非酒精性脂肪性肝病的研究进展(1)

常彬霞，滕光菊，邹正升，李保森

［摘要］非酒精性脂肪性肝病经历由非酒精性单纯性脂肪肝发展至非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化或原发性肝癌的缓慢过程，并与心血管病的发生关系密切。本文针对非酒精性脂肪性肝病的流行病学、

发病机制、诊断和治疗等的研究进展进行综述。［关键词］非酒精性脂肪性肝病；诊断；治疗［中国图书资料分类号］R575［文献标志码］A ［文章编号］1007-8134(2011)05-0309-05

Research progress of non-alcoholic fatty liver disease

CHANG Bin-xia,TENG Guang-ju,ZOU Zheng-sheng *,LI Bao-sen *

Treatment and Research Center of Non-Infectious Liver Diseases,302Hospital of PLA,Beijing 100039,China *Corresponding author.LI Bao-sen,E-mail:libaosen16@sina.com;ZOU Zheng-sheng,E-mail:zszou302@yahoo.com.cn

[Abstract]Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)progresses slowly from non-alcoholic fatty liver to non-alcoholic stea-tohepatitis and liver cirrhosis or primary liver cancer,and is closely correlated to cardiovascular disease.This review focuses on the research progress of the epidemiology,pathogenesis,diagnosis and treatment of NAFLD.

[Key words]non-alcoholic fatty liver disease;diagnosis;treatment

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver

disease,NAFLD ）

是一种日益增多的以肝脏表现为主的代谢综合征，其特征是在无饮酒的情况下发生肝脏脂肪浸润。NAFLD 从单纯的脂肪变性发展到非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,

NASH

），最终可能发展至终末期肝病。美国肝脏疾病研究协会将NAFLD 定义为肝脏的脂肪聚集超过器官重量的5%~10%。诊断标准表明，男性乙醇消耗不超过30g/d ，女性不超过20g/d ，并且排除其他原因的肝脏疾病，如使用抗生素或细胞毒性药物、金属或先天性的代谢异常等即为NAFLD 。本文就近年来NAFLD 的研究进展进行综述。

1定义

NAFLD 通常用来描述在未过度消耗酒精

（少于20g/d ）和其他任何引起肝脏脂肪变性的特异性原因的情况下肝脏中脂肪的聚集。多数NAFLD 是原发的，病因尚未明确。但NAFLD 与胰岛素抵抗关系密切，而且经常发生在代谢综合征的初始阶段，伴随着肥胖、Ⅱ型糖尿病和血脂异常。NAFLD 最常见的继发原因是营养（如营养不良、体重快速下降）、代谢（如无beta 脂蛋白血症、脂肪代谢障碍）和药物诱导（如糖皮质激素、氨甲喋呤、化疗药物、三苯氧胺等），也有其他的一些情况，如细菌过度生长的空肠憩室炎、炎性肠疾病、职业暴露等。2流行病学

目前NAFLD 是美国乃至世界范围内最为常见

［基金项目］国家自然科学基金（８１０７２４２４）［作者单位］１０００３９北京，第三○二医院非感染性肝病诊疗中心（常彬霞、滕光菊、邹正升、李保森）［通讯作者］李保森，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｂａｏｓｅｎ１６＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ；邹正升，Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｓｚｏｕ３０２＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ

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（2011-07-12收稿2011-08-25修回）（责任编委张玲霞本文编辑杜云祥）

人群中NAFLD通常通过超声诊断。超声对于肝脏活体组织检查（肝活检）脂肪超过30%以上的中至重度脂肪变性具有一定的灵敏性和特异性。而包括核磁在内的更加敏感的技术，由于其费用以及不实用性而在大规模的人群中应用受限。美国肝脏疾病研究协会为NAFLD的诊断设定界限，即肝脏脂肪聚集至少达器官重量的5%~10%。因此，肝活检仍被认为是诊断的金标准，但在实际应用中受到一定的。

有2个研究报道30%的成年美国人和25%的成年意大利人（即超过七千万成年美国人和一千五百万成年意大利人）罹患NAFLD[1-2]。在这些研究中，79%的患者ALT水平正常，55%的患者AST水平正常，表明如果仅用转氨酶诊断NAFLD会降低对其流行情况的估计。在被认为发病风险较低的中国和日本，NAFLD亦达到流行程度，成人中的流行比例分别为15%和14%[3-4]。一些数据表明，2.6%~ 9.6%的儿童罹患NAFLD，而肥胖儿童的流行情况上升至38%~53%[5]。与对照组相比，NAFLD在肥胖人群中更加常见，流行比例分别为16%和75%[6]。在Ⅱ型糖尿病患者中的流行比例达34%~74%，而在肥胖的Ⅱ型糖尿病患者中，NAFLD几乎普遍存在。

3自然史

NAFLD经过数十年后缓慢发展至NASH和肝硬化或原发性肝癌。单纯脂肪变性患者预后良好，病情可以稳定多年，并且在多数情况下不会进展。如：Dam-Larsen等[7]对109例显著肥胖的个体随访17年的研究表明，肝硬化的发生率低于1%，而且随访过程中脂肪肝患者的病死率与普通人群相比无差异。相反，由于NASH引起的隐源性肝硬化预后较差，肝脏及心脏相关疾病的发病率及病死率升高。一些研究表明，随访4~10年内患者病死率可达9%~ 26%，最主要的死亡原因是终末期肝病。NAFLD患者各种死亡原因中最常见的是心血管疾病和恶性肿瘤。因此，NAFLD被认为是代谢综合征的肝脏表现，是心血管病发病率和病死率的预测因子。

4发病机制

NAFLD的发病机制尚不完全清楚，目前认为在肝损伤的发生和进展中几种调节因子发挥关键作用。大量证据表明胰岛素抵抗与NAFLD的发生有关[8]。伴随胰岛素抵抗的脂肪分解和高胰岛素血症导致脂肪主要是甘油三酯在肝细胞聚集；另一方面，脂肪在肝脏的聚集会进一步增加胰岛素抵抗。肝内脂肪酸的高水平会增加氧化反应，促使NAFLD向NASH和肝硬化发展。而且，肝内脂肪会诱发线粒体β-氧化和过氧化酶氧化。这些过程的变化如线粒体氧化磷酸化受损、呼吸链活化、活性氧产物产生及脂质过氧化等，在NAFLD中均有发现。氧化反应会诱导内质网功能障碍，肝细胞产生细胞因子。肝脏脂肪含量高会增加炎性调节因子如肿瘤坏死因子（tumor neucrosis factor,TNF）-α、白细胞介素-6（in-terleukin,IL-6）和IL-1β的产生。由肝细胞和腹部脂肪细胞产生的TNF-α会诱导肝细胞凋亡，有助于胰岛素抵抗。NAFLD患者的肿瘤生长因子（tumor growth factor,TGF）-β增加，而TGF-β被认为是肝纤维化的一个重要调节因子。NAFLD进展的病理生理途径尚须进一步研究。

5诊断

NAFLD与血清ALT和GGT水平的升高有关，这些酶被看作是肝脏脂肪堆积的替代标志物。此外，尚可参考肝脏产生的性激素结合球蛋白、血浆酶原活性抑制因子-1和铁蛋白等。ALT、GGT、AST 和ALP水平升高或者通过超声、CT、MRI获得的影像学资料不足可以诊断NAFLD。NAFLD的诊断需要组织病理学的指标。肝活检是NAFLD诊断及预后评估的金标准。Brunt分级以组织病理特征为基础将疾病分为三度和四期。小叶脂肪变性、气球样变性、小叶和门脉炎症是NAFLD最重要的特征。这些因素决定不同的预后。NASH患者与一般人群相比生存率下降。而且，NASH和NAFLD患者与正常对照组相比发生心血管疾病的风险增加[9]。另外，研究表明除了存在代谢综合征以外，NAFLD是冠心病的风险因子[10]。

6治疗现状

到目前为止，由于缺少随机的临床试验，尚无治疗标准。目前抑制NAFLD和NASH进展的主要方法包括减少脂肪组织和氧化反应、改善胰岛素抵抗及改善血脂代谢。

6.1减少脂肪组织和氧化反应减肥和减少脂肪堆积对NAFLD患者有益。NAFLD治疗的首要方法是通过调整饮食和运动减肥。建议超重和肥胖患者应该在6~12个月减少体重的7%~10%。但过快地减少体重（超过1.6kg/周）会加重门脉炎症和纤维化。此外，一些短期研究表明，适当减肥对于改善胰岛素抵抗和肝脏病理学有帮助[11]。

研究表明，一些药物可以帮助减少脂肪组织。奥利斯特（orlistat）是一种可逆的肠脂肪酶抑制剂，在胃肠道中阻止酶将膳食脂肪分解为较小分子，从而有助于减肥[12]。西布曲明（sibutramine）是一种血清素和去甲肾上腺素的再摄取抑制剂，能够减轻体重，减少胰岛素抵抗以及降低转氨酶[13]。利莫那班（ri-monabant）是一种中枢神经系统中的大麻素受体拮抗剂，能够刺激肝细胞脂肪酸的合成和脂肪合成，此外，还能够减少食物的消耗和能量的摄取[14]。尽管这种药物具有抗脂肪变性和抗纤维化的特性，但因为其可以增加严重精神疾病的发生率而被撤回。

对于严重肥胖症患者（体质量指数＞35kg/m2），或饮食及药物减肥无效的患者，建议采取肥胖症手术治疗。

肝脏脂肪酸水平的增加与氧化反应有关。而ROS的产生和脂质过氧化会诱导NAFLD的进展。维生素E作为一种氢供体能够中和自由基，可阻止脂质过氧化。有研究表明，补充维生素E6个月后，肝脏的组织学和病理学指标均有所改善[15]，而一些研究则表明其治疗无效。同样，联合应用维生素E 和维生素C与安慰剂组相比亦无明显效果[16]。目前，大规模多中心应用维生素E治疗NAFLD效果的研究正在进行中[17]。

甜菜碱和N-乙酰半胱氨酸亦为抗氧化分子。一项对10例NAFLD的研究表明，应用甜菜碱治疗1年后，受损肝组织的生化学及组织学均有所改善[18]。

TNF-α在NAFLD的进展中发挥关键作用。因此，TNF-α抑制剂已酮可可碱（一种黄嘌呤衍生物）被用于试验。尽管具有胃肠道不良反应，应用已酮可可碱治疗还是显示出改善转氨酶水平和组织学的特征的作用[19]。但是仍须进行大规模和随机研究以阐明其在NAFLD治疗中的作用。

6.2改善胰岛素抵抗双胍类、噻唑烷二酮类和胰岛素分泌促进剂能够改善胰岛素抵抗。甲福明二甲双胍是一种双胍类药物，能够降低肝脏糖异生和葡萄糖的吸收，因此能够促进骨骼肌的葡糖糖摄取和利用。此外，它能够减少TNF-α的表达，抑制脂肪生成，增加脂肪酸氧化。目前尚未有存在明显不良反应的报道。动物和人体的研究表明，转氨酶水平和肝脏组织学特征有显著改善[20-21]。然而，尚无长期治疗后转氨酶水平存在差异的报道[22]。此外，甲福明二甲双胍和维生素E的对比性动物实验表明，2种药物具有类似的疗效。相反，甲福明二甲双胍能

够显著改善人体代谢特征和转氨酶水平[23]。但是，对于将使用甲福明二甲双胍作为NAFLD的一种长期的治疗方法，尚未达成一致意见。

噻唑烷二酮类是过氧化物酶增殖体激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）-γ的高亲和力配体和催化剂。它通过刺激脂肪组织，而不是肌肉和肝脏的脂肪聚集改善胰岛素抵抗。此外，它能够增加脂联素水平，减少炎症前期细胞因子的分泌，能够显著改善NASH的肝纤维化[24]。因为是小样本研究，因此不推荐也不鼓励在NAFLD患者中应用药物改善胰岛素抵抗。

6.3改善血脂代谢HMG-CoA还原酶抑制剂能够降低高脂血症患者的血脂水平。小样本研究表明，其能够降低转氨酶和TNF-α水平，增加脂联素水平，改善肝脏炎症。尽管HMG-CoA还原酶抑制剂存在潜在的肝毒性，但是标准剂量与NAFLD患者肝脏酶学升高的风险增加无关[25]。目前尚需大样本及随机研究证实预期效果。

非诺贝特与心血管风险降低关系密切，通过激活PPAR-α调节肝脏脂肪代谢。虽然非诺贝特能够改善胰岛素抵抗及血脂等代谢指标，但是尚未发现其在NAFLD患者肝脏组织学和生化学方面有显著效应[26]。而二甲苯氧庚酸能够降低NAFLD患者的转氨酶和GGT水平[27]。目前，不推荐应用非诺贝特治疗NAFLD患者。

一项研究测试为NASH患者提供的富含Omega-3的多不饱和脂肪酸饮食，结果表明广泛地应用抗异常脂血剂能够降低NASH患者的转氨酶、TNF-α和硫氧还原蛋白水平[28]。23例NASH的初步研究结果表明肝脏脂肪变性和纤维化的改善。

6.4其他治疗方法肠道细菌过度生长能够加重NAFLD患者的肝脏炎症。细菌过度生长会导致内源性乙醇的生成，从而增加肠道对于脂多糖的通透性，最终引起TNF-α等促炎因子释放，引起肝毒性。一项应用益生菌治疗NAFLD患者的研究表明，22例转氨酶和脂质过氧化减少，细胞因子的产生并不受影响[29]。胆烷酸是NAFLD治疗的热点，但在应用胆烷酸和安慰剂对照治疗NASH患者的大样本随机研究中，并未显示肝脏生化学和组织学显著改善[30]。

应用动物模型评价肾素-血管紧张素系统阻断剂和血管紧张素受体阻断剂在NAFLD中作用的研究表明，星状细胞被激活及肝纤维化减轻。人群小样本研究表明，其能够降低转氨酶、肝纤维化指标，改善胰岛素抵抗[31]。低聚果糖能够降低动物甘油三酯和肝脏脂肪生成。对7例NASH的研究表明，低聚果糖能够降低转氨酶和胰岛素水平[32]。上述治疗虽然有一定的益处，但并不建议用于治疗NAFLD，尚需临床、随机和大样本研究来证实其在人体的疗效和安全性。

7治疗前景

脂肪组织可产生几种生物活性因子，如瘦素、脂联素和TNF-α，这些分子在全身和肝脏炎症中发挥调节功能。大量证据表明瘦素是NAFLD治疗中的潜在靶体。瘦素参与机体的免疫、骨代谢、能量平衡和体重调节等方面。在肥胖或NASH个体中，血清瘦素水平显著升高，而其受体水平下调，导致瘦素抵抗。这种状态会导致肝纤维化。在NAFLD 小鼠模型中抑制瘦素的研究表明，通过与肝脏星状细胞受体结合能够减轻肝纤维化程度[33]。

近年来的证据表明葛根素在NAFLD的治疗中具有一定的前景。葛根素是一种具有强抗氧化作用的中药，能够降低总胆固醇水平，抑制肝脏LDL的氧化[34]。但对于NAFLD的治疗尚需大量的临床随机试验研究。

新的降脂药依泽替米贝在NAFLD的治疗中有一定的作用。它能够选择性地阻断小肠的胆固醇转运子NPC1L1，而NPC1L1蛋白在肝脏中表达，并且在NAFLD的发展中发挥重要作用[35]。此外，壳聚糖、西洛他唑等在NALFD的动物模型治疗中均有一定的作用，但在人体中的作用尚需大样本随机试验证明。

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自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis,AIH ）是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种蛋白血症、

高血清自身抗体为特征的肝脏炎症性病变。血清中

抗核抗体（antinuclear antibody,ANA ）、抗平滑肌抗体（smooth muscle antibody,SMA ）和抗肝肾微粒体

抗体-1（anti-liver/kidney microsome antibody type 1,LKM1

）等自身抗体常同时或单独出现。汇管区大量［基金项目］辽宁省教育厅一般项目（２００９Ａ８０９）［作者单位］１１０００１沈阳，中国医科大学附属第一医院消化内科（陈慧、郑聘聘、王炳元）［通讯作者］王炳元，Ｅ－ｍａｉｌ：ｗａｎｇｂｙ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｍ．ｃｎ

药物诱发自身免疫性肝炎的研究进展

陈

慧，郑聘聘，王炳元

［摘要］随着药物（或中草药、保健品）的滥用和“被用”，药物性肝损害不断增加。某些药物本身或代谢产物可与蛋白结合

形成半抗原，刺激机体发生免疫反应，和（或）由于宿主的遗传易感性、女性、高龄等因素，导致药物诱发自身免疫性肝炎（drug-induced autoimmune hepatitis,DIAIH ）的发生。DIAIH 的临床症状多数隐匿，但也可迅速发展致肝衰竭。一般表现为胆道酶增加和胆红素排泄障碍，AST 和ALT 通常为中等度升高。自身抗体的出现与AIH 相似，但随着疾病的好转迅速转阴。影像学上

DIAIH 可见明显的肝叶萎缩、

门脉期强化和造影剂排泄延迟，多数不发展至肝硬化。诊断包括因果关系评估方法（roussel uclaf causality assessment method,RUCAM ）

评分及改良后的RUCAM 。对糖皮质激素的良好反应是诊断的另一个线索，停用糖皮质激素后病情不复发，1～3个月可以完全缓解。DIAIH 是一种急性自限性肝炎，

如果及时诊断、正确处理，预后良好。［关键词］药物诱发自身免疫性肝炎；自身免疫性肝炎；自身抗体；糖皮质激素；预后［中国图书资料分类号］R575［文献标志码］A ［文章编号］1007-8134(2011)05-0313-06

Progress of drug-induced autoimmune hepatitis

CHEN Hui,ZHENG Ping-ping,WANG Bing-yuan

Department of Gastroenterology,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang,Liaoning 110001,China

*Corresponding author,E-mail:wangby@medmail.com.cn

[Abstract]More and more cases of drug-induced liver injury have been reported.Drug-induced autoimmune hepatitis (DI-AIH)may occur because some drugs or its metabolites may bind to a hepatocyte surface protein,forming a neoantigen and activating autoimmune reaction,and/or due to such factors as genetic susceptibility,female and advanced age,etc.The symptoms of DIAIH are often concealed,but a few DIAIH patients can develop liver failure rapidly.Singnificant increase in biliary enzyme levels and disor-der of bilirubin metabolism are general manifestations,while AST and ALT may elevate moderately.Unlike AIH,the autoantibodies in DIAIH patinets can change to be negative with disease improvement.In radiological findings,DIAIH usually presents with lobe liver atrophy,delayed -phase images,and few can develop cirrhosis.Diagnosis depends on the roussel uclaf causality assessment method (RUCAM)and clinical diagnostic scale (modified RUCAM).Good response to corticosteroids (CS)treatment is also an impor-tant prognostic factor.Complete remission in 1-3months and no relapse after withdrawal of CS mean fine prognosis.DIAIH is an a-cute auto-limit disease,and has a good outcome if diagnosis and treatment are given correctly and promptly.

[Key words]drug-induced autoimmune hepatitis;autoimmune hepatitis;autoantibody;corticosteroids;prognosis

brozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis

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（2011-07-12收稿2011-08-30修回）

（责任编委张玲霞本文编辑王姝）