FDA原料药的生产质量管理规范(GMP)指南

原料药的生产质量管理规范（GMP）指南 

美国健康与人类事物务部

食品与药品管理局

药品评估与研究中心 （CDER）

生物制品评估与研究中心 （CBER）

2001 年 8 月

ICH

1.引言

1.1目的

Q7A指南目的在于给原料药生产商家在适当系统中生产原料药进行质量管理时执行cGMP提供指导原则。Q7A也试图帮助原料药的进口、买卖、代理提供质量和纯度保证。

在本指南中，概念“制造”定义为包括原材料接收、生产、包装、再包装、贴签、再贴签、质量控制、放行、储存、原料药分销及相关控制过程在内的所有全部流程操作。

在本指南中，“应当”一词表示希望采用的建议，除非证明其不适用或者可用一种已证明有同等或更高质量保证水平的供选物来替代。本指南中的“现行药品生产质量管理规范(cGMP)”和“药品生产质量管理规范(GMP)”是等同的。 

本指南不包括制造过程中人员安全及环境保护事项。这类控制由制造商负责和国家相关法律法规管制。

本指南并不意味着定义注册和登记规定或者修正药典规定。本指南不影响行政责任部门在登记注册时对原料药生产、销售、使用等制订特别管制条款。生产制造商必需满足登记注册时提交的DMF文件的所有承诺义务。

1.2规范适用性

在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。当某种物料在其制造或用于药品的地区或国家被称为原料药，就应该按照本指南进行生产。 

1.3管制范围

Q7A指南适用于人用原料药的生产，对于无菌原料药，适用于无菌处理过程之前，对于灭菌及无菌处理过程需遵照当地制订的GMP指南执行，对美国需遵照21CFR210&211执行。

Q7A指南适用于化学合成法、提取法、细胞培养法/发酵法、自然资源获得法及任何这些过程的联合制备的原料药。关于细胞培养法/发酵法制备原料药的特别指南在18章描述。

Q7A指南不包括： 疫苗、血液制品、基因工程药品。不过，它包括用血液及血浆为原料制备的原料药。注意：细胞物质（哺乳动物、植物、昆虫或微生物、细胞组织或动物资源包括转基因动物）及其前期制备过程需遵照GMP执行，但不包括在Q7A指南中。 另外，Q7A指南不适用于医用气体、散装药品（如：片剂、散装胶囊）或者放射性药物。

Q7A指南第19章只适用于临床试验阶段的原料药制备。

原料药起始原料是指：一种原料、一种中间体或者一种制备另一种原料药的原料药，在原料药结构中作为重要结构片段组成部分。 原料药起始原料可以是普通商品、生产厂家向一个或多个供应商以合同或商业委托书形式购买或者自己制造。原料药起始原料通常具有明确的理化性质和化学结构。

生产厂家应当在提交DMF文件时明确写出原料药生产的起始原料，并说明理由。对于化学合成过程，开始投放材料进入生产过程的主原料就是原料药的起始原料。对于其它过程（如：发酵法、提取法、纯化法）应逐个写出原理，起始点的选定应视具体情况而定。图表1给出原料药起始原料正常引入过程的有关指导。

从这一步开始，本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中。包括对影响原料药质量的关键过程的验证。当然不是说，一个公司选择验证的工艺过程就一定是关键过程。

Q7A指南通常适用于图表1中的灰色部分。不需要完成所有这些步骤。制备过程越靠后，GMP要求越严格。原料药的物理处理过程，如：制粒、包衣或颗粒成型（如：磨粉、微粉化）应当遵照Q7A指南执行。

GMP的管理要求趋于严格

2.质量管理部门职责

2.1总原则

2.1.0参与原料药制造的每一个人都应当对质量负责。

2.1.1每个制造商应当以书面形式建立一套并付诸实施的行之有效的质量管理系统，其中包括积极的质量管理与合适的生产人员配置。

2.1.2质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明。

2.1.3药品生产厂家应当设置于生产的质量管理部门，负责质量保证（QA）和质量检验(QC)。根据企业规模，可以是分开的QA 和QC 部门，或者只是一个人或组。 

2.1.4应当指定授权发放中间体和原料药的人员。

2.1.5所有与质量相关的活动在执行的同时应当记录。

2.1.6任何与规定程序不一致的偏差应当记录并作出解释。关键偏差应当进行调查，调查和结论应当书面记录。

2.1.7未经质量管理部门评估的任何物料不得放行或使用，除非有适当的现场制度允许使用（如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价结束时的使用）

2.1.8应当有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷 、产品缺陷 及其相关活动 (如质量投诉，召回，药政活动等)的通知。 

2.2 质量管理部门职责

2.1.1质量管理部门应当介入所有质量相关的事务。质量管理部门应当审查和批准所有质量相关的文件。

2.2.2的质量部门的主要职责不应当委派给他人。应当书面规定质量管理部门的职责，质量管理部门的职责应当包括但不仅仅局限于下述职责范围：

1、决定原辅料、中间体、原料药的使用及放行。决定中间体在公司外使用的放行或否决。

2、建立原辅料、中间体、包装材料、标签的放行或否决制度。

3、在原料药分销放行前，审核批生产记录和关键工序的实验室控制记录。

4、确保关键偏差已经调查核实，并已经得到解决。

5、批准所有的质量标准和生产工艺规程。

6、批准所有影响中间体和原料药质量的工序操作规程

7、确保内部审计（自检）的执行。

8、批准中间体和原料药的委托生产商。

9、批准可能影响到中间体或原料药质量的变更

10、审查和批准验证方案和报告。

11、确保调查并解决与质量有关的投诉。

12、确保用有效的系统来维护和校验关键设备。

13、确保原辅料得到适当的检验并报告检验结果。

14、确保提供原料药和中间体的稳定性试验及留样考察数据。保证有可靠的数据支持有关中间体和原料药的复检期、有效期和储存条件等事项。

15、执行产品质量审核（详见2.5节）

2.3 生产部门职责

应当书面规定生产部门的职责，生产部门的职责应当包括，但不仅仅局限于下述职责范围：

1、根据中间体和原料药生产工艺规程准备、审查、批准、并分发生产指令。

2、根据已批准的生产指令生产原料药或相关中间体。

3、审核所有的批生产记录确保其填写完整，有签名。

4、确保所有生产偏差都已报告并评估，对关键偏差已进行调查研究，其结论已做记录。

5、确保生产设施的清洁，必要时要消毒； 

6、确保完成必要的校验并保留校验记录。

7、确保精密仪器和设备得到维护保养，并保留维护保养记录。

8、确保验证方案和报告得到审核和批准。

 9、对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；

10、确保新的或是有变动的生产设施和设备经过了确认。

2.4  内部质量审计（自检）

2.4.1应当根据批准的时间表按原料药GMP原则，定期查证执行GMP情况。

2.4.2 应当记录自检中发现的问题及矫正措施，并引起公司相关负责人的重视，获准的整改措施应当及时、有效地完成。 

2.5 产品质量审核

2.5.0应当定期进行质量审核，以确认工艺过程的连续性和稳定性。质量审核通常应当每年进行一次，做出书面报告，至少包括下述项目：

1、关键工艺控制和原料药关键测试结果的审核；

2、对所有不合格批次进行审核；

3、对所有关键偏差或不合格批次及相关调查结果进行审核；

4、对任何工艺操作变更或任何分析方法的变更进行审核；

5、对稳定性监测的结果进行审核；

6、对所有质量相关的退货、投诉、产品召回进行审核；

7、对纠正措施的适宜性进行审核。

2.5.1应当对质量审核结果进行评估，并做出是否需要整改或做任何再验证的评价。此类纠正措施的理由应当用文件来证明。获准的整改措施应当及时、有效地完成。 

3.人员

3.1人员资质要求

3.1.0中间体和原料药生产企业应当配备有足够数量的与原料药生产和质量管理相适应的具有相应的专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。

3.1.1应当书面规定参与原料药和中间体生产的所有人员的职责。

3.1.2应当由有资格的人员定期进行培训，内容至少应当包括员工所从事的特定操作和与其职能有关的GMP。培训记录应当保存，并应当定期对培训进行评估。 

3.2 人员卫生

3.2.0员工应当有良好的卫生和健康习惯。

3.2.1员工应当穿着符合生产活动要求的清洁服装，在必须的时候应当更换服装。还应当穿戴其它的保护性服饰，如：帽子、口罩和手套等，以免原料药和中间体受到污染。

3.2.2生产员工应当避免直接接触原料药和中间体。

3.2.3吸烟、进餐、饮水和咀嚼与食品的储存都应当在一定的区域进行，该区域要与生产区域分离。

3.2.4 患传染性疾病或身体表面有开放性创伤的员工不应当从事危及原料药质量的生产活动。在任何时候(经医学检验或监控检查)任何患有危及到原料药质量的疾病或创伤的人员都不应当参与作业，直到健康状况已恢复，或者有资格的医学人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。 

3.3 顾问

3.3.0中间体或原料药生产和控制的顾问应当有足够的学历，受训和经验，能胜任所承担的工作。

3.3.1顾问的姓名，地址，资格和提供服务的类型都应当有文字记录。 

4.厂房和设施

4.1设计及施工

4.1.0用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。

4.1.1相关设施的设计应当使原料药和中间体最大限度免受污染。应建立微生物总数检查标准和致病菌控制标准，相关设施的设计应当尽可能避免致病微生物污染。

4.1.2厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。 

4.1.3自身能对物料提供足够保护的设备(如关闭的或封闭的系统)，可以在户外放置。

4.1.4通过厂房和设施的物流和人流的设计应当能防止混杂或污染。 

4.1.5应当对以下活动作出区域限定和系统控制，指定区域或其它控制系统：

――来料的接收、鉴别、取样和待检，等待放行或拒收;

――中间体和原料药放行或拒收前的待验。

――对原料药和中间体的抽样。

――不合格原材料进一步处置前的临时存放(如，退货,返工或销毁)

――合格物料的储存。

――生产操作。

――包装和标签操作。

――实验室操作。

4.1.5应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。这些盥洗设施应当装有冷热水(视情况而定)、肥皂或洗涤剂，干手机和一次性毛巾。盥洗室应当与生产区隔离，但要便于达到。应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。 

4.1.6实验室区域应当与生产区域隔离，一些实验室区域（如：一些加工过程的控制实验）可以建立在生产区，但要保证实验室的运作不影响试验的准确性，同时实验室也不会影响生产工艺流程和原料药和中间体生产。

4.2 公用设施

4.2.0所有可能影响产品质量的设施（如：蒸汽、煤气、压缩空气、取暖、通风、空调等）都应当达到质量标准并准确监控，在其影响生产时要采取措施。应当有公用设施系统图纸。

4.2.1应当配备足够的通风、空气过滤和排放系统。这些系统在设计时应当考虑最大限度减少污染和交叉污染，避免相互污染，避免原料药受到所暴露环境的污染。还应当包括控制气压、微生物、尘埃粒子、湿度和温度的设施。当原料药暴露在环境中时应当给予特别关注。

4.2.2如果生产区域的空气是循环的，要采取适当措施以防污染和交叉污染。

4.2.3永久性管线应当有标识。可以通过以下方式完成：单独标识、文档标识、计算机控制系统标识或其它方法标识。设备管线的位置应当避免对原料药和中间体的污染。

4.2.4排水系统应当有足够的规模并配备气闸或者相关设施以防虹吸及反流现象。

4.3 生产用水

4.3.0不同用途的水需要标明，生产原料药的水应当有证明是适合使用的。

4.3.1除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合国际卫生组织(WHO)饮用水质量标准。 

4.3.2如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、致病菌和/或内毒素的规格标准。 

4.3.3在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的处置限度来监测。

4.3.4当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品(医疗用品)时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。 

4.4 专属生产区

4.4.0生产高度过敏的原料药（如：青霉素或头孢菌素），应当使用专属生产区（包括生产设施、空气调节设备和加工设备）。

4.4.1如药品原料有感染性或具有高度药理活性或毒性（如：某些类固醇或有细胞毒性的抗癌制剂）时，应当使用专属生产区。除非已建立并维持一套经验证的灭活和/或清洗程序。 

4.4.2当物料和人员从一个专属生产区转送另一个专属生产区，要建立适当的措施避免人员及物料相互污染。

4.4.3剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动(包括称重、研磨或包装)都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。 

4.5  照明

4.5.0所有生产区应当提供充足的照明，方便清洁、维护及生产操作。

4.6排污和垃圾

4.6.0 进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物(如生产中的固态、液态或气态的副产物)，应当安全、及时、卫生地处理。废物的容器和/或管道应当显著地标明。 

4.7 清洁和保养

4.7.0 用于中间体和原料药生产的厂房应当适当维护、维修及保持清洁。

4.7.1应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法、设备和材料。

4.7.2必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。 

5. 生产设备

5.1 设计及安装

5.1.0 中间体和原料药生产中使用的设备应当有合理的设计和足够的尺寸，并且放置在适宜于其使用、清洁、消毒(根据情况而定)和保养的地方。 

5.1.1 设备的构造中与原料、中间体或原料药接触表面不会改变中间体和原料药的质量而使其不符合法定的或其它已规定的规格标准。 

5.1.2 生产设备应当只能在确认的操作范围内运行。

5.1.3 关键设备（反应罐、储罐）和永久性安装的生产管线应当适当标识。

5.1.4 与生产设备相关的物质（如：润滑油、加热液、冷却液）不能与中间体或原料药接触，以保证其不改变这些中间体或原料药的既定质量，任何实际偏差都应当评估，以证原料的使用是安全的。如果可能，尽量使用食品级润滑油。

5.1.5 应当尽可能使用密闭设备，如使用开放式设备，应当采取防范措施，将污染的风险降至最小。

5.1.6应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸(如测试设备和公用系统)。

5.2 设备维护及清洁

5.2.0 应当制订设备预防性保养的计划和程序(包括职责的分配)。 

5.2.1 对于生产原料药和中间体的设备，应当建立书面程序，对其进行清洁。书面程序写明设备的具体清洁和使用要求。清洁程序应当充分详细，详细到让操作员可重复而有效地清洁每一台设备。这些程序应当包括下述内容：

――设备清洁人员的责任分工；

――清洁进度，必要时包括消毒计划；

――方法和材料的详尽描述，包括用于清洗设备的清洗剂的稀释方法；

――为确保正确地清洗，根据具体情况还应当包括设备拆卸和安装的方法；

――去除清洗上一批标识的指导措施；

――保护清洗后设备在使用前免受污染的指导措施；

――如果可实施，使用前对设备清洁情况进行检查，及时使用。

――适当的情况下，可以连续性生产批次后清洁，需建立最大连续性生产批次量。

5.2.2 应当对设备和器具进行清洁、储存、消毒或灭菌工作，避免污染中间体和原料药或遗留物改变中间体和原料药的质量特性。

5.2.3如果设备用于连续生产同一种原料药或中间体，应当在设备运转间歇清洁，避免污染物积累和夹带，（例如：降解物或致病微生物的累积和遗留）。

5.2.4 非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染。

5.2.5 应对清洗方法、清洗剂的选择和残留物可接受标准做出规定，并验证清洁方法。

5.2.6 用适当的方法标识设备内容物质和清洁状态。

5.3  校验

5.3.0 用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验。

5.3.1如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验

5.3.2 应保留校验记录。

5.3.3 应当知道并可证实关键设备的当前校验状态。 

5.3.4不得使用不符合校验标准的器具。

5.3.5应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。

5.4 计算机系统

5.4.0 与GMP相关的计算机化系统应当验证。验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。 

5.4.1适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。

5.4.2 经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的检验。如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证。 

5.4.3 计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。应当有防止数据丢失(如系统关闭而数据未捕获)的控制。任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。 

5.4.4 应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。 

5.4.5 如果关键数据是人工输入的，应当有复核，保证输入的准确性。复核可以是另一操作员，也可以是系统自身。

5.4.6 应当记录可能影响中间体或原料药质量、或者记录或测试结果可靠性的偶发事件，并作调查。

5.4.7 对计算机化系统所做的变更应当按照变更程序进行，并应当经过正式批准、记录成文并作测试。所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。

5.4.8如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。 

5.4.9 除计算机系统外，可以用另外的方法记录数据。

6. 文件与记录管理

6.1 文件系统和规格标准

6.1.0 所有与中间体或原料药生产相关的文件都应当按照书面程序起草、审核、批准和分发。这些文件可以用纸张或者电子版格式。

6.1.1 所有文件的发布、修订、替换和收回都应当保留修订的历史记录。

6.1.2 应当建立保留所有这些文件的程序（如：开发历程报告、扩产报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训报告、生产记录、质量控制记录、销售记录），应当指定文件保留时间。

6.1.3 所有的生产记录、质量控制记录和销售记录应当保留到该批有效期后一年。对于用再测试日期确定的原料药，记录应当在该批完全销售后保留至少3年。

6.1.4 做记录时，应当在刚做操作活动后就在所提供的空白处以不易擦掉的方式填写，并标明填写者。修改记录时应当注明日期、签名并保持原来的记录仍可识读。 

6.1.5 在记录保存期内，原始记录和记录拷贝可以用电子版或其它可接受的方式。记录保持期间，记录应当存放在岗位现场，用电子版或其它可接受的方式所做的记录，现场人员应当能随时取得记录。

6.1.6 质量标准、工艺规程、标准操作规程和生产指令及生产记录，可以用原件或精确复印件保留记录。使用相片、缩影胶片、单片缩影胶片或电子版记录，应当有适当的数据恢复设备，可以随时提供硬件拷贝。

6.1.7应当制订原料、中间体(必要时)、原料药和标签及包装材料的规格。此外，应当为工艺助剂、垫圈，或中间体或原料药生产中使用的能决定性地影响质量的物料制订规格。中间控制应当制定可接受的保证，并成文备查。

6.1.8如果文件采用电子签名，它们应当经过证实，并且安全。

6.2 设备清洁和使用记录

6.2.0 主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌和保养记录应当记有日期、时间（如有必要的话）、产品、设备中加工的每批批号以及进行清洁和保养的人。

6.2.1如果设备专用于一种中间体或原料药的生产，而且该中间体或原料药的批号有可追踪性的顺序，那就不需要有单独的设备记录。专用设备的清洁、保养及使用记录可以作为批记录的一部分或单独保存。 

6.3 原材料、中间体、原料药标签和包装材料记录

6.3.0 原材料、中间体、原料药标签和包装材料记录应当包括：

――制造商名称，每批原料、中间体或原料药标签和包装材料的每次到货的标识和数量；供应商名称；供货者的管理编号，如果知道的话，或其它识别号码；接收号；接收日期；

――测试或检验结果及结论。

――跟踪物料的使用纪录

――证明原料药或中间体符合指定规格的检验合格文件。

――不合格原料药、中间体及其包装材料、标签材料的最终拒收决定

6.3.1应当保留标签样签(批准的)，用来与发放的标签作比较。。

6.4 工艺规程（主生产和控制记录）

6.4.0 为确保批与批的一致性，每种中间体和原料药的生产工艺规程应当由一人拟定、注明日期并签名，并由质量部门的另一人进行检查、填写日期和签发。 

6.4.1 工艺规程应当包括下列项目：

――要生产的中间体或原料药的名称，如有可能，写明文件编号； 

――完整地列出原料和中间体的足以区分任何质量特性的名称或代码；

――准确说明所用的每种原料或中间体的投料量或投料比，包括计量单位。如果投料量不是固定的，应当写明每批的批量或产率的计算方法。还应当包括经证明是合理的量的偏差； 

――生产地点和主要生产设备。

――详细的生产过程描述，包括：

―执行程序

－工艺参数范围

－取样和在线控制标准。

－某些情况下，要说明完成某一工序和/或整个工艺过程的时间，以及

－按工艺步骤或时间计算的预期产率范围；

－根据情况，写明注意事项、要 遵 循 的 预 防 措 施 ， 或它们的相互参照。

――中间体或原料药的适宜贮存规定，包括标签、包装材料，某些情况下写明特殊的 存条件、时间，以确保其使用。

6.5 批生产记录（批生产和控制记录）

6.5.0 应当为每种中间体和原料药准备批生产记录，内容应当包括与各批生产和控制有关的完整资料。批记录发放之前，应当检查版本是否正确，是否是相应生产工艺规程的准确明了的再现。如果批记录是按主文件的另一部分制定的，该一文件应当包括对现行的生产工艺规程的参考。

6.5.1 批记录在发放时应当有一个唯一的批号或标识号，有日期和签名。连续生产时，在最终批号确定前，可以将产品代码、日期和时间结合起来作为唯一的识别符。

6.5.2 完整的批生产记录（批生产和批控制记录）应当记录每一个关键生产环节的如下内容：

――日期、时间。

――主要设备（如反应釜，干燥器，磨粉机等）的标识；

――每一批的识别特征，包括原料、中间体或任何用于生产的返工物料的重量、计量 单位、批号；

――关键操作参数的实际结果记录；

――进行的任何抽样；

――每个关键操作步骤的操作者和直接指导者或检查者的签名；

――生产过程中进行的和实验室进行的检测结果。

――每一个环节和时间段内的实际产量。

――中间体、原料药的包装和标签的描述。

――所使用的中间体、原料药标签样本。

――任何记录下的偏差，对偏差进行的调查或调查报告，如果调查或调查报告存放在另一个地方，说明存放地点；

――放行测试的结果。

6.5.3 应当建立并执行一种书面程序，对在符合规格标准上有重大偏差或不合格的一批中间体或原料药进行调查。调查还应当延伸到与这批不合格或偏差有关的其他批号。 

6.6 实验室控制记录

6.6.0 化验室控制记录应当包括所有的检测所获得的数据，以便确定产品符合既定标准和参数，应当包括如下检测和检定：

――为检测所抽取的样本描述，包括：原料名称、或批号、或其它独特的编码、抽样日期、抽样数量、检测日期；

――检验方法描述或参考标准；

――检测中样品的计量手段、有关参考标准、试剂、标准溶液的准备、检测数据与参考标准对照结果说明；

――包括有关实验室仪器的图片、图表、频谱的完整原始记录，该记录为每一次检测的原始数据，可以显示每批的专一性；

――与测试有关的所有计算记录，包括测量单位、转换因子以及等量因子等；

――检测结果的说明以及与既定标准的比较。

――检验员签名、检验日期。

――复核人签名和日期。

6.6.1应当保存完整的下列记录： 

――对既定分析方法的任何修订；

――检验仪器、检验设备、计量器具和记录设备的定期校验；

――原料药的稳定性试验记录。

――不合格品调查报告。

6.7 批生产记录审核

6.7.0 应当制订并执行审核和批准批生产记录和实验室控制记录，包括包装和贴签的书面程序，以便放行或分发前确定中间体或原料药是否符合规定标准。 

6.7.1在一批原料药放行或分发之前，关键工序的批生产记录和实验室控制记录应当由质量部门审核和批准。非关键性工序的生产和实验室控制记录可按照经质量部门批准的程序，由有资格的生产人员或其他部门审核。

6.7.2 在批放行前，所有偏差，调查和超标报告都应当作为批记录的一部分进行审核。 

6.7.3 公司内中间体的交接，可以由质量管理部门授权的生产部门人员负责审核和批准；卖出公司的中间体，由质量管理部门负责复核和批准。

7 物料管理

7.1控制通则

7.1.0 应当有书面程序阐明物料的接收、鉴别、待验、贮存、搬运、取样、测试和批准或拒收。

7.1.1 原料药和/或中间造商应当有对关键原料供应商的评估系统。 

7.1.2 应当根据已确定的规格从经过质量部门核准的一个或多个供应商处购买物料。 

7.1.3 如果关键物料的供应商不是该物料的制造商，原料药或中间体的制造商应当获知该物料制造商的名称和地址。 

7.1.4 关键原料的供应商的变更应当参照第13章“变更控制”进行。 

7.2  接受和待检

7.2.0 一旦收到物料而尚未验收，应当目测检查物料每个或每组包装容器的标签是否正确(包括如果供应商所用名称与内部使用的名称不一致，应当检查其相互关系)、容器是否损坏、密封处和开启证据有无破裂或污染。物料应当存放在待检区，直至它们被取样、检查或酌情测试，并放行使用。 

7.2.1 在进厂的物料与现有的库存(如储仓中的溶剂或货物)混合之前，应当确认货是否对、必要时进行测试并放行。应当有程序来防止把来料错放到现有的库存中。 

7.2.2 对于非专用槽车运送的大宗物料，应当确保没有来自槽车的交叉污染。可用以下的一种或几种方法来提供这种保证： 

――清洁证书

――杂质检测

――对供应商的审计

7.2.3 大的贮存容器及其随附的管路、填充和排放管都应当适当标明。

7.2.4 每个或每组物料容器(几批)的物料都应当指定并标上编号、批号或接收号。此号码应当用于记录每批的处置情况。应当有一个识别每批状态的系统。 

7.3 购进的生产物料的抽样和检验

7.3.0 对于每批物料至少要作一个鉴别试验。在制造商对供应商有一套审计体系的前提下，供应商的分析报告可以用来替代其它项目的测试。 

7.3.1 对供应者的核准应当包括一次评估，提供足够的证据 (如过去的质量记录) 证明该制造商始终都能提供符合规格的物料。在减少内部测试之前至少应当对三批物料作全检。 然而，最低限度每隔一定时间应当进行一次全检，并与分析报告进行比较。分析报告的可靠性应当定期进行检查。 

7.3.2 工艺助剂、有害或剧毒的原料、其它特殊物料、或转移到公司控制范围内的另一个部门的物料可以不用测试，前提是能取得制造商的分析报告，证明这些原料符合规定的规格标准。对容器、标签和批号记录进行目测检查应当有助于鉴别这些原料。对这些物料不作现场测试应当说明理由，并用文件作证。 

7.3.3 取样应当代表被取的那批物料。取样方法应当规定：取样的容器数，取样部位，每个容器的取样量。取样容器数和取样量应当根据取样方案来决定。取样方案的制定要综合考虑物料的重要程度 、变异性、供应商过去的质量情况，以及分析需用量。 

7.3.4应当在规定的地点，用规定的方法取样，以避免取样的物料被污染，或污染其它物料。

7.3.5被取样的容器应当小心开启，随后重新密封。这些容器应当作标记表明样品已抽取。

7.4 储存

7.4.0 物料的搬运和贮存应当防止降解、污染和交叉污染。 

7.4.1纤维板筒、袋子或盒装物料应当离地贮存，并根据情况留出适当空间便于清洁和检验。

7.4.2 物料应当在对其质量没有不良影响的条件下和时限内贮存，而且通常应当加以控制，做到先进先出。

7.4.3 某些装在适当容器中的物料可以存放在室外，只要识别标签保持清晰，而且容器在开启和使用前进行适当清洁。 

7.4.4 不合格物料应当作标识，并用隔离系统控制，以防止未经许可而用于生产。

7.5 重新评估

7.5.0 应当根据情况对物料进行重新评估以便确定其使用的适合性(例如长期存放或暴露于热或潮湿的环境中。 

8 生产操作和在线工艺控制

8.1 生产操作

8.1.0 用于生产中间体和原料药的原料应当在适宜的条件下称重或测量，以便不影响其使用的适合性。称重和测量装置应当有适合于其用途的精度。 

8.1.1 如果某物料分出一部分留待以后的生产操作中使用，应当用适合的容器来接受该物料，并应当表明下列消息： 

――名称，物料代码。

――接收或控制号

――在新容器中的重量或体积。

――再评估或复检日期。

8.1.2 关键的称重、测量或分装操作应当有人复核或接受相应的控制。使用前，生产人员应当确认该物料是要生产的中间体或原料药的批记录中指定的。

8.1.3 其它关键活动应当有人复核或相应控制。

8.1.4 在生产过程中的指定步骤，实际收率应当与预计的收率作比较。具有合适范围的预计收率应当根据以前的实验室、中试规模或生产的数据来确定。应当调查与关键工艺步骤有关的收率偏差，以确定其对相关批号最终质量的影响或潜在影响。 

8.1.5 任何偏差都应当记录，并作解释。任何关键的偏差应当做调查。

8.1.6应当标明主要设备的生产状态，可以标在每个设备上，或者用文件、计算机控制系统或其它替代的方法。 

8.1.7对需要进行返工或重新加工的物料应当适当地加以控制，防止未经许可就使用。 

8.2  时间

8.2.0 如果生产工艺规程(见6.4.1)中规定了时间，这些时间应当遵守，以保证中间体和原料药的质量。所有偏差要有记录并解释原因。在加工到一个目标值时(例如，调节pH、氢化、干燥到预设标准)，时间可能就不合适了，因为反应或加工步骤的完成是取决于过程中的取样和测试的。 

8.2.1 留作进一步加工的中间体应当在适宜的条件下储存，以保证其适宜于使用。 

8.3 工序间取样和工艺控制。

8.3.0 应当制定书面程序来监测会造成中间体和原料药质量特性变异的工艺步骤的进程，并控制其生产情况。工序间控制及其接受标准应当根据项目开发阶段或者以往的生产数据来确定。 

8.3.1 综合考虑所生产中间体和原料药的特性，反应类型，该工序对产品质量影响的程度大小等因素来确定可接受的标准，检测类型和范围。 前期生产的中间体控制标准可以松一些，越接近成品，中间控制的标准越严(如分离，纯化)。 

8.3.2 关键的中间控制 (和工艺监测)，包括控制点和方法，应当书面规定，并经质量部门批准。 

8.3.3 中间控制可以由合格的生产部门的人员来进行，而调节的工艺可以事先未经质量部门批准 ，只要该调节在由质量部门批准的预先规定的限度以内。所有测试及结果都应当作为批记录的一部分，全部归档作证。 

8.3.4 应当制定书面程序，说明中间物质、中间体和原料药 的取样方法。取样方案和程序应当基于科学合理的取样实践。 

8.3.5 工序间取样应当按能防止污染所取的样品、其他中间体或原料药的程序进行。应当制订保证样品收集后的完整性的程序。 

8.3.6 通常不必要对旨在监测和/或调节过程而做的工艺间测试进行异常数据调查。 

8.4 中间体或原料药的混批

8.4.0 根据本文件的目的，混合的定义是为了生产出均匀的中间体或原料药而将同一质量规格内的物料混在一起的过程。 同一批号几部分(例如，收集一个结晶批号出来的几次离心机装的料)的工艺间的混和，或者混和从几个批号来的部分作进一步加工，看作是生产工艺的一部分，而不是混合。

8.4.1 不合格的批号不能与其他批号混合在一起来达到符合规格标准的目的。混合的每一个批号都应当是用规定的工艺生产的，混合前应当单独检测，并符合相应的质量规格。 

8.4.2 可接受的混合操作包括，但不限于： 

――将小批混和，增大批量 

―― 将多批同一中间体或原料药的零料(即量较小的分离出来的物料)混合成为一个批号。 

8.4.3 混粉过程应当充分控制并记录，混合后的批号应当根据情况进行测试，以确认是否达到规格标准。 

8.4.4 混合过程的批记录应当允许追溯到参与混合的每个单独批号。 

8.4.5 如果原料药的物理性质至关重要（例如，用于固体口服制剂或混悬剂的原料药），混合工艺应当验证，以显示混后批号的均匀性。 验证应当包括测试可能受混粉过程影响的关键属性 (例如，粒径分布，松密度和堆密度)。 

8.4.6 如果混合会对稳定性有不良影响，应当对最终混合批号进行稳定性测试。 

8.4.7 混合批号的有效期或复验日期应当以混和中生产日期最早的零料或批号为基准。 

8.5 污染的控制

8.5.0 在得到充分控制的前提下，上一批号的同一中间体或原料药的剩余物可以带入下几个连续批号。例如，黏附在微粉机壁上的残留，离心出料后残留在离心机筒体内的潮湿的结晶，将物料转至下一步工序时无法从反应器中彻底放尽的物料。此类带入不应当导致因带入降解物或微生物的污染而对已建立的原料药的杂质情况有不良影响。 

8.5.1 生产操作应当防止中间体或原料药被其他物料污染。 

8.5.2 纯化后的原料药应当采取预防污染的措施。 

9. 原料药和中间体的包装和标签管理

9.1 总则

9.1.0 应当有书面程序描述包装和贴签用物料的接收、鉴别、待检、取样、检查和/或测试、放行和搬运。 

9.1.1 包装和贴签用物料应当符合规定的规格标准。不合格者要拒收，不得使用。 

9.1.2 每次运来的标签和包装材料应当有接收、检查或测试、以及合格还是拒收的记录。 

9.2 包装材料

9.2.0 容器应当能够对中间体和原料药提供足够的保护，使其在运输和建议的贮存条件下不会变质或受到污染。 

9.2.1 容器应当清洁，如果中间体或原料药有要求时，应当进行消毒，以确保适合于其预期的用途。这些容器应无反应活性、加和性或吸附性，以免改变中间体或原料药的质量使其超出质量规格的限度。 

9.2.2 容器被再次使用时，应当按照规定程序进行清洁， 并除去以前的所有标签。 

9.3 标签发放和控制

9.3.0 标签应当专人保管。

9.3.1 应当建立书面程序管理标签的发放、使用和退还。应当核对标签的实际使用数和发放数，如有差额，应当调查，调查应当由质量保证部门批准。 

9.3.2 所有剩余的印有批号或与批有关内容的标签都应当销毁。收回的标签应当以防止混淆并提供适当标识的方式加以保留和贮存。 

9.3.3 废弃和过期的标签应当销毁。

9.3.4 包装操作中用于印刷标签的印刷设备应当加以监控，以确保所有印刷内容符合批生产记录中的内容。

9.3.5 应当仔细检查发放给某批的印刷好的标签，其标识是否正确，并符合主生产记录的内容。检查结果应当记录在批生产记录中。 

9.3.6 在批生产记录中保存一张打印好的标签样签。

9.4 包装与贴标签操作

9.4.0 应当有书面的程序确保使用正确的包装材料和标签。 

9.4.1 贴签操作应当防止混淆。应当与涉及其它中间体或原料药的操作有结构上的或空间的隔离。 

9.4.2 用于中间体或原料药容器的标签应当注明确保中间体或原料药质量的关键信息，如名称、识别代码、产品批号和储存条件。 

9.4.3 如果中间体或原料药要向制造商的物料管理系统控制范围以外运输，标签上还应当包括制造商的名称、地址，装量，特殊的运输要求，和其他特殊的法定要求。对于有有效期的中间体或原料药，标签和分析报告单上应当注明有效期。对于有复验期的中间体或原料药，标签和/或分析报告单上应当注明有效期。 

9.4.4 包装和贴标设施应当在使用前进行检查，以确定下一次包装操作不需要的所有物料都已清除。该检查应当记录在批生产记录、设备使用记录或其它文件系统中。 

9.4.5 应当检查已包装和贴标的中间体和原料药，以确保该批的容器和包装的标签正确。该检查应当作为包装操作的一部分。检查结果应当记录在批生产或控制记录中。 

9.4.6 需向制造商的物料管理系统控制范围以外运输的中间体或原料药的容器应当用一种密封形式，以至于一旦密封破损或遗失，收货者会留意到其内容物有可能被动过。 

10 储存和销售管理

10.1 仓库贮存程序

10.1.0 应当提供在适当条件下(需要时控制温度和湿度)贮存所有物料的设施。应当记录对保持物料特性至关重要的贮存条件。 

10.1.1 除非另有其它系统可以防止待验的、不合格的、退回或召回的物料的误用或未经许可擅自使用，应当为其临时存放指定单独的存放区域，直至其今后用途确定为止。 

10.2 销售程序

10.2.0 只有经过质量管理部门放行后，中间体或原料药才能销售给第三方。经质量部门授权，而且如果有合适的控制并有文件证明，可允许待检的原料药和中间体在公司的控制范围下，转移到另一部门。 

10.2.1原料药和中间体应当以对其质量不产生负面影响的方式运输。

10.2.2 需要特殊运输或特别储存条件的中间体或原料药，在标签上应当注明。

10.2.3 制造商应当确保运输原料药或中间体的合同接受方(承包人)了解并遵从相关的运输和贮存条件。

10.2.4 应当建立一个系统，可用它随时召回销售出去的每批中间体和/或原料药。 

11 实验室控制

11.1 控制通则

11.1.0的质量部门应当有受其支配的、足够的实验室设施。

11.1.1 应当备有阐述物料取样、测试、物料批准或拒绝，和实验室数据的记录及保存的书面程序。实验室记录应当按照6.6节中所述要求保存。

11.1.2所有的质量规格，取样方案和测试程序都应当科学合理并适当，以确保原料、中间体、原料药，标签和包装材料能达到规定的质量和/或纯度标准。质量规格和测试方法应当与注册/申报中的一致。可以有注册/申报以外的附加的质量规格。质量规格、取样方案和测试程序，包括相应的变更，应当由相关的组织机构起草，并由质量部门审核、批准。 

11.1.3应当根据已接受的标准和与生产工艺的一致性来制订合适的原料药质量规格。质量规格应当包括对杂质的控制(如有机杂质、无机杂质，和残留溶媒)。如果原料药有微生物纯度的质量规格，应当制订并达到合适的总菌落数和致病菌的处置限度。如果原料药有内毒素的质量规格，应当制订并达到合适的内毒素的处置限度。 

11.1.4 试验的同时进行记录，任何偏离都应记录和解释。

11.1.5 任何OOS结果都应当进行调查研究，记录。该程序应当要求对数据进行分析，评价是否有值得注意的问题存在，纠正措施和任务分配，结论。发现不符合质量规格的结果后，任何重新取样和/或重新测试都应当按照书面程序进行。

11.1.6  应当按照书面程序来配制试剂和标准溶液和贴标签。分析试剂或标准溶液应当酌情采用“用至”日期。 

11.1.7  应当建立主参照标准（基准对照品），文件记录每一个主参照标准的来源，保留主参照标准的储存和使用记录。从一个官方认可的货源得到的主参照标准（基准对照品）按说明书使用可以不检验。

11.1.8  从官方认可的货源处无法得到参照标准时，可以自制标准品，应当做合适的测试来全面确定该主参照标准品的鉴别和纯度。该测试的相关证明文件应当保留。 

11.1.9 应当准备工作标准，每一批工作标准应当与基准标准对照，并且定期与基准标准对照。对上述工作应做出书面文件规定。

11.2  中间体和原料药的检验

11.2.0 每一批中间体和原料药都应当进行适当的实验室测试，以确定是否符合质量规格。

11.1.1每一种原料药都应当有杂质概况，描述用一特别控制的生产工艺生产出的典型批号中存在的已确认和未确认的杂质。杂质概况应当包括观测到的每一个杂质的鉴别或某个定量分析的标志(如保留时间)、范围，以及已确认杂质的类别(如有机的、无机的、溶剂)。杂质慨况一般与原料药的生产工艺和起源有关。从植物或动物组织中得到的原料药通常不一定要有杂质慨况。ICH指南Q6B讲述了对生物技术的考虑。 

11.2.2 每隔一段时间应当将杂质慨况与药政申报中的杂质慨况，或与以往的数据比较，以查明原材料、设备操作参数和生产工艺的修改所造成的原料药的变化。

11.2.3在规定微生物质量时，应当对每一批中间体和原料药作适当的微生物测试。 

11.3分析方法验证 见12章。

11.4分析报告单

11.4.0 应当为每一批中间体或原料药出具可信的分析报告单。 

11.4.1 分析报告单应当提供中间体或原料药的名称，必要时包括其等级、批号和放行日期。有有效期的中间体或原料药，应当在标签和分析报告单上提供有效期。有复验期的中间体或原料药，应当在标签和/或分析报告单上提供复验期。 

11.4.2  报告单应当列明按药典或客户要求所做的各项测试，包括可接受的限度，和得到的数值结果(如果测试结果是数值)。 

11.4.3  报告单应当由指定的质量部门人员写明日期并签名，而且应当注明原制造商的名称、地址和电话。如果测试是由重新包装者或重新加工者做的，则分析报告单应当注明重新包装者/加工者的名称、地址、电话，并附注原制造商的名称。 

11.4.4  如果由重新包装者/重新加工者、代理人，中间人或由其代表出具新的报告单，这些报告单上应当注明做分析的实验室的名称、地址和电话。还应当附注原制造商的名称和地址，以及原料那批的报告单，并应当附上复印件。 

11.5  原料药稳定性研究

11.5.0  应当建立书面的检测程序，持续检测以便监控原料药的稳定性，从而将测试结果用于确定合适的存储条件、再检测或有效期。

11.5.1  稳用于稳定性测试的测试程序应当经过验证，并能显示稳定性。

11.5.2  稳定性样品储存容器应当模拟市场包装容器。比如，市场用纤维桶，稳定性样品储存容器应当用纤维桶或类似桶。

11.5.3 通常头三个销售批号应当放入稳定性监测计划，以证实复检期或有效期。然而，如果以前的研究数据表明原料药至少在两年内可望保持稳定，则所用的批号可少于三批。 

11.5.4 以后每年至少应当加一批制造的原料药到稳定性监测计划(除非当年不生产)，并且至少每年测试，以证实其稳定性。 

11.5.5 对于储存期较短的原料药，应当更频繁地测试。例如，储存期不超过一年的生物工程/生物制品和其它原料药，应当有稳定性样品，头三个月内应当每月测试，随后每三个月测试一次。如果有数据表明原料药的稳定性不会受影响，可以考虑取消特定的测试间隔(如9个月的测试)。 

11.5.6 根据情况，稳定性储存条件应当与ICH的稳定性指南一致。 

11.6 有效期和复检期

11.6.0 销售中间体，应当标明有效期或复检期

11.6.1 原料药的有效期或复检期应当依据稳定性研究结果评估，通常使用复检期，而不是用有效期。

11.6.2 如果 (1) 中试批采用的生产方法和程序是模拟商业生产规模的最终工艺，而且 (2) 中试批原料药的质量代表了商业生产规模的物料，则原料药的初步有效期或复验期可基于中试规模批产品的数据。 

11.6.3 应当取一个具代表性的样品进行复验。

11.7 留样

11.7.0 留样是为了质量评估，而不是稳定性试验用途。

11.7.1 生产商应当保留每批原料药的留样至有效期后一年，或销售后3年。有复检期的原料药，留样应当保留到制造商全部销售完该批号后三年。 

11.7.2 留样应当存放在与市售包装相同或更好保护的包装系统中。应当留足够的量来至少做两次法定的全项分析，或者没有药典专文时，两次质量规格的全分析。 

12 验  证

12.1 验证方针

12.1.0  应当明文规定公司的验证总方针，验证目的，验证步骤，包括：生产过程工艺验证，清洁验证，分析方法验证，在线控制试验方法验证，计算机系统验证，方案设计，复核，批准人，及每个验证周期的文件。

12.1.1  关键的工艺参数/属性通常应当在开发阶段或从以往的数据中加以确定，并应当规定工艺可重复性操作所必需的范围。包括： 

―― 定义原料药生产的关键产品属性； 

――确认可能对原料药关键质量属性有影响的工艺参数； 

――确定在日常生产和工艺控制中会用到的每个关键工艺参数的范围。 

12.1.2 验证还应当涉及到那些对原料药质量和纯度至关重要的操作。 

12.2 验证文件

12.2.0 应当建立书面的验证方案，验证方案应当由有关部门人员起草，经质量管理部门及其它相关部门审核和批准。

12.2.1 验证方案应当明确规定验证的关键工序和认可标准，所要进行的验证类型(回顾性、前瞻性、同步验证)和工序运转的次数。 

12.2.2  应当拟定一份能交叉引用验证方案的验证报告，概括得到的结果，说明发现的任何偏差，并做出必要的结论，包括为整改而必须做的变更。 

12.2.3任何对验证方案的偏离都应当归档备案，并作适当说明。

12.3 确认

12.3.0 工艺验证活动开始前，应当首先完成对关键设备和辅助系统设备的确认。合格确认由以下一个或几个内容构成：

――设计确认(DQ)：是对提议的设施、设备或系统适用于预期的目的的一种成文的确认。

――安装确认（IQ）：进行各种检查，确认设备的安装符合厂商的标准、GMP规定及本公司的技术要求，将供货商提供的技术资料归档，收集制定有关管理文件。

――运行确认（OQ）：确定机器设备的运行是否确实符合设定的标准，即单机试车及系统试车是否达到预期的技术要求。安装确认和运行确认的通过是设备验收的先决条件。

――性能确认（PQ）：性能确认是试验并证明生产设备和辅助系统对生产的适用性。与运行确认不同，性能确认具有生产模拟性质，在工艺技术指导下进行实际试生产。确认按工艺流程方法可以重复地生产出质量合格的产品。

12.4  工艺验证方法

12.4.0 工艺验证（PV）是确认生产工艺过程在预定参数指标下能够有效地运行和可以重复地生产满足预定规格和质量要求的中间体或原料药。

12.4.1 有三种工艺验证方法。前验证是首选的方法，在其它情形下也可以采用其它方法。这些方法及其适用性见下文。

12.4.2  12.1.2中所述的所有原料药生产工艺一般来说都应当进行前瞻性验证。对原料药工艺所作的前瞻性验证的结果，必须在用该原料药制成的制剂产品销售前完成。 

12.4.3 有时由于原料药生产批号有限，原料药批号不是经常生产，或原料药是用验证过的，但已变更的工艺生产的，无法从连续生产中得到数据，可以开展同步验证。同步验证完成之前，这些批号可以放行并用于最终药品中供商业销售，只要对原料药批号进行了充分的监控和测试。 

12.4.4 某些工艺已确立了很久，而且原料、设备、系统、设施或生产工艺的变化对原料药的质量没有明显的影响，此时就可例外地进行回顾性验证。这一验证方法适用于下列情况： 

――关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 

――已确立了合适的中间控制和认可标准； 

――从来没有因为除了操作人员失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成值得注意的工艺/产品的不合格； 

――现有原料药的杂质概况已确定。 

12.4.5 回顾性验证选用的批号应当是审核阶段中的所有批号，包括任何不合格的批号，而且应当有足够的批数来证明工艺的稳定。可能要测试留样来回顾性地验证该工艺获取数据。 

12.5 工艺验证程序

12.5.0 根据工艺的复杂性和要考虑的工艺变更的大小来确定工艺验证的批次数量。前验证和同步验证应当使用3个连续性批次，回顾性验证使用10到30个连续性批次，如果有根据，也可以评估较少批次的产品。

12.5.1 在进行生产工艺验证时，重要的工艺参数应当受到监控或控制。与质量无关的工艺参数（如：为了将能量消耗或所用设备减到最低而控制的变量）无需包括在工艺验证中。

12.5.2工艺验证应当确认每一个原料药的杂质概况都在规定的限度内。杂质慨况应当与以往的数据相似或更好，如果可能，应当与工艺开发阶段确定的杂质概况，或用于关键的临床和毒理研究的批号的数据相似或更好。 

12.6  已验证系统的定期审核

12.6.0 应当对系统和工艺进行周期性的评价，以确认它们仍然能有效地运作。如果系统或工艺并没有大的变动，而质量回顾证实系统和工艺在稳定地生产着符合其质量规格的物料，通常就不必验证了。 

12.7  清洁验证

12.7.0 通常应当验证清洗程序。一般来说，清洗验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对原料药的质量带来极大危险的情况或工序。例如，在生产的前期阶段，可能就无需验证设备的清洁程序，那里的残留物会被后面的纯化步骤除去。 

12.7.1 清洁程序的验证应当反映实际的设备使用情况。如果多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洁，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作清洁验证。应当根据溶解性，清洁难度，以及依据效力、毒性和稳定性计算出来的残留物的限量来作选择。 

12.7.2清洁验证方案中应当规定要清洁的设备、清洁程序、清洁材料、可接受的清洁标准、监控的参数和分析方法。清洁验证方案还应当指出抽样方式、样品处理及测试方法。

12.7.3 取样应挡包括擦拭法、淋洗法或可供选择的方法 (如直接萃取)，如果合适的话，同时检测不溶性和可溶性的残留物。所用的取样方法应当能定量地测量出清洁之后留在设备表面的残留物质。当与产品接触的表面，由于设备的设计和/或工艺(如，软管的内表面，运输管道，反应釜的开口很小或装卸有毒物质，以及一些小的复杂的设备，如微粉粉碎机，流化床式微粉机)，很难触及时，擦拭取样就无法实行。 

12.7.4 应当采用验证过的、具有检测残留物或污染物的灵敏度的分析方法。每一个分析方法的检测限必须足够灵敏，来检测到残留物或污染物的规定的可接受水平。应当规定方法的可达到的回收率。残留物的限度应当切实可行的，可检验的，并由最有害的残留物来确定。可以根据原料药或其最有害的组分的已知最小药理、毒理或生理活性浓度来制定限度。 

12.7.5 对于需要降低原料药中的的总微生物数或内毒素的工艺，或担心此类污染的其它工艺 (如，用于生产无菌产品的非无菌原料药)，设备清洁/消毒的研究应当对付微生物和内毒素污染。 

12.7.6 验证后，清洁程序应当在适当的时间间隔进行监测，以确保这些程序用在日常生产中是有效的。设备的清洁程度可以根据可行性通过测试或目测来监测。目检能检测到用取样和/或分析方法测不到的集中在小面积上的严重的污染

12.8 分析方法验证

12.8.0 分析方法应当进行验证，除非采用的方法列在相关的药典或其它公认的参照标准中。然而，所有测试方法的适应性应当在实际使用条件下加以证实，并归档备查。

12.8.1 应当按ICH Q2B 指导的分析方法验证方法进行分析方法验证。分析方法验证的程度应当反应分析的目的和原料药生产加工的步骤。

12.8.2 分析方法验证开始前应当对分析仪器、设备进行确认。

12.8.2 已经验证的分析方法有改变，应当文件记录。文件记录应当包括分析方法修改的原因与相关数据，证明修改后的分析方法与已验证的分析方法一样精确可靠。

13 变更控制

13.0 应当建立正式的变更控制系统，以评估可能影响中间体或原料药生产和控制的所有变更。

13.1 应当提供书面程序，以对原料、质量规格、分析方法、设施、后援系统、设备(包括计算机硬件)、工艺步骤、标签和包装材料、计算机软件的变更进行识别、记录、适当的审核和批准。

13.2 与GMP有关的任何变更提案都应当由相应的部门进行拟定、审核和批准，并由质量部门审核和批准。 

13.3 应当评估所提议的变更对中间体或原料药质量的潜在影响。一种分类方法可能有助于确定为了说明对一个已验证的工艺作变更所需的测试、验证和文件工作的程度。变更可以根据变更的性质和程度及其可能对工艺产生的影响来分类(如，次要的或主要的)。应当用科学的判断来决定，为证明对一个已验证工艺的变更可行，什么样的附加测试和验证研究是适当的。 

13.4 实施已核准的变更时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。 

13.5 变更实施后，应当对变更之后生产或测试的头几个批次进行评估。 

13. 6 关键的变更对规定的复验期和有效期的影响可能性应当进行评估。如有必要，可以将用修改了的工艺生产的中间体或原料药的样品放入一个加速稳定性计划，并/或放入稳定性监测计划。 

13.7 应当将可能影响原料药质量的对已确定的生产及工艺控制步骤所作的变更通知目前的制剂药制造商。 

14． 物料的拒收与再用

14.1 拒收

14.1.0 不合格中间体和原料药应当做有标志，并隔离。这些中间体和原料药可以按下述方法进行返工或重新加工。应当记录不合格物料的最终处置情况。 B. 

14.2 返工

14.2.0  将中间体或原料药（包括不符合标准或规格的）返回工艺过程，重复既定的生产工艺中的某一结晶步骤或其它合适的化学或物理处理步骤 (如 蒸馏，过滤，层析，磨粉)，这种做法通常是可以接受的。然而，如果这种返工用于大多数的批号，那么该返工就应当作为标准生产工艺的一部分。 

14.2.1  在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，不属于返工。

14.2.2 将未反应的物料重新投入工艺过程而重复其化学反应的过程应当视为返工，除非这一过程已经定为正常加工的一部分。在进行这种返工前，要仔细评估，防止可能发生的副反应或过反应物质影响中间体或原料药的质量。

14.3 重新加工

14.3.0  在对不符合既定质量标准的某一批产品进行重新加工前，应当对不合格原因进行调查。

14.3.1  已经重新加工的批产品应当经过适当的评估、检测、稳定性试验，并应当记录备案，以表明经过重新加工的产品的质量与原始加工的产品质量相当。同步验证是重新加工过程的合适验证方法。对重新加工过程应当制定验证方案，规定实施程序和预期结果。如果只有一个批号产品需要重新加工，可以写一份报告，一旦认为该批可接受，即可放行。 

14.3.2  应当有程序对每一重新加工过批号与用规定工艺生产的批号进行杂质情况的比较。如果常规分析方法不足以描绘重新加工批号的特征，应当采用另外的方法。 

14.4  物料与溶剂的回收

14.4.0  只要有核准的回收方法，并且回收的物料符合其使用标准，反应物、中间体或原料药的回收（从母液或滤液中）是可以接受的。 

14.4.1溶剂可以回收，并在同一工序或不同工序重新使用，只要回收过程得到了控制和监测，确保在重新使用或与其它核准的物料混合前，这种溶剂符合一定的标准。 

14.4.2 新鲜的和回收溶剂和试剂可以混合，如果有足够的测试表明它们适用于所参与的生产工序。 

14.4.3 回收溶剂、母液和其它回收的物料的使用应当有足够的文件作证。 

14.5  退货

14.5.0 退回的原料药和中间体应当做有标志，并隔离。 

4.5.1 如果在中间体或原料药退货之前或退货期间的储存或运输条件，或者其包装容器的状况可能对其质量产生影响，退回的中间体或原料药应当根据情况进行返工、重新加工或销毁。 

14.5.2 退回的中间体或原料药应当存有记录。每次退货的记录内容应当包括： 

―― 收件人姓名和地址 

――退回的中间体或原料药、批号和数量 

――退货原因 

――退回中间体或原料药的用途或处置 

15  投诉与产品召回

15.0  所有投诉，无论以口头或书面方式收到，都应当根据书面程序进行记录和调查。 

15.1  投诉记录包括如下内容：

――投诉人的名称和地址；

――投诉人的名称、名字和联系电话；

――投诉内容（包括：原料药或中间体的名称和批号）；

――接到投诉的日期；

――最初采取的行动（包括执行人的身份和日期）；

――随后采取的行动；

――投诉人的回复(包括发出回复的日期)；

――对投诉的原料药或中间体的最终处置。

15.2  应当对投诉记录进行评估，评估投诉倾向、相关产品的投诉频率和严重性，以便尽快采取补救行动。

15.3  应当有书面程序规定在何种情况下应当考虑召回中间体或原料药。

15.4  召回的程序应当涉及到对有关信息的评估，怎样发起召回行动，召回时应当通知谁和怎样处理召回的原料药或中间体。

15.5  如果情况严重或可能威胁生命，则应当通知地方、国家或国际当局，并征求其建议。

16合同制造商 （含实验室）

16.0所有委托制造商(包括实验室)应当遵循本指南所规定的GMP。 特别应当注意防止交叉污染，并保持可追溯性。 

16. 1 合同委托方应当对合同制造商(包括实验室)进行评估，以确保在合同地点发生的特定操作符合GMP。 

16.2 合同委托方和合同接受方之间应当有经过认定的书面合同或正式委托书，详细规定各方的GMP责，包括质量措施。 

16.3 合同应当允许合同委托方对合同接受方的设施进行GMP审计。 

16. 4 在允许分包的情况下，未经合同委托方事先的评估和核准，合同接受方不应当将合同中委托给他的工作转交给第三方。 

16.5 生产和分析记录应当保存在操作现场，并随时可得。 

16.6 应当在通知合同委托方，并得到批准后，才可以对工艺、设备、测试方法，规格标准或其它合同要求进行变更。

17 代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商

17.1适用性

17.1.0  本章内容适应于除原制造商以外，参与贸易和/或持有、处理、重新包装、重新贴签、运作和储存原料药或中间体的任何一方。 

17.1.1  所有代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商均应当遵守本指南的GMP要求。

17.2 已销售的原料药与中间体的可追溯性

17.2.0  所有代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商应当保存有其销售的原料药或中间体的可追溯性记录。应当保留和可得到的文件包括：

――原始制造商的身份。

――原始制造商的地址

――购买订单

――装货文件（运输文件）

――收货文件

――原料药或中间体的名称

――制造商的批号

――运输和销售记录

――所有分析报告单（包括原始制造商提供的）

――复检期和有效期。

17.3 质量管理

17.3.0  代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商应当建立实施一套有效的质量管理体系（见第2章所述）

17.4 原料药或中间体的重新包装、重新标签与储存

17.4.0  原料药与中间体的重新包装、重新贴签和储存应该在相关GMP控制指导下执行，以防原料药或中间体的特性或纯度的混淆和损失。。

17.4.1  重新包装应当在合适的，能防止污染和交叉污染的环境条件下进行。

17.5  稳定性

17.5.0  如果原料药或中间体的重新包装所使用的容器与原料药或中间体的制造商所使用的不同，就应当进行稳定性研究，以确认规定的有效期或复检期。 

17.6 信息传送

17.6.0  代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商应该把从原料药或中间造商那里得到的产品质量信息或常规信息传送到最终使用商手中，反之亦然。

17.6.1  向最终使用商提供原料药或中间体的代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商应当同时向最终使用商提供原料药或中间体原始制造商的名字和原产品批号。

17.6.2  需要时，代理还应当向药政当局提供原制造商的身份。按照原料药或中间体的原制造商和授受权代理之间的法律关系，原制造商可直接地或通过其授权代理向药政当局作回复。(此处“授权”是指由原制造商所给的授权)

17.6.3 应当遵循第11.4章所述有关分析报告单的指南。 

17.7  投诉与召回的处理

17.7.0  参照第15章的要求，代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商应当保留他们收到的所有投诉和召回的记录。

17.7.1  如果情况允许，代理商、中间商、交易人、销售人、重新包装商、再贴标签商应当与原料药、中间体的原始制造商一同评估有关投诉以决定是否采取进一步行动，行动对象为接受了原料药或中间体的使用商或有关权威监督机构。对于投诉和召回的原因的调查应该由合适的一方做出并做记录。

17.7.2  当投诉涉及有关原料药、中间体的原始制造商，在由代理商、经纪人、贸易商、批发商、重新包装商与重新贴签商做出的记录中应该包括原料药或中间体的原始制造商关于投诉的反馈信息（包括日期和所提供的信息）。

17.8  退货的处理

17.8.0  退货应当按照14.5.2条进行处理。代理、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者或重新贴签者应当保留原料药或中间体退货的文档。 

18用细胞培养/发酵方法生产的原料药的特别指南

18.1 总则

18.1.0  第18节旨在描述对通过细胞繁殖或用天然或重组组织发酵生产的原料药或中间体的一些在前面的章节中没有充分阐明的特殊控制。它不是一个的章节。通常，本文件中其他章节的GMP 原则也适用。值得注意的是尽管生产小分子的“经典”工艺的发酵原理和用重组或非重组组织生产蛋白质和/或多肽类的发酵原理是一样的，但是，它们的控制程度不同。本章节将在适当的地方阐述这些不同点。总的来说，用于生产蛋白质和多肽的生物技术工艺的控制要严于经典的发酵工艺。 

18.1.1  “生物技术”是指用重组DNA、杂交瘤或其它技术产生或修饰的细胞或组织来生产原料药。用生物技术生产的原料药通常由蛋白质和多肽这类高分子量的物质组成，本节介绍其特殊指南。有些低分子量的原料药，如抗生素、氨基酸、维生素和糖类也可以用重组DNA来生产。这几类原料药的控制程度与经典发酵的相似。 

18.1.2  “经典发酵”是指用天然的和/或以传统方法(如，辐照或化学诱变)修改的微生物来生产原料药的工艺。用“经典发酵”生产的原料药通常是低分子量的产品，如，抗生素、氨基酸、维生素和糖类。 

18.1.3   用细胞培养或发酵来生产原料药或中间体涉及到诸如细胞培养，或从活体组织提取和纯化物料等生物过程。值得注意的是，还有一些附加的隶属于生产工艺一部分的物理化学修饰。使用的原材料(培养基、缓冲成分)可能为微生物污染提供了可能性。根据物料来源、制备方法和原料药或中间体的预期用途，可能有必要在制造和工艺监测的适当阶段控制微生物、病毒污染和/或内毒素。 

18.1.4   制造过程的所有阶段都应当建立必要的控制，以保证中间体和/或原料药的质量。尽管本指南从细胞培养/发酵步骤开始，但是前期步骤(如细胞库) 应当在必要的控制下进行。本指南含盖了从细胞库取得用于生产的细胞开始的细胞培养/发酵过程。 

18.1.5   应当采取适当的设备和环境控制来将污染的风险降低到最低程度。环境质量的认可标准和监控的频率应当根据生产步骤和生产条件(开口，闭口，或封闭系统)而定。 

18.1.6  一般来说，以下工艺控制应该考虑在内：

――细胞库的维护；

――适当接种和培养；

――细胞培养/发酵时关键操作参数的控制；

――细胞生长发育、存活力和生产能力的监控（对大多数细胞培养过程）；

――为保护中间体和原料药不受污染(特别是微生物学特征)和不损害质量而作的去除细胞、细胞碎片和培养基组分的收集和纯化过程； 

――在生产的阶段监控微生物负载和内毒素含量；

――ICH 指南Q5A “生物制品的质量：从人体或动物组织细胞族得到的生物制品的病毒安全性评估”中描述的生物制品的病毒安全性。 

18.1.7 应当根据情况证明培养基、宿主细胞蛋白、其它与工艺有关的杂质、与产品相关的杂质和污染物的去除效果。 

18.2 细胞库的维护与记录保存

18.2.0 应当只有授权的人员才能进入细胞库。

18.2.1 细胞库应当维持在保持细胞活力、防止污染的储存条件下。 

18.2.2 细胞库中小瓶细胞的使用和储存条件应当有记录。 

18.2.3 细胞库应当根据情况进行周期性的监测，以确定其适用性。 

18.2.4 有关细胞库的详细论述请参见ICH 指南Q5D“生物制品的质量：用于生物技术/生物制品生产的细胞质的诱导和特性描述”。 

18.3  细胞培养/发酵

18.3.0  在需要进行来进行细胞质、培养基、缓冲液和气体的无菌添加的场合，如果可能的话，应当采用闭口或密闭系统。如果接种或转种或加料(培养基，缓冲液)是在敞口容器中操作的，就应当有控制措施和程序将污染的风险减少到最低限度。 

18.3.1  在原料药的质量会受微生物污染的影响的情况下，使用敞口容器的操作应当在生物安全橱中，或相似的控制环境下进行。 

18.3.2   操作人员应当着装适宜，并采取特殊的处理培养物的措施。 

18.3.3 应当监测关键的操作参数 (如温度，pH，搅拌速度，通气，压力)，确保与工艺规定一致。对细胞生长，活性 (大多数生物技术工艺)， 必要时对生产能力也应当进行监测。不同工艺的关键操作参数是不同的，对经典发酵的某些参数可以不必监测。 

18.3.4 细胞培养物的设备，使用后应当清洁和灭菌。发酵设备必要时应当清洁和消毒或灭菌。 

18.3.5 为了保证原料药的质量，细胞培养基必要时在使用前应当灭菌。 

18.3.6 应当有合适的程序来检测是否染菌，并决定所采取的措施。该程序应当包括确定染菌对产品质量的影响，设备去污染，和恢复到用于以后批号的程序。适当情况下，发酵工艺中发现的外来有机物应当根据需要进行鉴别，必要时应当就其存在对产品质量的影响进行评估。在处理生产出来的物料时应当考虑该评估的结果。 

18.3.7 应当保存染菌记录。 

18.3.8 共用(多产品)设备在换产品的清洁后，根据情况可以进行额外测试，以便将交叉污染的风险减少到最低限度。 

18.4  收取、分离与提纯

18.4.0 收取步骤，不管去除细胞或细胞组分，还是收集破坏后的细胞组分，都应当在按尽可能减少污染的要求而设计的设备和区域内进行。 

18.4.1 将有机物、细胞碎片或培养基组分去除或灭活(同时减少降解、污染、质量损失)的收取和精制工艺，应当充分保证回收到的中间体或原料药是均质的。 

18.4.2 所有的设备使用后应当适当地清洁，根据情况还应当消毒。如果对中间体和原料药的质量没有危害，可以连续生产几批后清洁。 

18.4.3 如果使用开口系统，应当在适合于保持产品质量的环境下进行精制。 

18.4.4 如果设备用于多个产品，可能有必要作诸如使用专用的层析树脂的额外精制控制，或额外的测试。 

18.5  病毒去除和灭活过程

18.5.0 更详细资料参见：ICH指南Q5A生物工程产品质量：生物工程产品的病毒安全评估，该生物工程产品指源自人或动物的细胞产品。

18.5.1 对于某些工艺来说，病毒的去除和灭活是关键的工艺步骤，并按其验证过的参数进行。

18.5.2 应当采取合适的预防措施来防止病毒去除/灭活前的步骤对病毒去除/灭活后的步骤的潜在病毒污染。因此，开口工艺应当在与其它操作活动分开的，有的空气处理装置的区域内进行。 

18.5.3 不同的精制步骤通常不使用同一台设备。如果使用同一台设备，在再使用之前应当进行适当的清洁和消毒。应当采取合适的预防措施来防止病毒从前面的步骤带入(例如，通过设备或环境)。 

19用于临床试验阶段的原料药管理原则

19.1 总 则

19.1.0 本指南上面所述指导原则并不完全适用于用于临床试验的原料药制备。因此，第19章提供了对这种特殊情况的指南。

19.1.1 用于生产临床试验用原料药的生产控制应当与含有该原料药的药品的开发阶段一致。工艺和检验程序应当随着工艺知识的积累，从前期临床阶段到临床阶段的药品临床测试的发展，提供变更的可能性。一旦药物的开发到了为用于临床试验的药品生产原料药的阶段，生产者应当确原料药是在适当的设施中，采用保证原料药质量的适当生产和控制程序生产的。 

19.2 质量管理

19.2.0 在制造用于临床用的原料药时，应当采用适当的GMP观念

19.2.1应当建立于生产部的质量部门，来确定每批用于临床试验的原料药合格或不合格。

19.2.2一些由质量控制部门执行的检测可以由其它的组织部门完成。

19.2.3质量控制手段应该包括用于检测原材料、包装材料、中间体和原料药的控制体系。

19.2.4对工艺和质量问题应当进行评估。

19.2.5对用于临床试验用原料药的贴签工作应该受到控制，并应当标明该原料为临床试验用。

19.3 设备和设施

19.3.0 在临床的每一阶段。包括在使用小规模设备或实验室（该小规模设备或实验室为用于制造临床试验用的每一批原料药之用）的阶段，应当建立书面程序保证设备经过校验、清洁，并适于使用。

19.3.1设施的使用程序应当确保能将污染和交叉污染减少到最低限度。 

19.4  原材料的控制

19.4.0 用于生产临床试验用原料药的原材料应该经过检测，或者凭供应商的分析报告单接收，并进行鉴别测试。如果原材料有毒性，凭一份供应商的分析报告单就可以了。 

19.4.1 在一些情况下，原材料的适用性可根据小规模反应试验决定，而不是仅仅根据分析检测决定。

19.5  生产

19.5.0应该在实验室记录本、批生产记录或用其它合适的方法记录生产临床试验用原料药的过程。这些文件应当记录以下信息：使用的生产原料、设备、工艺和其他的科学观察结果。

19.5.1 预期产量同正式生产的预期产量相比可能更具变异性、更不确定。无需对产量变化进行调查。

19.6  验证

19.6.0 在临床试验用原料药只生产一批，或者有由于原料药开发中工艺的变更使批次的重现困难或不精确的场合，不适合作原料药的工艺验证。控制、校验和必要的设备确认的结合会保证开发阶段的原料药质量 

19.6.1 在生产商业用批号，甚至是中试或小规模生产批号时，应当按照第12章进行工艺验证。 

19.7  变更

19.7.0 随着知识的积累和生产规模的扩大，在开发阶段会有变更。生产、规格或检验方法的每一个变更都应当适当地记录。 

19.8  实验室控制

19.8.0  用于评估临床试验用原料药时，分析方法可以是未经验证的，但必须有科学根据。

19.8.1 应当有一套保存所有批号留样的系统。该系统应当确保在申请批准、终止或中断后能将足够量的每一个留样保存一段适当的时间。

19.8.2  第11.6节对有效期和复检期的规定也适用于现有的用于临床试验用的原料药。对于新原料药，第11.6节内容不适用于临床试验早期阶段。

19.9  文件备案

19.9.0 应当有一个系统确保在临床试验用原料药的开发和生产过程中得到的信息均成文备查，并可获得。

19.9.1  用于判断临床试验用原料药合格与否的分析方法的开发和实施情况均应记录备查。

19.9.2 应当建立一个保存生产记录和控制记录的系统。该系统应当保证记录和文档在药品批准、中止使用或停止使用后还在一段时间内得以保存。

20  术语表

接受标准：用于接受检验结果的数字限定，范围或其它适宜的指标。

原料药：指任何用于制造药品的物质或混合物，当该物质用于药品制造时它成为其中的一种有效成分。此种物质在疾病的诊断，治疗，症状缓解，处理或疾病的预防中有药理活性或其它直接作用，或者能影响机体的功能和结构。

起始原料：用于生产原料药的一种原料，中间体和原料药，它是构成原料药的重要结构组成部分。原料药起始物质可以是一种商业产品、一种按一个或多个供应商处购买的原料，它也可以是自己制造的。原料药起始物质一般有特定的化学结构和理化性质。

批：由一个或一系列工艺过程生产的一定数量的物料，其在规定的限度内是均一的。在连续的生产过程中，一个批也许对应于特定的部分产品。其批量可规定为一个固定数量，或在固定时间间隔内生产的数量。

批号：用于标识一批的一个数字、字母和/或符号的唯一组合，它可以用来了解产品生产和销售的历史。

微生物负载：在材料、起始原料、中间体或原料药中出现的微生物指数和种类（例如：致病的或不致病的）。微生物负载不应当被当作污染，除非超过标准或检测出致病微生物。

校验：证明某个仪器或装置在适当的量程范围内所测得的结果与参照物，或可追溯的标准相比在规定限度内。 

计算机系统：一组由相关硬件和软件组成的实现一个或一组特定功能的系统。

污染：指在生产、取样、包装、重新包装、储存或运输过程中，原材料、起始原料、中间体或原料药里混入了不希望出现的微生物，化学物质等杂质。

合同制造商：代表原始制造商进行部分制造的制造商。

关键：用来描述为了确保原料药符合规格标准，必须控制在预定范围内的工艺步骤、工艺条件、测试要求或其它有关参数或项目。

交叉污染：一种产品或物质与另一种产品或物质之间的污染。

偏差：对批准的指令或规定的标准的偏离。

制剂：用于市场销售的最后包装剂量的产品。（参见Q1A）

药物：见原料药条目

有效期：印于包装、标签上的日期，用于表示原料药在规定的保存条件下可存放的期限，超过此期限原料药将不能使用。

杂质：不希望在原料药、中间体中出现的成份。

杂质概况：关于原料药中已识别的或未识别的杂质的描述。

工艺控制：在生产过程中用于监控调整生产过程而进行的检查，以保证中间体或原料药符合其质量要求。

中间体：在原料药生产过程中，须经过进一步分子改变或纯化才能成为原料药的一种物质。中间体可以分离或不分离。（注意：本指南所指中间体是指企业规定的起始原料到原料药过程中的中间体）。

制造：原料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、存储和销售原料药的过程与相关控制。

物料：原材料（原料、试剂、溶媒）、助剂、中间体、原料药、包装和标签的统称。

母液：结晶或分离后剩下的残留液体。母液可以含有未反应的原料、中间体、多种原料药或杂质，它可用于进一步加工。

包装材料：储存运输期间任何用于保护中间体或原料药的物料。

程序：对要进行的操作、要采取的预防措施以及与原料药或中间体生产直接或间接相关的方法的描述文件

工艺辅料：除溶剂外，在原料药或中间体生产中起辅助作用、本身不参与化学或生物学反应的物料(例如，助滤剂、活性炭)。 

生产：用于制造原料药的所有相关的过程，包括材料接收、加工、到包装的全部过程。

确认：证明设备或辅助系统，安装正确、工作正常、确实产生预期的结果，并以文件佐证的行为。确认是验证的一部分，但单独的确认步骤不构成工艺验证。 

质量保证(QA):有组织的工作系统活动的集合，用以确保所有的原料药的质量能达到其预期的用途，同时保证质量系统正常运作。

质量控制（QC）：是否符合质量规格的检查或测试。 

质量部门：于生产部门的履行质量保证和质量控制职责的组织机构。按照组织机构的大小和结构，可以是单独的QA 和QC部门，或个人，或小组。 

待检：在实物上或以其它有效方式将物料隔离，等待对其随后的批准或拒收做出决定的状态。 

原材料：用于表示生产原料药的原料药起始物质、试剂、溶媒的通用术语。

主参照标准（基准对照品）：经过广泛分析、检测具有可信度的高纯度的物质。这个标准物质可以是：

――从官方认可的渠道获得。

――由的部门合成制备。

――由已存在的高纯度生产产品获得。

――由进一步的对已存在的生产产品纯化获得。

参考标准品：通过与主参照标准物质比较显示出既定质量和纯度的物质，作为用于日常实验室分析的参考标准。

返工：将中间体或原料药（包括那些质量不合格的）重新加工重复其结晶过程或重复相应的化学物理加工的流程（如：蒸馏、过滤、层析、磨粉）。在中间控制的测试表明一工艺步骤没有完成，从而继续该步骤，是正常工艺的一部分，而不是返工。 

复检期：物料应当重新检验以确保其仍可使用的日期。 

重新加工：将不符合规格标准的中间体或原料药用不同于规定生产工艺的一个或几个步骤进行处理，以得到质量可接受的中间体或原料药(如：用不同溶剂的再结晶)。 

签名：有关执行某项行动或评估的个人的签名记录。这个记录可以是首字母大写，手写全称，个人印记或经确认的安全的电子签名。

溶媒：中间体或原料药中用作制备溶液或悬浮液的载体的无机或有机液体。 

质量标准：一系列的测试项目、有关的分析程序和适当的认可标准，此标准可以是数值限度、范围或所述测试项目的其它标准。它规定一套标准，物料应当符合该标准，才被认为可以用作其预期的用途。 “符合标准”表示物料按所列的分析程序测试时，会符合所列的接受标准。 

验证：为某一特定的工艺、方法或系统能够持续地产生符合既定接受标准的结果提供充分保证的文件程序。 

验证方案：一个书面的计划表明验证过程将怎样执行和定义接受标准。举例来说，一个生产工艺的方案将确定加工设备、关键加工参数、运行范围、产品特点、取样、检测数据、验证运行的数字与可接受的检测结果。

预期收率：在实验室、中试规模或生产数据的基础上，预计任何适当的生产阶段的物料的量或理论产量的百分比。 

理论收率：根据投料量，不计任何实际生产中的损失或过失，计算任何适当的生产阶段生产的量。

批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。

物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。

生产工艺规程： 规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。

工艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。

纯化水： 为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。