头孢菌素类抗菌药最新研究进展

作者：lizz    国际药业来源：文献    点击数： 42    更新时间：2011-6-27 

[关键字]： 抗生素 头孢菌素 礼来 ADM Basilea Abraham Ceftaroline 头孢噻吩 

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    1 头孢菌素类抗生素简介 

    1948年意大利的Bronyzn发现头孢菌素，1956 年Abraham等从头孢菌素的培养液中分离出头孢菌素C和头孢菌素N，并于1961年确定了头孢菌素C的结构。美国礼来公司于1962年成功地采用化学裂解头孢菌素C制造出头孢菌素母核7-ACA后，其发展相当迅速，到目前为止已开发了50多个品种。头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、耐酸、耐碱、低致敏、耐β-内酰胺酶、副作用小等特点，品种数量居各类抗生素首位。 

    根据头孢菌素类抗生素对β-内酰胺酶的稳定性及其开发年代可分为以下四代： 

    第一代头孢菌素是上世纪60年代及70年代初开发的，多为半广谱抗生素，耐青霉素酶，对革兰阳性菌(包括耐青霉素的金黄色葡萄球菌)相当有效，对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶的稳定性较差，仅对大肠埃希菌、奇异变形菌、流感菌、伤寒杆菌和痢疾杆菌有一定活性。因此，主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌和其他革兰阳性菌感染。代表药有头孢唑林(cefazolin)、头孢乙腈(cefacetrile)、头胞噻啶(cefaloridine)、 头孢氨苄(cefalexin)、头孢噻吩(cefalotin)、头孢拉定(cefradine)。 

    第二代头孢菌素为上世纪70年代中期开发，其对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，其特点是对革兰阴性菌的抗菌效能较强，主要表现在抗β-内酰胺酶性能强和抗菌谱广，如革兰阴性菌(如大肠埃希菌、奇异变形菌等) 易对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株较有效；且对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形菌、部分柠檬酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。代表药物有头孢尼西(cefonicid)、头孢呋辛(cefuroxime)、头孢替坦(cefotetan)、头孢丙烯(cefprozi)、氯碳头孢(loracabef)。 

    第三代头孢菌素于上世纪70年代中期至80年代初被开发。主要特点：抗菌活性强、抗菌谱更广，对 β-内酰胺酶稳定，对革兰阴性菌作用及抗菌谱比第二代更为优越更为广泛；但对革兰阳性菌的活性不如第一代(个别品种相近) ，对于粪链球菌、难辨梭状芽胞杆菌等无效。目前常用品种：头孢噻肟(cefotaxime)、头孢哌酮(cefoperazone)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢他啶(ceftazidime)等。 

    头孢菌素于上世纪80年代中后期及90 年代初被开发，主要特点：对各种β-内酰胺酶高度稳定，对多数耐药菌株的活性普遍超过第三代头孢菌素。它们对青霉素结合蛋白有高度亲和力，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周围并维持高浓度；对染色体介导的和部分质粒介导的β-内酞胺酶稳定，故对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌显示了广谱抗菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等具有很强活性。目前临床上应用的品种有：头孢匹罗(cefpirom)、头孢吡肟(cefepime)、头孢唑兰 (cefozopran)、头孢噻利(cefoselis)、ceftaroline等。我国于上世纪60年代开始研究头孢菌素，自70 年代成功开发第一个品种头孢噻吩以来，如今用于临床的头孢菌素类抗生素品种已超过40种。过去几年中，国内头孢菌素类抗生素的增长速度达到30% 左右，已经超过了医药产品平均增长速度。全球抗生素市场的平均年增长率约为8%，对比国内外的用药结构可以发现，我国头孢菌素类抗生素的使用率和国外头孢菌素类抗生素的使用率有较大的反差。 

    2 头孢菌素类药物市场与发展概述 

    本文通过收集和检索国内外有关头孢菌素类抗生素市场方面的相关文献和统计数据，归纳出近年来国内外头孢菌素类抗生素的市场状况，并对今后市场前景作一初步分析和预测。 

    2.1 国外头孢菌素市场份额与研究开发状况 

    2.1.1 国外头孢菌素市场状况 

    全球抗感染药物市场排名前4位分别是：头孢菌素类抗生素(约占抗感染药物市场50%市场份额)、氟喹诺酮类(约占15%)、半合成青霉素类(约占13%)以及大环内酯类抗生素(约占5%)。 

    国外头孢菌素类抗生素在抗感染药物中占较大比重，约占抗感染药销售额的40%。2002年头孢菌素国外销售额为73.48亿美元，比上年增长3.9%。 2004年世界头孢菌素制剂的销售额为102.2亿美元，占抗感染药物销售额的37.5%，比上年增加了 11.7%。到2005年世界头孢菌素的销售额平均以10% 的速度递增，超过了5%的世界药品市场综合年增长率。2006年全球畅销品种排行榜中，头孢菌素占两名，分别为罗氏的头孢曲松和葛兰素史克的头孢呋辛酯。头孢品种的增长幅度情况见表1。 

    2.1.2 国外头孢菌素产品研发状况 

    头孢菌素类抗生素经过40多年的研究开发，全球目前已上市了50多个品种。现阶段，我国生产的头孢菌素主要用于满足国内市场需求；而印、韩两国出口的头孢菌素与7-ACA则对欧洲老牌头孢菌素生产商如意大利的拉克、荷兰的ADM和英国的葛兰素史克已构成真正的威胁。近几年，全球头孢菌素的研究开发明显减缓，一是近几年上市的品种明显减少；二是临床研究开发的品种明显减少。但研究开发仍在深入地进行着，许多新化合物、改造后的化合物作为化疗制剂有的已突破了抗感染的范围，具有蛋白酶抑制剂的功效。 

    当前全球抗生素市场增长空间有限，加上新品种不断上市、产品生命周期缩短和人们对致病菌的控制及对滥用抗生素引起严重后果的进一步认识，导致对抗生素使用日趋谨慎。从头孢菌素类抗生素发展的态势来看，国外头孢菌素类抗生素市场虽然起伏不定，但总体来看处于减缓的趋势。 

    2.2 国内头孢菌素类药物市场及发展态势 

    抗感染类药物一直是我国医药市场中的领军品种，头孢菌素已占据了抗感染类药物的半壁江山。随着头孢菌素上游原料药国产化进程的全面提速，具有实力的企业正向着集约化、规模化方向发展，从而带动了第二、第三代大宗头孢菌素产量的增长。我国头孢菌素市场上，合资企业的产品占35% 左右，进口产品占25%左右，国产药品不到40%。据有关数据显示 ，2009年主要年产量过百吨的 26个抗生素品种总量为4.02万吨，预计2010年达到 4.4万吨，同比增长9.45%，其中头孢菌素类品种将占总量的24.55%。从药品制剂终端市场方面统计数据来看，2009年，国内头孢菌素类药品市场总规模为280亿元，2005—2009年其销售规模的平均增长率为25.36%。另据中国化学工业协会信息部数据显示，2009年，国内22个城市样本医院用药中，全身用抗感染药物用药金额达到了157.33亿元，其中头孢菌素类药物为86.06亿元，占据了全身用抗感染药物市场的54.70%，比上一年增长了22.54%。头孢菌素类药物的前5位品种分别是：第二代品种头孢替安、头孢呋辛、头孢孟多；第三代品种头孢米诺和头孢哌酮/舒巴坦钠。数据显示，第二代品种在前5位品种中占据3席，用药金额占前5位品种的62.23%，表现出特有的竞争力。 

    2010年全国小头孢菌素类高峰论坛中，权威专家表示，在我国抗生素产业蓬勃发展的形势下，国产头孢菌素类抗生素产业已形成了三大方阵：第一方阵是以头孢氨苄、头孢曲松和头孢拉定为代表的基础药物，每一种原料药的年产量已超过了2000多吨；第二方阵的6大品种年产量为300~700 吨左右，主要品种是头孢唑林钠、头孢噻肟钠、头孢哌酮钠、头孢他啶、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢呋辛钠；第三方阵是年产量300吨以下的头孢菌素原料药和“小头孢”类品种，这一方阵中的品种较多，而且在制造方面具有一定的技术壁垒，属于生产规模小、终端产品附加值较高的药物，也是近几年重点城市样本医院用药中居于前列的临床处方药物。 

    与国外情况不同，国内头孢菌素市场正处于发展时期，需求量不断增加。随着国产化的比例增大，进口不断减少，价格也不断下降，产品竞争激烈；生产技术待提高，自主品种少，我国从60年代研发，研制成功11个品种，仅为世界上品种的20%。我国头孢菌素类药物研发起步较晚，但发展趋势较快，在加大中间体原料药生产的同时，加强国内头孢品种的自主研发，相信会有更多具有自主知识产权的头孢菌素类药物冲击国际和国内市场。 

    以上，虽说不能代表抗生素企业的实际产销动态，却也是医药市场发展和新产品开发未来趋势的 “风向标”，对头孢菌素类药物前瞻性发展有一定的借鉴意义。 

    3 头孢菌素类抗生素的研究进展与应用前景 

    3.1 头孢菌素类抗生素的研究近况 

    头孢菌素类抗生素药物是临床上用于治疗细菌感染所导致疾病的常用药物，已发展到头孢菌素类抗生素。近年来的主要研究开发方向：一是研究寻找提高抗革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和厌氧菌活性的新一代头孢菌素，尤其是对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 敏感及对β-内酰胺酶稳定的新型头孢菌素；二是对活性高的化合物进行修饰，制备成前药，改善药学性质；三是开发一类与其它药物组合而成的复方制剂，以期得到协同与增强各自的药理活性且避免某些不良反应的药物。 

    3.1.1 新型头孢菌素类抗生素 

    为寻找抗菌谱广、活性高的化合物，目前研究的热点是对头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟或氨基噻二唑肟基团修饰，通过在3-位引入不同的基团，来寻找新型头孢菌素类抗生素。 

    (1)对MRSA敏感的头孢菌素类化合物。 

    MRSA是临床常见的致病菌之一，已上市的头孢菌素类抗生素大多对其无效。Kazuko等报道了广谱抗菌的头孢烯酸类化合物(图1)。 

    该类化合物中，头孢烯酸的7-位氨基用氨基噻唑肟修饰，3-位通过亚甲基连有骈合的五元杂环。其中，R2~R5为氢或含有磺酰胺的取代基。该类化合物对MRSA、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有效。当R1为三氟甲基、R2 为磺酰胺取代基、R3~R5为氢时，其对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和铜绿假单胞菌最低抑菌质量浓度(MIC值)分别为6.25、0.05、3.13mg/L，明显低于头孢唑兰和头孢匹罗，是一种可用来治疗耐药菌感染的新型头孢烯酸类化合物。 

    由Basilea Pharmaceutica公司开发的全球首个抗MRSA头孢菌素ceftobiprole(图2)于2008年6月30日获准在加拿大上市。 

    Ceftobiprole为具有7-氨基噻二唑结构的头孢菌素，对细菌耐药机制中的PBP2a具有良好的亲和性，从而对耐药细菌具有强大的抗菌活性；体外研究没有发现对MRSA具有抗药性诱导作用。但ceftobiprole水溶性差，不利于制剂开发，Basilea公司将其做成前药形式(ceftobiprole medocaril)，有效地客服了其理化上的缺陷，成功开发了ceftobiprole的注射剂。 

    (2)抗铜绿假单胞菌的头孢菌素 

    铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，PA)属革兰阴性杆菌，因其耐药性不断变化，已成为医院内获得性感染最严重的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌的耐药机制极为复杂，主要包括产β-内酰胺酶、药物作用靶位的改变、酶的修饰钝化作用、外膜通透性降低、主动泵出作用等，而且它对不同抗生素有着不同的耐药机制，其中对β-内酰胺类、喹诺酮类、氨基糖苷类抗生素耐药是国内外研究的重点。 

    在发展抗MRSA新品种的同时，抗铜绿假单胞菌类头孢菌素的开发也取得了较大的成果。头孢菌素类化合物ceflurenam(E-1077，图3)是优良的广谱抗生素，其质量浓度仅为0.78mg/L时，就能抑制90% 的链球菌和绝大多数的肠杆菌临床试验中。在128例泌尿系感染的病人中，E-1077的治愈率为92.1%，明显高于头孢他啶(85.3%)。E-1077不仅对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌敏感，而且对铜绿假单胞菌显示更高的抗菌活性。 

    3.1.2 前药型头孢菌素类化合物 

    (1)膦酰胺类头孢菌素类化合物 

    提高头孢菌素类化合物的水溶性和稳定性，进行结构改造，制备成前药也是头孢菌素发展的一个重要方向。2009年，Ian等报道了膦酰胺类头孢菌素类衍生物。在母核7-位氨基噻唑肟侧链的氨基上引入膦酰基基团，提高了化合物的稳定性及水溶性，满足制备注射剂所需的溶解度。在小鼠血浆中，膦酰胺键水解断裂，释放出活性化合物。该化合物的结晶有优良的稳定性，可以注射给药。Ceftaroline(图4)是由Forest Laboratories公司开发的一种新型、广谱的前药型头孢菌素类抗生素，其设计用于治疗包括MRSA、多重耐药肺炎链球菌 (MDRSP)等革兰阳性菌以及通常的阴性菌感染。体外研究证实，ceftaroline对耐万古霉素、利奈唑酮金黄色葡萄球菌以及耐青霉素肺炎链球菌具有杀菌作用。曾在对复杂性皮肤及皮肤组织感染(CSSSI)的多中心、随机、双盲研究(CANVAS I and CANVAS II) 中，ceftaroline表现出与万古霉素/氨曲南联合治疗具有相同的疗效。在该两项研究中，ceftaroline表现出良好的耐受性，其不良反应发生率和患者退出率均与联合治疗组相当。 

    (2)氨基丙氨酸类头孢菌素类化合物 

    化合物AS-924(图5)是一种双功能前药，其头孢母核4-位羧基引入特戊酸甲酯，7-位侧链噻唑环上的氨基用亲水性的L-丙氨酸修饰，可以口服给药。在设计该类前药时，充分考虑到亲水性和亲油性之间的平衡，具有合理的油水分配系数。 

    3.1.3 头孢菌素+酶抑制剂类复方制剂 

    由于复方制剂可协同和增强头孢菌素类抗生素的药效，已成为又一研究热点。在已开发头孢菌素类复方制剂中，羟氨苄西林/克拉维酸、头孢哌酮/ 舒巴坦、头孢哌酮/巴坦、头孢曲松/巴坦、头孢噻肟/舒巴坦等品种以其广谱抑酶作用和较高的稳定性，而增强头孢菌素的杀菌活性，已成为临床应用中的重要品种。 

    由辉瑞公司研制开发的首个也是唯一的β-内酰胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与头孢哌酮的复方制剂，商品名为舒普深(头孢哌酮钠/舒巴坦钠，图6)，可用于静脉或肌肉注射。舒普深不仅对各种耐药菌的抗菌作用明显加强，而且扩大了第三代头孢菌素的抗菌谱。β-内酰胺酶主要通过两种作用机制引起细菌耐药：一是酶水解性耐药，破坏抗生素β-内酰胺环而失去抗菌活性；二是酶包裹性耐药，大量酶与抗生素结合，阻止药物到达靶位。舒巴坦可直接地、不可逆地灭活β-内酰胺酶，不受这两种作用机理的影响。舒巴坦独特的酶抑制作用确保了舒普深可靠的临床疗效，解决当今细菌耐药的难题。 

    综上所述，正在研发中的头孢菌素类抗生素的结构特征大都是在其头孢母核的7-位上进行结构修饰以及3-位上引入杂原子取代的芳杂环，在扩大抗菌谱、提高抗菌活性的同时，对多数耐药菌有效。另外，将头孢菌素类化合物设计成前药，改善化合物的药动学，增加药物水溶性和固体稳定性，来提高在体内的生物利用度。头孢菌素类化合物复方制剂的研究，也是抗生素领域研究热点，通过药物协同作用，解决当今细菌耐药的问题。 

    3.2 头孢之路 

    国家已经制订了“十二五”医药科技发展规划，在发展经济与振兴国药的背景下，建议国内头孢生产企业和研究机构应重点在以下几方面重点投入：(1)“国家级化学药品开发指南”中重点开发的头孢品种有：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢噻利、头孢卡品酯、头孢唑肟丙匹酶等。(2) 7-ACA，7-ADCA及GCLE是头孢菌素的母核也是决定产品成本的关键中间体，因此应进一步研究提高其收率，改进工艺，降低药物的不良反应，最终可以同国外产品抗衡。(3)加大对特殊耐药菌的研发力度，如铜绿假单胞菌，因其耐药机制的复杂性且耐药性的不断变化而成为临床上重点关注的对象。(4)积极开发新的中间体如GCLE(7-苯乙酰胺-氯甲基头孢烷酸对甲氨苄酯)，它是具有新的生命力的中间体，它的出现给青霉素工业开辟了新的时代。 

    头孢菌素类抗生素作为临床的一线用药竞争十分激烈，发展前景十分广阔。我国的药品市场是一个有13亿人口的消费市场，增长迅速。加之随着人民生活水平的不断提高，对医药产品的需求也越来越强烈，所以头孢菌素市场潜力较大，竞争激烈，具有较好的发展前景。笔者认为，在当前激烈的国内外市场竞争形势下，企业应该加大药品研发的科技力量，努力推动工艺技术进步，确保产品质量，才能使企业处于不败之地。抗生素市场近几年的跌宕起伏已经证明，发展技术含量高、内在质量优异的产品，才能有效增强企业的抗风险能力。