾脏的生理、病理变化是一致的，如用尿一乙酰一Ｂ—Ｄ氨基葡萄糖苷酶（ＮＡＧ）、尿转铁蛋白（ＴＲＦ）、尿ｏ．１－微球蛋白等微观指标反映肾小球滤过膜受损程度。气虚血瘀型患者ＴＸＢ２（血栓素）明显升高，６一ｋｅｔｏ－ＰＧＦ。（６一酮一前列腺素）明显降低，提示ＴＸＢ：及ＰＧＦ．。的改变与糖尿病肾病气虚血瘀症关系密切。通过血、尿有关指标检测发现，脾肾两虚、气血双亏及阳虚水泛、浊阴上逆组，血Ｄ：一ＭＧ均显著高于正常，阳虚水泛、浊阴上逆组ｏ【．一ＭＧ亦上升。常见证型：

肺胃气阴两虚证：患者表现气短自汗，倦怠乏力，食纳欠佳，胃脘不适，咽干舌燥，平素易感冒，出现纳食欠佳、气短懒言，倦怠乏力，自汗盗汗、小便频数、舌淡红苔薄，脉虚细等症状，病理改变表现为ＤＮ患者肾小球滤过率（Ｃｃｒ）、肌酐清除率（Ｓｃｒ）增加，ｃＴ或Ｂ超提示肾脏体积比正常人增大２０％。

心脾气阴两虚证：患者表现失眠多梦，心悸健忘，头晕目眩，倦怠乏力，食纳不佳，舌淡，脉濡细。病理改变表现为肾小球基底膜增厚和肾小球系膜区扩张，肾体积增大，ＵＡＥＲ＜２０ｕｇ／ｍｉｎ。

中药糖微康治疗糖尿桶肾稍的机制研究

脾肾气阴两虚证：患者表现纳呆乏力，胃脘胀满，腰膝酸软，耳鸣耳聋，面色萎黄，小便清长，大便溏薄，舌淡苔薄白，脉虚细。病理改变表现为肾小球基底膜和系膜基质增加更明显，尿蛋白排泄率（ＵＡＥＲ）＜２０—

２００ｕｇ／ｍｉｎ，血压升高。

肝肾阴虚证：症见头晕目眩，耳鸣心悸，五心烦热，神识不清，四肢抽搐，溲赤便秘，舌红苔少或剥苔，脉弦细或弦细数。或见急躁易怒，面红目赤，颜面虚浮，头晕目眩等症状，病理改变为：ＵＡＥＲ＞２００ｕｇ／ｍｉｎ或持续蛋白尿＞０．５９／２４ｈ，水肿，血压升高，

脾肾阳虚、浊毒瘀阻证：面色萎黄，倦怠乏力，面目肢体浮肿，腰以下为甚，脘腹胀满，纳呆便溏，形寒肢冷，小便短少，舌体胖大舌淡或黯淡苔白腻，脉濡细。或见悉身水肿，腰腰膝为甚，按之凹陷不起、腰痛酸重、恶寒肢冷等。或见胸闷泛恶，纳呆身重、神志不清，恶心呕吐、肢体麻木疼痛等。

１．３辨病与辨证相结合

ＤＮ的中医病名应以中医辨证为纲、西医分期为目，按照ＤＮ的不同时期、临床表现，结合现代医学客观诊断指标，整体、动态、全面把握。如早期无水肿和高血压，尿检微量白蛋白异常，患者常表现为疲乏无力，腰膝酸软，此时当属“消渴”范畴，中期表现为临床蛋白尿，出现水肿、高血压等症状，可归入“水肿”、“膏淋”，发生贫血、低蛋白血症者合并“虚劳”，有胸腹水者合并“痰饮”，并发高血压者为“眩晕”等；晚期肾功能衰竭，恶心、呕吐、少尿或无尿，诸证叠出当属“关格”，“水肿”等范畴。

导师根据西医辨病与中医辨证相结合，运用西医学的分期标准，便于从客观上把握糖尿病肾病的发生、发展规律；依照中医理论进行辨证，便于发现在不同时期或同一时期因患者的禀赋不同和环境因素所导致的证型差异，提高糖尿病肾病的诊断和治疗的准确性。

高滤过期多见肺胃气阴两虚型，治宜益气养阴，补益肺胃。方以补肺汤、益胃汤加减。药用：太子参１０９，生黄芪１５９，生地１２９，五味予１０９，桑白皮１２９，北沙参、麦冬、玉竹各１０９。

静息期：多属心脾气阴两虚型，治宜补益心脾，方以人参归脾汤加减。药用：党参、炒白术各１ｏｇ，生黄芪２ｏｇ，远志１ｏｇ，炒枣仁１２９，茯神１５９，龙胆肉ｔ２９，木香１０９，甘草６９，当归ｌＯｇ。

隐性期属脾肾气阴两虚型，治宜补益脾肾为主，方以六君子汤合六味地黄汤加减。药用：党参、炒白术各１０９，茯苓，薏苡仁、山药各１２９，山茱萸１０９，熟地１２９，大腹皮１５９，炙甘草１０９，炒扁豆１２９，半夏１０９，

陈皮６９。如有水肿治宜温补脾阳，利水消肿，方以实脾饮加减，药用：茯苓１５９，白术、苍术各１０９，大腹皮１５９，草豆蔻、厚朴、桂枝、木香各１０９，猪苓１５９，制附子６９，木瓜１０９。

林兰教授辨治ＤＮ的学术思想１９

临床ＤＮ期多属肝肾阴虚型，治宜补益肝肾，滋阴潜阳，方以杞菊地黄汤加减，药用：枸杞子、菊花各１０９，生地、山药各１２９，茯苓ｌ５９，山茱萸、丹皮、泽泻各１０９，石决明、灵磁石各２０９。

终末期多属阳虚水泛浊毒上逆型，治宜温阳利水，逐毒降逆，方以大黄附子汤加味，药用：附子、生大黄、半夏各１０９，生姜、砂仁各６９，藿香６９、木香１０９、苍术１０９、厚朴各ｉ０９。

１．４突出从瘀论治

糖尿病患者多表现为阴虚、燥热、气虚之象，阴虚燥热是其主要证型，如《临证指南医案・三消》曰：“三消一证，虽有上中下之分，其实不越阴亏阳亢，津涸热淫而已。”因阴虚燥热，热灼津液，津涸血竭，致使血液循环受阻，而成血瘀，阴虚日久，病损及阳，以致阴阳两虚，阳虚则寒凝，致使血行瘀滞。经脉枯涩，瘀血阻滞是其主要病机。传统中医理论认为，“久病必虚”、“久病必瘀”、“久病及肾”，糖尿病肾病由于多种因素造成人体气化功能失常，致使水谷精微不能正常蒸化输布，从而使肺、脾、肾诸脏受损，表现为阴津亏损，燥热内生，气阴两亏，气滞血瘀等证候。

血液流变学观察，糖尿病肾病患者大多具有血流缓慢，血粘度增高、

血液高凝的特点，这与中医学中“久病必瘀”的病理改变一致。Ⅸ圣济总录》曰：“消渴病多转变，…久不愈…能为水肿。”《金匮要略》、Ⅸ血证论》都提到瘀血能引起口渴，《杂病源流犀浊－三消源流》曰：“有消渴后身肿者，有消渴面目足膝肿小便少者”。

糖尿病肾病是本虚标实之证，气阴两虚是其本，瘀血阻络为其标。肾虚血瘀贯穿始终，故治疗重在补肾化瘀。药理实验研究指出，活血化瘀药具有改善微循环，抑制血小板聚集，降低血脂及血液粘稠度的作用。如桃红四物汤（桃仁、红花、当归、川芎、赤芍、熟地）、大黄化瘀汤（大黄、

川芎、丹参、益母草、水蛭）、莪棱消渴方（三棱、莪术、桃仁、丹皮、

牛膝、生黄芪、生龙骨、生牡蛎、丹参）、加减二陈汤（半夏、陈皮、茯苓、白术、苍术、草决明、丹参、葛根）、资生汤（生山药，玄参、生于术、内金、牛膝）。还可用桂枝伍黄芪、补阳还五汤等治。

在滋阴补肾、活血化瘀的处方中，经单味药物实验研究证明，丹参能改善血液流变性，降低血浆粘度，加速红细胞电泳率，改善红细胞压积进而改善微循环，从而改变病变组织缺血状态，降低血糖和胆固醇。复方丹参注射液可解除微血管痉挛，增加血流量，改善和疏通微循环，改善血流速度，降低血粘度。

肾虚是糖尿病肾病发生发展的关键，补肾治疗能改善肾虚症状，但化瘀治疗不容轻视。肾主气化，即水液代谢和分清泌浊的功能，若湿浊内留，

清浊相混，则或化热生毒、生风动血、或化寒成痰、或浊瘀互结戕害五脏。通过补肾活血使肾功复健气化正常，络通水去而肿血消。

中药糖微康治疗糖尿病肾病的机制研究

月ｌＪ吾

糖尿病肾病（ＤＮ）又称糖尿病肾小球硬化症，为糖尿病主要的慢性微血管并发症，是糖尿病患者主要致死原因之一。在１型和２型糖尿病患者中的发生率分别为３０％～４０％和２０％～３Ｄ％。当出现临床蛋白尿时，约７年内有５０％的患者进入终末期肾病（ＥＳＲＤ），多数需要作肾透析或肾移植治疗。最新统计显示，每三个尿毒症病人中就有一人是由糖屎病肾病发展而来的，糖尿病肾病已成为导致终末期肾病的首要因素。

其病理特点是肾小球基底膜增厚和以肾小球区为主的细胞外基质积聚，导致弥漫性或结节性肾小球硬化，出现蛋白尿、肾功能减退。目前，

现代医学对ＤＨ发病机理尚未完全阐明，因此缺乏针对ＤＮ有效的治疗措施。对糖尿病肾病早期确诊，并采取相应的防治措施，以阻止和延缓糖尿病肾病的进展具有重要意义。研究ＤＮ的发病机制及寻找有效的防治药物成为当今国际医学界研究的热点、难点。导师林兰教授多年来致力于中医药治疗ＤＮ的研究工作，总结多年临床经验研制出的益气养阴，活血化瘀中药复方糖微康，可有效地阻止早期ＤＮ患者的进展。

本实验利用单侧肾切除合并ＳＴＺ腹腔注射建立ＤＮ大鼠模型，观察糖微康对糖尿病肾病大鼠糖、脂代谢、血液流变学，肾功能指标的影响及肾脏病理形态学改变，探讨其防治ＤＮ的作用机理，为中医药治疗糖尿病肾病提供依据。

柯料年ｎ方法

材料和方法

１材料和方法

１．１动物

选取清洁级三月龄雄性ｗｉｓｔａｒ大鼠（北京维通利华实验动物有限责任公司提供），大鼠体重在１３０—１５０９之间，适应性喂养一周。实验期间，动物室温控制在２５～２８℃，湿度４５％，明暗周期１２ｈ／１２ｈ。大鼠自由饮水、进食标准普通饲料，保持垫料干燥。

ｉ．２．试剂及药品

链脲佐菌素（ＳＴＺ，Ｓｉｇｍａ公司产品），尿糖、尿蛋白试纸（广州市珠江生化试剂公司提供），糖微康胶囊（成都康弘公司提供），开搏通

（ｃａＰｔｏｒｉｌ中美上海施贵宝制药有限公司提供），格华止（中美上海施贵宝制药有限公司提供）。

１．３实验动物模型的建立

将ＷｉＳｔａｒ大鼠在腹腔麻醉下（用１ｏ％的水合氯醛０．３５ｍｌ／１００９），俯

卧位于固定鼠台上，从距右脊肋骨１．５ｃｍ处斜向外方切口，暴露肾脏并剥

离肾脏周围的脂肪囊，行右侧肾切除术。术后１周，将切除肾脏的大鼠按体重，经腹腔内注射５５ｍｇ／ｋｇＳＴＺ（ＳＴＺ已溶于ｐＨ４．０枸橼酸缓冲液中）建立糖尿病肾病动物模型，ＳＴＺ在１０ｍｉｎ内注射完毕。７２ｈ后经大鼠眶后静脉丛取血测血糖，并留２４小时尿。以血糖水平高于１３．８ｍｍ０１几且尿蛋白阳性、尿糖呈强阳性作为糖尿病肾病动物模型建立标准。

１．４实验动物分组和药物干预治疗

正常单切组：正常大鼠行单侧肾切除，自由迸食水。

模型组：给予生理盐水代替药物灌胃日一次。

西药对照组：给予格华止（盐酸二甲双胍）２５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ（为成人临床一日

量的２０倍）与蒸馏水配成混悬液，日一次灌胃。

开搏通２．０８ｍｇ／ｋｇ／ｄ（为成人临床一日量的１０倍）与蒸馏水配成混悬液，日一次灌胃。

中药大剂量组：给予糖微康混悬液灌胃，药量４９／ｋｇ／ｄ（为成人临床一日量的４０倍）。

中药中剂量组：给予搪微康混悬液灌胃，药量２９／ｋｇ／ｄ（为成人临床一日量的２０倍）。

中药小剂量组：给予糖微康混悬液灌胃，药量１９／ｋｇ］ｄ【为成人临床一日量的１０倍）。

１．５标本采集

用药观察３个月后将Ｗｉｓｔａｒ大鼠在腹腔麻醉下（用１０％的水合氯醛０．３５ｍｌ／１００９），俯卧位固定于鼠台上，从距左脊肋骨切口暴露肾脏并迅速取出左侧肾脏并称量（用精密天平ＧＴＺＡ），切取部分肾脏组织用２０％的甲中药糖微康治疗糖尿病肾病的机制研究

醛固定，常规石蜡包埋切片以备免疫组化、ＨＥ、ＰＡＭ染色，另取１ｍｌｎ３左右肾组织投入２．５％戊二醛中固定用于电镜观察。

２观察项目及方法

２．１一般情况：每周称体重，测定进水量、进食量等。

２．２血糖：采用葡萄糖氧化酶法，美国Ｌｉｆｅｓｃａｎ公司ＯｎｅＴｏｕｃｈ血糖仪及

血糖试纸条测定。

２．３糖化血红蛋白（ＨｂＡ。Ｃ）：采用亲和层析法检测

２．４血脂：采用自动生化分析仪检测

２．５２４ｈ尿蛋白检测：在禁食、自由饮水的情况下，代谢笼收集２４ｈ尿标本，离心３５００ｒｐｍ，１５分钟后取上清，经叠氮钠处理后，置于４℃冰箱保存待测。采用日本产ＭＡ一４２１０型尿液分析仪测定。

２．６尿微量白蛋白（Ａｌｂ）、血浆内皮素（ＥＴ－１）、血栓素Ｂ：（ＴＸＢ：）、６－酮前列环素（６－ｋｅｔｏ—ＰＧＦｌａ）、血管紧张素（ＡＩ）血管紧张素（ＡＩＩ）、心钠素（ＡＮＰ）：采用放射免疫法。

２．７血液流变学：广安门医院检验科检测。

２．８形态学观察：包括染色、制片、光镜、电镜、照相及图像分析，均由北京中医药大学协助完成

２．８．１电镜观察：快速取出肾皮质，２％戊二醛前固定２小时，用二甲砷酸

钠洗涤液充分漂洗，１％锇酸后固定，乙醇逐级梯度脱水后，饱和醋酸铀

溶液块染，国产环氧树脂６１８包埋，ＬＫＢ切片机超薄切片，枸橼酸铅片染色，日立Ｈ－６００ＩＶ型透射电镜观察照相。

２．８．２光镜观察：快速取出肾组织，经１０％中性固定，石蜡包埋后，制成３９ｍ的石蜡切片用ＨＥ、ＰＡＭ（六铵银）染色进行形态学观察。２．８．３．１ＨＥ染色：

常规方法进行。

２．８．３．２ＰＡＭ染色法

ＰＡＭ染液配制

六胺银溶液：３％六次甲基四胺３０ｍｌ，５％银３ｍ１，５％硼砂３ｍｌ

Ｃａｒｆｌｚｚｉ苏木素：苏木素１９，双蒸水８００ｍｌ，甲明矾５０９，碘酸钠０．２９，

甘油２００ｍ１

其它需配制的溶液：

１％过碘酸，４％铬酸，２％亚硫酸钠，０．２％的氯化金，５％海波。以上溶液均以双蒸水配制。

３统计学处理

结果以ｊ４－Ｓ表示，多组间用单因素方差分析，ＳＰＳＳ软件处理。

｝＾果

结果

ｉ一般情况：

正常单切组大鼠体重增加明显，精神状态良好，动作自如，反应机敏，皮毛有光泽。模型组大鼠除表现典型的多饮、多食、多尿、消瘦症状以外，还出现精神萎靡、反应迟钝、毛发直竖枯槁、弓背行缓等症状。中药组和对照组也有相似的表现，但症状较模型组轻。

２各组体重的变化。

实验期间分别于４、８、１２周测量各组大鼠体重，结果显示：与正常单切组比较，各治疗组大鼠均表现为体重减轻；而中药组消瘦的程度要比模型组轻（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）。

表ｌ各组大鼠第４，８、ｉ２周末体重比较（ｊｑ－Ｓ，ｇ）

与正常单切组比较ＡＰ＜Ｏ．０５，▲▲Ｐ＜Ｏ．Ｏｌ；与模型组比较Ｚ∑Ｐ＜Ｏ．０５

△△Ｐ＜０．０１

３各组动物饮水量比较

实验期间分别于４、８、ｌ２周测量各组大鼠饮水量，结果显示：各组大鼠均表现为多饮症状，与正常单切组比较均有差异；各治疗组饮水量均比模型组减少，其中以中药大、中剂量组饮水量减少趋势更明显（Ｐ＜Ｏ．０１）。说明糖微康可减轻ＤＮ大鼠症状的作用。表２

表２各组大鼠第４、８、１２周末饮水量比较（ｊ４－ｓ，ｍ１）

与正常单切组比较▲Ｐ＜Ｏ．０５，▲▲ｖ＜Ｏ．０１；与模型组比较ＡＰ＜Ｏ．０５

△△Ｐ＜Ｏ．０１

．！！；－！堑笪垡壁塑芝塑堡堕塑丛塑！！！！丛生

４各组动物尿量比较

实验期间分别于４、８、１２周测量各组大鼠尿量，结果显示：与正常单切组比较，各组大鼠表现为多尿症状（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）：其中模型组尿量尿量明显增多（Ｐ＜０．０１）；各治疗组与模型组比较，尿量明显减少。表３表３各组动物４、８、１２周末尿量比较（ｊ土ｓ，ｍ１）

与正常单切组比较▲Ｐ＜０．０５，▲▲Ｐ＜０．０１；与模型组比较ＡＰ＜０．０５

△△Ｐ＜０。０１

５各组动物空腹血糖的比较

实验期间分别于第４、８、１２周测量各组大鼠空腹血糖，结果显示：与正常单切组比较，整个实验中，各组大鼠持续明显升高（Ｐ＜０．０１），提示各治疗组大鼠均符合糖尿病大鼠血糖水平，实验中各组大鼠未出现胰岛Ｂ细胞自行恢复的现象；治疗第１２周末，各治疗组较模型组血糖降低。表４表４各组大鼠第４、８、１２周末空腹血糖的比较（ｊ士ｓ，ｍｍｏｌ／Ｌ）

注：与正常单切组比较▲Ｐ＜０．０５，▲▲Ｐ＜０．０１；与模型组比较

△Ｐ＜０．０５，△△Ｐ＜０．０１

６各组动物ＢＵＮ比较

实验期间分别于第４、８、１２周检测各组大鼠ＢＵＮ，结果显示：与正常单切组比较，实验期问各组大鼠随病情的加重，ＢＵＮ在各时间段均有升高的趋势；第１２周末，各治疗组ＢＵＮ较模型组明显降低（Ｐ＜０．０５，

Ｐ＜０．０１）。表５结果２５．

正常单切组

模型组

中药大剂量组中药中剂量组中药小剂量组格华止组

开搏通组６．７９±０，９８

７．０９±０．７８

６．７６±０．９１

６．８１±０．９６

６．７３±０．８９

６．７６±０．８４

６．６２±０．７９

６．８７±Ｏ．

１１．５７±１．

７．７４±０．

８．２１±０．

１０．４５土０．

９．３０±０．

８．２０±０．

７８

３ｄ‘‘

９８６６

８９…

９７—

８８…

７４…

６．９３±１．

１６．７±１．

１０．４５±２．

１１．２６土１．

１３．３１±１．

１１．８９±１．

１０．７９士１．

２０

８９—

０９‘６６

８８‘‘６６

７８…

６１‘‘６６

３２…６

注：与正常单切组比较ＡＰ＜０．０５，▲ＡＰ＜０．０．１；与模型组比较

△Ｐ＜０．０５，△△Ｐ＜０．０１

７各组动物血Ｓｃｒ比较

实验期间分别于４、８、１２周测量各组大鼠血清Ｓｃｒ，结果显示：与正常单切组比较，实验期间各组大鼠随病情的加重，Ｓｃｒ在各时间段均有升高的趋势；第１２周末，各治疗组ＢＵＮ较模型组明显降低（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）。表６

表６各组大鼠第４、８、１２周末Ｓｃｒ比较（王４－Ｓ，ｐ．ｍｏｌ／Ｌ）

与正常单切组比较▲Ｐ＜０．０５，▲ＡＰ＜０．０１；与模型组比较ＡＰ＜０．０５，

△△Ｐ＜０．０１

８各组动物２４小时尿蛋白定量比较

实验期问分别于４、８、ｌ２周测量各组大鼠２４小时尿蛋白，结果显示：与正常单切组比较，各治疗组大鼠２４小时尿蛋白持续明显升高（Ｐ＜０．０１）：第１２周后，各治疗组与模型组比较，各治疗组２４小时尿蛋白明显降低（Ｐ＜０．０１）。表７２６中药糖微康治疗糖尿粕肾炳的机制研究

模型组１３．０６±２．３６“２２．５１±３．８１—２８．５７±５．１４一

中药大剂量组１２．１６±１，７８—１４．０１±１．８７…６１６．１９±３．１８…６中药中弃０量组１２．５８±２．６９‘‘１５．３１±２．３５…６１７．８６±２．２２…６中药小剂量组１２．９７±１．９４—１６．２９±２．１２““１８．７１±３．８４…６格华止组１１．３４±１．２１“１４．６４±２．６４“６１９．４３士２．７９…

开搏通组１２．１５±１．２２“１３．５６±２．７７“６１６．９６士２．８６…

与正常单切组比较▲Ｐ＜０．０５，▲▲Ｐ＜０．０１：与模型组比较ＡＰ＜０．０５

△△Ｐ＜０．０１

９各组动物ＨｂＡ．Ｃ比较

实验期间于第１２周末测量各组大鼠ＨｂＡ，ｃ，结果显示：与正常单切组比较，整个实验中，各组大鼠ＨｂＡ，ｃ持续明显升高（Ｐ＜０．０１），提示各治疗组大鼠均符合糖尿病大鼠血糖水平。治疗第１２周末，各治疗组较模型组ＨｂＡｌＣ明显降低。表８

表８各组大鼠１２周末ＨｂＡ，ｃ比较（ｉ：ｋｓ，％）

组别ＨｂＡ，Ｃ

正常单切组

模型组

中药大剂量组中药中剂量组中药小剂量组格华止组开搏通组５．８６±１．

１７．４５±２．

１０．３８±２．

１１．６４±２．

１２．３２±１．

１１．８４±２．

１５．９３±２．

２１

１Ｏ“

０９‘‘６６

３９‘‘６４

８７…６

３６‘‘６４

８７一

与正常单切组比较▲Ｐ＜０．０５，▲▲Ｐ＜０．０１；与模型组比较／ｘＰ＜０．０５

△△Ｐ＜０．０１

１０各组动物血脂比较

实验期间于第１２周末测量各组大鼠血脂各指标（ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ、ＬＤＬ），结果显示：与正常单切组比较，模型组大鼠血清ＴＣ、ＴＧ、ＬＤＬ水平明显升高（Ｐ＜０．０１），ＨＤＬ明显降低（Ｐ＜０．０１），提示：ＤＮ大鼠有明显的血脂代谢紊乱；经过１２周的治疗，中药各剂量组与模型组比较，Ｔｃ、ＴＧ、ＬＤＬ水平均显著下降（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１），ＨＤＬ明显升高（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１）。表９结果２７表９各组大鼠１２周末血脂比较（ｊ士ｓ，ｍｍｏｌ／Ｌ）

注：与正常单切组比较▲Ｐ＜０．０５，▲▲Ｐ＜０．０１；与模型组比较

△Ｐ＜０．０５，△△Ｐ＜０．０１

１１各组尿微量白蛋白动态变化比较

表１０尿微量白蛋白（Ａｌｂ）动态观察（孑－＋ｓ，“ｇ／ｍ１）

注：与正常组比较：▲▲▲ｐ＜０．００１；与模型组比较：△ｐ＜０．０５，

△△ｐ＜０．Ｏｌ，△△△ｐ＜０．００１

表１ｏｇ见，造模后４周、８Ｎ、１２周，模型组大鼠２４小时尿微量白蛋白较正常组显著增加（ｐ＜０．００１），糖微康大剂量组治疗４周、８周、１２周后，

小、中剂量组治疗８周、１２周后大鼠２４小时尿微量白蛋白较模型组显著降低（ｐ＜０．０５，ｐ＜０．０１）。开博通、格华止治疗４Ｎ、８周后２４小时尿微量白蛋白较模型组亦有显著性差异（ｐ＜０．０５，ｐ＜０．００１）；继续治疗１２周后则无显著性差异（ｐ＞０．０５）。

ｌ２各组心钠素（ＡＮＰ）、血管紧张素（ＡＩ、ｈ【ｒ）的影响！！

一一中药糖微康治疗糖尿稍肾椭的机制研究

——————————————————————————————————————————————————————————二二二二＝二二二＝＝二二二二二＝二二二二二二二二二二二二＝。

表１１治疗后ＡＮＰ、ＡＩ、ＡＩｌ变化比较（ｊ士ｓ）

组别ＡＮＰ（ｐｇ／ｍ１）ＡＩ（ｎｇ／ｍ１）ＡＩＩ（ｐｇ／ｍ１）正常单切组

４周末

１２周末

模型组

４周末

１２周末

中药大剂量组

４周末

１２周末

中药中剂量组

４周末

ｌ２周末

中药小剂量组

４周末

１２周末

格华止组

４周末

ｌ２周末

开博通组

４周末

１２周末５２．８０士９．７８

５１．２６士１４．０１

１０７．０６士２６．４４…

１３９．６３士３４．５４…

８４．４５士９．０６ｎ

８４．４８士１４．５８ｎ

７９．２０士１３．３１ｎ

７９．３５士１９．８５…

８１．７３士１２，７６ａ

８１．７６士１７．４８一ｎ

８２．２４士１４．５１ａ

９９．０３士３１．３６ｎ

６９．９８士１０．０５ｎｎ

７６．８９士ｌ８．００…

１．５１士０．６８

０．９２土０．４４

３．３１士Ｏ．９４…

４．２７土０．７９…

０．７３４－０．２２…

０．７３士０．】７…

１．６９士０．３５…

１．１５４－０．３３－ａａ

１．７２士０．３４…

１．２２４－０．３６…

２．８６４－０．７８

３．０３４－１．３１

７９．５３士１９．２４

６９．７８士１４．７５

２５５．７０土７１．０７…

２８４．０３士７１．９０…

１７６．６１士３１．９８—

１６３．５１士３Ｄ．８６一、一

１８６．４５土６６．４５

１８７．７９士５６．０４ｎ

１９２．８１士６３．５９

１９３．３０＋５３．８１ｎ

２０７．４６士６９．２３

２３８．６０士６９．１０

３．２９士０．６２１７２．３８土６３．４６—

３．５１士０．７１ｌ９２．４５士５７．３９ｎ

与正常组比较：▲▲▲ｐ＜Ｏ．００１；与模型组比较：Ａｐ＜Ｏ．０５，

△△ｐ＜０．０１，△△△ｐ＜０．００１

表１Ｉ可见，造模后，模型组大鼠血浆心钠素、血管紧张素水平，较正常组显著增高（ｐ＜Ｏ．００１），提示肾血浆流量减少、肾小球滤过率增高。糖微康小、中、大剂量组心钠素、血管紧张素水平，较模型组显著降低（ｐ＜０。０５，ｐ＜０．００１）；开博通组心钠素，血管紧张素ＩＩ较模型组有显著性差异（ｐ＜Ｏ．０５，ｐ＜０．００１），血管紧张素Ｉ较模型组无显著性差异（ｐ＞０．０５）；格华止组血管紧张素水平较模型组无显著性差异（ｐ＞０．０５）。

结果

１３各组血清内皮素（ＥＴ一１）、血栓素Ｂ：（ＴＸＢ：）、６一酮一前列环素（６－ｋｅｔｏ—ＰＧＦ．。）变化比较

表１２治疗ｌ２周后血清ＥＴ－Ｉ、ＴＸＢ２、６－ｋｅｔｏ－ＰＧＦｌａ变化（牙士ｓ）

与正常组比较：▲ｐ＜０．０５，▲▲ｐ＜Ｏ．０１，▲▲▲ｐ＜０．００１；与模型组比较：△ｐ＜０．０５，△△ｐ＜０．０１，△△△ｐ＜Ｏ．００１

表１２可见，与正常组相比，模型组大鼠内皮素、血栓素Ｂ。水平显著增高，６一酮一前列环素水平显著降低（ｐ＜０．００１）。与模型组相比糖微康小、中、大剂量组，内皮素、血栓素Ｂ。水平显著降低，６一酮一前列环素水平显著增高（ｐ＜０．０５，ｐ＜０．００１）。开博通组、格华止组大鼠内皮素、血栓素Ｂｚ、６一酮一前列环素较模型组亦有显著性差异（ｐ＜Ｏ．０５，ｐ＜０．０１）。说明糖微康胶囊可降低糖尿病大鼠的内皮素、血栓素Ｂ：，提高６一酮一前列环素水平，调节肾素一前列环素系统的动态平衡，改善肾血流量。

中药糖微康治疗糖尿病肾病的机制研究

１４治疗后各组血液流变学变化比较

表１３治疗后各组血液流变学变化比较（孑±Ｓ）

与正常组比较：▲ｐ＜０．０５，▲▲ｐ＜Ｏ．０１，▲▲▲ｐ＜Ｏ．００１；与模型组比较：△ｐ＜Ｏ．０５，△△ｐ＜０．０１，△△△ｐ＜Ｏ．００１

表１３可见，模型组大鼠血液流变学指标，较正常组显著增高（ｐ＜Ｏ．０５，ｐ＜０．００１）。糖微康小、中、大剂量组血液流变学指标，较模型组显著降低（ｐ＜Ｏ．０５，ｐ＜Ｏ．００１）；格华止组除红细胞压积、开博通除高切全血比粘度外，其余血液流变学指标较模型组亦有显著性差异（ｐ＜Ｏ．０５，ｐ＜Ｏ．００１）。

说明糖微康胶囊可显著改善糖尿病大鼠的血液流变性。

１５肾小球病理改变情况

（１）光镜观察：光镜下可见模型组系膜细胞增生，系膜基质增多，毛细血管或扩张或闭塞，肾小球囊壁增厚，部分肾小球局灶性或全部硬化，肾小管上皮细胞糖原沉积，充满蛋白管型，问质可见大量炎症细胞浸润，部分呈纤维化改变（照片２）；中药大剂量组未见系膜细胞与系膜基质明显增生，偶见蛋白管型，肾小管扩张，余未见明显病变（照片３）。中药中、小剂量组可见系膜基质轻度增多，但硬化肾小球数目较少，肾小管上皮可见糖原沉积，炎性细胞数目减少（照片４、５）。

（２）电镜观察：透射电镜下可见正常单切组肾小球切面可见多个毛细血管腔，腔内有红血球，血管壁附有内皮细胞，远离胞核的胞质渐成薄片，呈无数窗孔状结构，内皮细胞基膜完整，足细胞的足突呈分散状附着于基膜上（照片８），相邻毛细血管之间为系膜区，内有系膜细胞。模型结果

组可见肾小球系膜区明显加宽，系膜细胞与系膜基质均增生，大部分足突融合成片，也可见足突脱落现象（照片９）。中药大剂量组未见基底膜增厚及足细胞足突融合及断裂现象（照片１０）；中药中、小剂量组可见肾小球系膜区不同程度增宽，系膜基质轻度增生，偶见足突融合现象（照片１１、１２）。

中药糖微康治疗耱尿璃肾躺的机制研究

讨论

１糖尿病肾病的实验动物模型建立依据

ＳＴＺ为无色素原链霉菌属（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｃｓａｃｈｒｏｍｏｇｅｎｅｓ）经培养、发酶后提取而得，通过对胰岛口细胞的毒性作用导致ＤＭ的发生。ＳＴＺ诱发ＤＭ的剂量因实验动物的种系、品种、年龄不同而各异。给药途径有静脉内注射（ｉｖ）、腹腔内注射（ｉｐ）、皮下（ｉｍ）注射和心腔内注射等。给药剂量有一次大剂量、一次小剂量或多次小剂量三种不同的给药方式。但常用的给药途径多为静脉注射和腹腔注射，其中腹腔注射简便、迅速、有效。

实验性ＤＮ造模成功的标志是必须符合ＤＮ的重要临床和病理特征：持续的高血糖、蛋白尿（包括微量白蛋白尿）、肾脏病理改变（主要为系膜基质扩张和ＧＢＭ增厚）。单侧肾切除合并注射ＳＴＺ方法由ｓｔｅｆｆｅｓｎ３１在１９７８年报道，国内外学者相继采用此方法进行了研究。杨氏等””观察发观，实验动物病理生理变化与ＤＮ非常吻合。刘氏”５１等对单侧肾切除ＤＭ大鼠的肾小球滤过率、肾血浆流量、肾重／体重比值、肾小球体积、ＧＢＩｄ、系膜细胞增殖情况等进行了研究，提示以上指标均较非ＤＭ大鼠表现都有很大差异。

本研究采用国际常用的单侧切除肾脏并腹腔注射ｓＴｚ的方法复制ＤＮ动物模型。ＤＮ动物模型往往表现为多饮、多尿，消瘦明显，精神萎靡，反应迟钝。毛无光泽，竖毛，蜷卧，拱背，尿检有蛋白尿，肾功化验ＢＵＮ、Ｓｃｒ升高，血液流变学指标增高，肾脏病理系膜基质增生，ＧＢＭ增厚，局灶性节段性肾小球硬化，毛细血管腔内红细胞呈缗钱状淤积。此模型符合糖尿病肾病的发病机制即在高血糖前提下，增加了肾血流动力学的异常，加速糖尿病肾病的形成，并出现明显的系膜基质增生、基底膜增厚及局灶性肾小球硬化等糖尿病肾病典型的病理形态学改变，是研究糖尿病肾病较好的动物模型。与中医学“气阴两虚、血脉瘀阻”证型较为符合。

２糖微康的处方依据

糖尿病肾病是糖尿病临床最常见的微血管并发症之一。既往大量的临床观察发现，ＤＮ的发生主要是素体五脏、六腑虚弱，复园消渴病治不得法，阴津持续耗伤，阴虚燥热，炼津成痰，灼血致瘀；阴损及气，精微不运亦成痰，血行无力亦致瘀。或因嗜食肥甘，酿生痰湿，或情志不舒，肝郁气结，结果痰瘀痈结，血脉不行。正如“初为气结在经，久则血伤入络”，“久病必虚，久病必瘀，久病及肾”，最终导致痰、郁、热、瘀乘虚而充斥于肾之络脉，最后肾络瘀结，闭塞不通，形成ＤＮ。ＤＮ的肾脏病理改变，如肾小球肥大、系膜区增宽、基底膜增厚，都符合中医“血脉瘀阻”的症状特点。根据其病机特点，采用益气养阴，活血化瘀之糖微康胶囊治疗ＤＮ，符合早期ＤＨ的治疗法则。方中黄芪，味甘、性微温，归脾肺经，能益气补虚损，止渴利阴气，为益气之魁。枸杞子酸甘入肝肾二经，功檀滋养讨论

肝肾。大黄通腑泄热，活血祛瘀。诸药相伍，标本兼顾，共凑益气养阴、活血化瘀、滋补肝肾之功。我们药理研究证实，生黄芪能增加胰岛ｐ细胞的分泌颗粒呈现了双向调节胰岛素的作用，从而降低血糖。生黄芪能减少尿蛋白。枸杞子可以降低血脂、血粘度、血糖，消尿蛋白；大黄能降低肾小球高滤过，减轻肾小球基底膜增生，降低尿微量白蛋白及临床蛋白尿，并具有降压、抗凝血、活血化瘀，改善肾血流量及微循环等功能。诸药合用，既注重整体宏观调治，又重视局部微观治疗，有辨证与辨病、局部与整体相结合的特点。

３糖微康治疗糖尿病肾病的机制探讨

３．１降低血糖

高血糖作为ＤＮ最基本的病理基础，在糖尿病肾病发生及发展中的主要作用途径为多元醇通路、蛋白激酶ｃ活化途径、蛋白的非酶糖基化和葡萄糖转运蛋白系统。在高血糖状态下，继发性的细胞内高葡萄糖可激活关键酶ＡＲ，导致葡萄糖大量转换为山梨醇，在细胞内大量蓄积，形成高渗状态，使细胞水肿，结构破坏。此外，山梨醇可引起细胞内二酯酰甘油合成增多，激活蛋白激酶Ｃ（ＰＫＣ）。ＰＫＣ的活化可激活细胞内的转录因子如（Ｃ－ｆｏｓ，Ｃ－ｊＵＩ＇Ｉ），启动和增强细胞外基质（ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｒｌ，１ａｌｌｌｉｒｌｉｉｔ和ｃｏｌ１ａｇｅｎＩＶ）ｍＲＮＡ的转录水平，使细胞外基质的合成增加。ＰＫＣ通路通过调节血小板的粘附、聚集和分泌而影响血液流变学的改变。高血糖状态可引起糖基化产物（Ａｍａｄｏｒ）不可逆转的转化为终末期糖基化产物（ＡＧＥｓ），在肾小球沉积可使系膜细胞增生和系膜基质增加”“。葡萄糖的醛基与血红蛋白Ｂ链Ｎ末端的氨基发生加成反应主要的产物为糖化血红蛋白（ＨｂＡ．ｃ），ＨｂＡ．Ｃ在红细胞寿命金过程中缓慢而连续不可逆的产生，反映前２—３月的平均血糖控制情况。实验结果显示：糖微康可明显降低ＤＮ空腹血糖和ＨｂＡ．ｃ。通过纠正糖代谢紊乱，间接纠正ＤＮ大鼠肾脏的高滤过、高灌注，从而减轻肾小球的病理变化。

３．２改善脂质代谢紊乱

ＤＮ作为一种内分泌代谢疾病，存在糖、脂肪、蛋白质的代谢的紊乱。近年来，脂质代谢紊乱在慢性肾衰进行性发展中所起到的重要作用逐渐被认识。脂类紊乱不仅可使心血管并发症发生率增高，还可通过生成氧自由基，诱导血小板积聚和释放，诱导单核一巨噬细胞浸润并释放多种水解酶和细胞因子，干扰前列腺素合成等多方面机制损伤肾小球的结构和功能。脂代谢异常损伤肾脏的机理可能是：肾小球脂质沉着并出现大量泡沫细胞；肾组织胆固醇及胆固醇酯含量增高；肾内脂肪酸结构发生变化，可引起肾脏生成血管活性物质及炎性中介物，从而参－５肾脏病损机理；单核细胞和巨噬细胞渗入肾内””…’。研究发现””糖尿病大鼠肾小球毛细血管脂蛋中药糖微康治疗糖尿炳肾病的机制１ｉ】ｆ究

白栓塞，使处于高滤过状态下的肾小球毛细血管功能丧失，并损伤肾小球滤过膜，导致肾小球滤过率下降和蛋白尿的产生。此外，脂类代谢的异常可通过生成氧自由基，诱导血小板积聚和释放血小板源性生长园子，干扰前列腺素合成等多方面机制损伤肾小球的结构和功能，并刺激肾小球系膜细胞的增殖。说明脂质代谢紊乱在ＤＮ发生发展中有一定作用，高血脂是ＤＮ发病原固，糖代谢会影响脂代谢。本实验研究显示，ＤＮ模型组大鼠存在异常脂质血症，表现为高Ｔｃ、ＴＧ、ＬＤＬ和低ＨＤＬ血症，而糖微康可能通过降低Ｔｃ、ＴＧ、ＬＤＬ，提高ＨＤＬ水平，调节脂质代谢紊乱，减少肾小球内皮细胞的损害，间接防止起到保护肾功能的作用。

３．３保护肾脏功能，减少蛋白尿

肾小球滤过膜由内皮细胞、基底膜和足细胞构成，此膜因被覆带负电荷的硫酸乙酰肝素、唾液酸和别的蛋白多糖而具有极性，构成连续的阴离子屏障。尽管白蛋白直径小于滤过膜上的滤孔孔径，由于白蛋白和滤过膜均带负电荷，故不易滤出。可以认为肾小球和肾小管的异常共同导致蛋白尿的大量产生“”。按发生机理不同将蛋白尿分为三个阶段：（１）滤过压增高。由于肾小球滤过压增高和滤过膜电荷改变，尿中仅有微量白蛋白出现，是选择性蛋白尿。（２）滤过膜上电荷的改变。这时滤过膜的滤孔孔径并无改变，故ＩｇＧ滤出不增加，但由于基底膜上的电荷改变，阴电荷减少，

使分子直径小于孔径的、带阴电荷的白蛋白易于滤出。（３）滤过膜上孔径的变化。进入临床蛋白尿后期阶段，肾小球滤过膜滤孔的孔径增大，使分子直径较大的ＩｇＧ可以通过，尿中ＩｇＧ的排出量相应增加．其增加的比例大于尿中自蛋白，形成非选择性蛋白尿．因此，减少蛋白尿，保护肾脏滤过膜屏障是治疗ＤＮ的必要措施。本实验观察到模型组２４ｈ尿蛋白定量升高的趋势与ＢＵＮ、Ｓｃｒ水平相一致，说明随着病情的加重，大鼠的肾脏功能在不断的恶化；与模型组比较，中药组经糖微康治疗后，大鼠２４ｈ尿蛋白定量、ＢＵＮ、Ｓｃｒ水平均显著下降，提示糖微康可能通过改善血糖、血脂、改善肾脏高灌注等作用而降低蛋白尿，达到保护肾小球滤过膜的作用，间接地延缓了ＤＮ病程的进展。

３．４改善ＤＮ血流动力学异常、血液高凝状态

糖尿病肾病患者血流动力学异常表现为肾小球灌注压和肾小球血管的改变，涉及到糖、脂代谢紊乱和血管活性物质的释放及其活性增高等多因素综合作用””””。在前列环素系统中，血栓素（ＴｘＡ２）主要由血小板产生，

是强烈的血小板诱导剂和血管收缩剂。前列环素（ＰＧｌ２）主要由血管肉皮合成，其作用与ＴＸＡ２相反，一般说，ＴＸＡ２主要作用于肾出球小动脉，ＰＧｌ２作用于入球小动脉，两者的动态平衡维持血管的舒张功能，而ＴＸＡ２和ＰＯＩ，的不同影响，使入球小动脉扩张大于出球小动脉，则造成肾小球高滤过状态等肾血流动力学改变…。ＴＸＢ２和６－ｋｅｔｏ—ＰＧＦ是ＴＸＡ２和ＰＧｌ２代谢较稳定的终朱代谢产物，可以反映ＴＸＡ２和ＰＧｌ２的水平””，ＴＸＡ２／ＰＧｌ２比讨论

例失调多由于ＤＭ病人早期肾脏高滤过，使血小板膜受损，血小板粘附聚集，ＴＸＡ２产生增加；另外血小板膜受损，可使花生四烯酸代谢产生ＴＸＡ２增加。而ＤＭ病人血管内皮细胞受损而合成ＰＧｌ２减少，进一步激活血小板，促使其粘附聚集加重，释放血小板衍生生长因子（ＰＤＧＦ）增多，刺激平滑肌及结缔组织增生，毛细血管壁增厚，导致微血管病变形成。

在血管紧张素系统中，ＡＴＩＩ被认为不仅是血管活性肽，更重要的是一种促生长因子，它可直接促进肾小球系膜细胞增生和肥大，还可刺激其他血管活性物质和细胞因子的产生，尤其对ＴＧＦ一１３ｌ基因表达有明显上调作用促进细胞肥大及胶原合成的作用。两者在病理状态下互为因果、相互协同，最终导致肾脏硬化””。

内皮素是目前已知的最为强大的缩血管物质，包含ＥＴ．１、ＥＴ．２和ＥＴ．３等异构体。由自分泌和旁分泌的形式通过ＥＴ．Ａ和ＥＴ．Ｂ两种膜受体介导调节肾血管和系膜细胞的张力，促进细胞增生及基质形成。研究证明：内皮素不仅具有强大的缩血管及升压效应，而且对血管平滑肌细胞、肾小球系膜细胞具有强大的促增殖作用““，其通过神经内分泌作用刺激儿茶酚胺、心钠素和Ｐ物质的释放使血压升高“”，并使肾小球系膜细胞收缩，引起系膜细胞和血管平滑肌增殖，而导致肾小球的慢性损伤””。糖尿病患者血浆内皮素升高，与糖尿病时血管内皮细胞受到某些损伤性因子的刺激有关。代谢紊乱导致血小板功能亢进、血液粘滞度增高、微循环障碍、组织缺氧以及ＴＸＢ２、ＴＧＦ．１３ｌ等损伤性物质增加，均可能刺激血管内皮细胞内皮素产生和释放增加。胰岛素具有刺激血管内皮细胞内皮素表达和释放的作用，因此糖尿病患者血浆ＥＴ．１水平升高，还可能与其内源性或外源性高胰岛素血症有关。

本研究显示：糖微康可明显降低患者全血比粘度及血浆比粘度等血液流变学指标，抑制血小板的粘附聚集，降低ＥＴ．１、ＴＸＢ２、ＡＴＩＩ，升高６．ｋｅｔｏ．ＰＧＦｌ，调节血栓素一前列环素的动态平衡，因而改善ＤＮ肾脏微循环，降低肾小球内压力，改善肾小球滤过功能，降低尿蛋白，延缓糖尿病肾病的发展。

小结

（１）糖微康可改善ＤＮ症状。降低血糖、降低尿蛋白、降低Ｈｂｈ。含量、改善肾功能，降低Ｔｃ、ＴＧ、ＥＴ－１、ＴＸＢ，、ＡＴＩＩ水平，升高６一ｋｅｔｏ—ＰＧＦ．。水平、改善血液流变学指标。

（２）益气养阴，活血化瘀中药复方糖微康治疗糖尿病肾病的机理可能与降低血糖，调节血脂代谢紊乱，减轻非酶糖基化，减少ＤＮ尿蛋白，改善ＤＮ肾脏微循环，降低肾小球内压力，改善肾小球高滤过，保护肾功能，改善系膜基质增生及肾小球毛细血管基底膜增厚，减少肾小球细胞外基质的沉积等有关。

（３）糖微康作用深层机制，有待于今后进一步研究。

中药糖微康治疗糖尿辅肾病的机制研究

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中药糖微康治疗糖屎病肾病ｆ｜勺机制研究

致谢

三年的研究生学习，我受益非浅，在此我要深深地感谢我的导师林兰教授。不仅教会我知识，给我工作上的关心、支持，更难忘的是言传身教，教诲我做人的道理，使我终身受益。导师严谨的学风、孜孜不倦的探索精神，将是我永远的楷模。

我还要感谢梁菊生教授、苏诚炼教授、高齐健主任给予我的一贯关心和指导。

感谢吴志奎老师、王文兰主任以及倪青、郭力、李敏三位师兄妹在实验过程中给予的极大帮助。

感谢内分泌科实验室全体同志在动物实验中给予的支持和帮助．

感谢唐旭东副院长、付亚龙、韩伟平在我学习过程中给予的大力支持。

感谢科研处王映辉、北京中医药大学研究生处及东直门医院研究生处的老师对本课题的支持与指导。

个人简＿｝＝Ｊｊ

个人简历

魏军平，男，１９６６年９月１９日出生。

学习工作经历：

１９８３年９月一１９８８年６月，就读于湖北中医学院中医系。

１９８８年６月一１９９４年１０月，中国中医研究院广安门医院内科，住院医师。

１９９４年１１月一２００３年１１月，中国中医研究院广安门医院内分泌科，主治医师。

２００３年１２月一，中国中医研究院广安门医院内科，副主任医师。

２００１年开始，攻读北京中医药大学中西医结合内科专业硕士学位，从师于林兰教授、梁菊生教授。

２００１年１月ＷＨＯ中国地区ＳＴＡＲ糖尿病教育计划培训班学＞－－ｊ（ＤａｎｍａｒｋＳｔｅｒｌｏＤｉａｂｅｔｅＳＣｅｎｔｅｒ）

１９９８年５—６月全国高年主治医师内分泌提高班课程学习（中华医学会）

２００１年、２００３年国家继续医学教育项目《全国中西医结合防治糖尿病》讲师

１９９３年８月一，中国中西医结合学会糖尿病专业委员会（第１、２届）秘书长。

２００２年５月一，中华医学会糖尿病学会足病学组委员。

论著及近３年发表论文：

Ⅸ中西医结合糖尿病研究进展》，副主编，２０００，４

Ⅸ糖尿病康复》，编委，１９９９，６

２００２年组织编写《中国中医研究院广安门医院医疗手册》

２００１年、２００３年组织编写《全国中西医结合防治糖尿病学＞－－ｊ班》教材

中药糖微康对糖尿病大鼠肾皮质ＴＩＭＰ一１表达的影响，中医药学刊，２００３，２１（１１）：１８２０

专题笔谈：小心糖尿病引发尿毒症，糖尿病新世界，２００３，１：１

老年糖尿病肾虚证防治研究，中医药学刊，２００１，１９（５）：４７７

低能量Ｈｅ－Ｎｅ激光血管内照射对糖尿病末梢神经损害治疗观察，医学研究通讯，２００３，３２（６）：４２中药糖微康｝台疗糖尿棚肾俩的机制｛｛Ｊｆ究

科研（近３年）：

主持完成：

中国中医研究院广安门医院２００１－２００３年课题“糖微康抗糖尿病大鼠肾纤维化与ＴＧＦ—Ｂ的相关性研究”；

２００２—２００３年国家中医药管理局项目（ＷＨＯ资助）“中医药治疗槠尿病的证据及优势”。

参与项目：

国家“九五”攻关项目“糖微康治疗糖尿病肾病研究”的Ｊ临床观察；

国家“十五”攻关项目“中医药对２型糖尿病早期微血管病变进展的影响”；

国家自然科学基金项目“Ｈｅ—Ｎｅ激光血管内照射治疗糖尿病脑血管微循环障碍机理研究”。

幽Ｊ；

图片１单切组大鼠肾小球，ＰＡＭ—ＨＥ染色×４００

图片２模型组大鼠肾小球，肾小球系膜基质硬化

ＰＡＭ－ＨＥ染色ｘ４００中药糖微康治疗糖尿艏肾病的机制研究

图片３中药大剂量组大鼠肾小球，未见系膜基质明显增多

及硬化，ＰＡＭ—ＨＥ染色×４００

图片４中药中剂量组大鼠肾小球，系膜基质轻度增多

ＰＡＭ－ＨＥ染色ｘ４００

图片５．中药小剂量组大鼠肾小球，系膜基质轻度增多

ＰＡＭ－ＨＥ染色×４００

图片６．格华止组大鼠肾小球，系膜基质轻度增多，

ＰＡＭ—ＨＥ染色×４００

中药糖微康治疗糖尿棚肾ｊＩｊｊ的机制州究

图片７．开搏通组大鼠肾小球，系膜基质轻度增多

ＰＡＭ－ＨＥ染色×４００

大鼠肾组织电镜下超微结构

图片８单切组肾小球毛细血管超微结构，×１２Ｋ

图片９模型组可见基底膜增厚，足细胞足突融合及断裂现象

Ｘ１２Ｋ

图片１０中药大剂量组未见基底膜增厚及足细胞足突融合及断裂现象

Ｘ１２Ｋ