白藜芦醇的生物活性研究进展

史

丽１，刘

燕２，许现辉３

（１．　天津市脐带血造血干细胞库，天津３００３８４；２．　河北医科大学第三医院实验中心，河北石家庄

０５００５１；３．　中国医学科学院中国协和医科大学血液学研究所血液病医院，天津３０００２０）

摘

要：从白藜芦醇的来源、一般特性、合成、体内的代谢及生理功能等方面综述了白藜芦醇生物学活性的研究进展。

关键词：白藜芦醇；生物学活性；生理功能中图分类号：Ｑ９４６

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７２－９７９Ｘ（２００６）１１－０００５－０４

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ　ｏｎ　Ｉｔｓ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ

ＳＨＩ　Ｌｉ１，　ＬＩＵ　Ｙａｎ２，　ＸＵ　Ｘｉａｎ－ｈｕｉ３

（１．　Ｔｉａｎｊｉｎ　Ｇｏｒｄ　Ｂｌｏｏｄ　Ｂａｎｋ，Ｔｉａｎｊｉｎ，３００３８４，　Ｃｈｉｎａ；　２．　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｃｅｎｔｅｒ，　Ｔｈｅ　Ｔｈｉｒｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，　Ｈｅｂｅｉ　ＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　Ｈｅ　ｂｅｉ　Ｓｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ，　０５００５１，　Ｃｈｉｎａ；　３．　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ

Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｔｉａｎｊｉｎ　３０００２０，　Ｃｈｉｎａ）

收稿日期：２００６－０７－０３

作者简介：史丽（１９７８－），女，江西人，技师，主要从事实验血液学研究工作　Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｕｘｉａｎ１９９８＠１６３．ｃｏｍ

白藜芦醇（ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）是广泛存在于水果、中药和葡萄酒中的一种植物抗毒素，具有多种生物学作用。对白藜芦醇生理功能的认识源于ＷＨＯ的一项流行病学调查。流行病资料显示，法国人心血管疾病的发病率明显低于其他国家，这与其红葡萄酒摄入量较高有关。进一步的研究证实，白藜芦醇是红葡萄酒中发挥心血管保护作用的主要物质。白藜芦醇具有广泛的生物学活性［１］，如抗癌、抗动脉粥样硬化、抗凝血、抗氧化、抗菌、免疫调节及神经保护等。由于它与人类健康及饮食关系较密切，近年来关于白藜芦醇药理作用的研究不断深入，在其分子作用机制方面也有一定突破。本文就其主要生物学活性作一综述。１

白藜芦醇的来源及一般特性

白藜芦醇是一种多酚类化合物，化学名为３，４＇，５－三羟基－二苯乙烯（　３，４＇，５－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｓｔｌｂｅｎｅ）。这种多羟基芪物质是植物在外来病菌侵入、紫外线照射等不利因素影响下，产生的一种植物抗毒素。分子式为Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３，相对分子质量２２８．２。天然的白藜芦醇还有顺、反式２种结构，这２种结构可各自与葡萄糖

结合，形成顺式或反式白藜芦醇苷，它们与白藜芦醇的生物学活性有关。１９４０年首次从毛叶藜芦（Ｖｅｒａｔｒｕｍ　ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ）的根部获得白藜芦醇［２］。１９６３年Ｎｏｎｏｍｕｒａ等提出白藜芦醇是某些草药治疗炎症、脂类代谢和心脏疾病等的有效成分。１９７６年在葡萄藤中也检测到了该化合物，后来发现其主要存在于葡萄叶和皮中，果肉中含量极少。新鲜的葡萄皮中大约含５０￣１００　ｍｇ／ｇ的白藜芦醇。白藜芦醇广泛存在于植物中，目前至少在２１科３１属的７２种植物中发现，如：葡萄属、蛇葡萄属，豆科的落花生属、决

明属、槐属，百合科的藜属，姚金娘科的桉属，蓼科的蓼属等。含有白藜芦醇的许多植物是常见的药用植物，如决明、藜芦、虎杖等，有的甚至就是食物，如葡萄和花生。红葡萄酒中白藜芦醇含量约为１．５￣３　ｍｇ／Ｌ。白藜芦醇为白色针状晶体，难溶于水，易溶于乙醇、乙酸乙酯、丙酮、二甲亚砜。其有效浓度因效应不同有较大差异。美国推荐量为成人每日４　ｍｇ。目前尚未发现白藜芦醇有明显的毒副作用。给大鼠连续口服大剂量白藜芦醇（２０　ｍｇ／ｋｇ・ｄ－１）２８　ｄ，其血液常规和生化指标及各脏器组织病理检查

２白藜芦醇的合成及其在体内的代谢

白藜芦醇的化学合成包括Ｗｉｔｔｉｇ反应、顺反异构化和去保护基３步［４］。近年来，由于白藜芦醇对心血管病和肿瘤的预防和保健作用已在国际上引起广泛的关注，国外已对之开始了全合成工作。二苯乙烯（芪）合成酶是合成白藜芦醇的关键酶［５］，与查尔酮合成酶（ＣＨＳ，黄酮类化合物合成关键酶）同属聚酮化合物合成酶家族，都是均二聚体，可将３个二碳单位缩合成线状四（甲）酮化合物，后者又分别在这２种酶作用下环化生成白藜芦醇和查尔酮［６］。

白藜芦醇从肠道进入机体后经小肠吸收进入血液循环。Ｗａｎｇ等对沙鼠模型研究表明，白藜芦醇进入血液循环后首先经过肝脏代谢，与糖苷相结合，在体内半衰期约为４　ｈ。白藜芦醇经肝代谢后进入各种组织发挥生物学效应。有关白藜芦醇在动物及人体内的吸收、分布和代谢的研究报道较少。研究表明，经口给予白藜芦醇１　ｍｇ／ｋｇ对刚断乳的大鼠无不良影响，１００　ｍｇ／ｋｇ的白藜芦醇对成年大鼠无不良影响。大鼠实验表明，白藜芦醇经口最大耐受剂量为３　０００　ｍｇ／ｋｇ。

３白藜芦醇的生理功能

３．１对心血管系统的影响

３．１．１减少缺血－再灌注心肌损伤大量研究发现，白藜芦醇对心肌缺血－再灌注损伤有保护作用。Ｈｕｎｇ等［７］对麻醉大鼠缺血－再灌注模型进行白藜芦醇预处理，结果表明对缺血引起的心律失常发生率和死亡率无明显影响，但对再灌注损伤有强大的保护作用，可减少室性心动过速及室颤的发生率和持续时间，降低死亡率。另外，白藜芦醇还可增加颈动脉血中一氧化氮的含量，降低乳酸脱氢酶水平。Ｒａｙ等研究发现，对离体灌流大鼠心脏缺血－再灌注模型预先给予１０　ｍｍｏｌ／Ｌ白藜芦醇能改善缺血后心室功能，包括提高发展张力和增加动脉流量，减少心肌梗塞面积。白藜芦醇还可减少缺血－再灌注后心肌细胞凋亡。白藜芦醇减少缺血－再灌注心肌损伤的可能机制包括ＮＯ－ＧＣ－ｃＧＭＰ途径、强抗氧化、清除自由基及抗脂质过氧化作用、药物预适应（预先给予白藜芦醇可出现类似缺血预适应现象）。３．１．２抑制动脉粥样硬化和血栓的形成白藜芦醇可减少低密度脂蛋白的氧化，阻断氧化性低密度脂蛋白引起动脉粥样硬化病变早期标志脂质条纹的形成。在民间，早已用富含白藜芦醇的中药如虎杖、首乌预防和治疗高血脂症、动脉硬化。有饮用红葡萄酒习惯的人患心血管疾病的几率大大降低［８］，因为葡萄酒中的白藜芦醇能降低人血清脂质水平。也有研究发现白藜芦醇能降低大鼠肝脏的脂质水平，减少小鼠肝脏中的甘油三酯的合成。Ｗａｎｇ等［９］　发现离体及在体实验中白藜芦醇均可降低由二磷酸腺苷（ＡＤＰ）诱导的血小板聚集率，且在体实验白藜芦醇还可降低由胶原、凝血酶诱导的血小板聚集率。其机制可能是白藜芦醇抑制血小板内钙库释放钙离子，使细胞内游离钙降低，从而抑制血小板聚集。３．１．３抗炎、抗氧化脂多糖（ＬＰＳ）是诱导型一氧化氮合酶（ｉＮＯＳ）最重要的诱导物之一。在白藜芦醇对ＬＰＳ激活巨噬细胞的作用实验中，它能剂量依赖性地减少ｉＮＯＳ的表达［１０］，其作用机制可能是通过抑制巨噬细胞中ＬＰＳ诱导的核因子－ｋＢ（ＮＦ－ｋＢ，属Ｒｅｌ转录因子家族成员，能增强ＬＰＳ刺激的ｉＮＯＳ的转录的活化）而减少胞质ｉＮＯＳ蛋白的稳定状态的ｍＲＮＡ水平。另外，白藜芦醇还可减少细胞核中ＮＦ－ｋＢ亚单位的含量，抑制其磷酸化及降解为ＩｋＢα（一种抑制Ｒｅｌ转录因子的分子）。白藜芦醇通过阻止ＮＦ－ｋＢ的活化也能抑制ＴＮＦ、ＰＭＡ、Ｈ

２

Ｏ

２

等炎症因子的产生，从而起到抗炎，抗氧化损伤的作用。３．１．４调节血管白藜芦醇对血管有广泛的舒张效应。Ｃｈｅｎ等发现白藜芦醇可抑制离体的内皮完整的大鼠动脉对去甲肾上腺素的收缩反应性，且具剂量依赖性；３０　μｍｏｌ／Ｌ的白藜芦醇可使由去氧肾上腺素引起的已收缩的内皮完整的动脉舒张。白藜芦醇的舒张血管作用，其机制可能是通过增加ＮＯ的含量或增大钙激活的钾电流。

３．２抗肿瘤作用

１９９７年，Ｊａｎｇ等［１１］在Ｓｃｉｅｎｃｅ杂志上对白藜芦醇在癌症的始发、促进及发展阶段表现出的抑制作用进行了系列报道，从而使白藜芦醇成为癌症化学预防和化学治疗领域的一个研究热点。作为一种肿瘤化学预防剂，白藜芦醇在癌的起始、促进、进展三个主要阶段均起抑制作用，其机制可能与其抗环氧合酶－１有关。而作为一种肿瘤化学治疗剂，抑制肿瘤细胞增生可能是白藜芦醇抗癌的重要作用机制之一。白藜芦醇可诱导多种肿瘤细胞包括肺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、上皮癌细胞、白血病细胞和前列腺癌细胞等的凋亡，对不同的细胞白藜芦醇作用效果和剂量不同，作用途径也不同。其防癌抗癌的机制包括：（１）对细胞周期的阻滞Ｒａｇｉｏｎｅ等［１２］　发现白藜芦醇能干扰早幼粒白血病细胞株ＨＬ－６０从Ｓ到Ｇ２阶段进程。而在人前列腺癌细胞株ＬＮＣａｐ、ＰＣ２３、ＤＵ２１４５和ＪＡＣ２１中加入一定浓度白藜芦醇后，可以引起细胞出现Ｇ１期阻滞，且有一定的剂量效应反应关系［１３］。Ａｔｔｅｎ等［１４］研究发现白藜芦醇能诱导ＳＮＵ－１胃腺癌细胞ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１和ｐ５３的积聚，使细胞阻滞在Ｓ期，上调Ｆａｓ和Ｆａｓ－Ｌ的表达。Ｃａｓｔｅｌｌｏ等［１５］以Ｕ９３７细胞作为模型研究发现，白藜芦醇能诱导其Ｓ期阻滞，增加ｃｙｃｌｉｎ　Ａ、Ｅ及ＣＤＫ２的表达，降低ｐ２１ＣＩＰ的表达。同样Ｃｈｅｎ等［１６］发现白藜芦醇能引起成神经细胞瘤Ｓ期阻滞，下调ｐ２１的表达，上调ｃｙｃｌｉｎ　Ｅ的表达；（２）促进细胞凋亡凋亡（ａｐｏｐｔｏｓｉｓ）是指细胞的程序性死亡，是由基因控制的自主性的有序死亡过程。研究证实，肿瘤细胞存在细胞凋亡过程的异常，可以说肿瘤发生是细胞增生和死亡异常导致平衡失调的综合性结果。Ｃｌｅｍｅｎｔ等［１７］首先报道白藜芦醇能通过ＣＤ９５－ＣＤ９５Ｌ途径（即Ｆａｓ－ＦａｓＬ途径）诱导ＨＬ－６０细胞株和人乳腺癌细胞株Ｔ４７Ｄ发生凋亡，而对正常人外周血淋巴细胞则无此作用，此后，许多研究小组对其诱导肿瘤细胞凋亡进行了观察和研究。Ｓｈｉｈ等［１８］通过对甲状腺癌细胞系的研究认为，白藜芦醇通过激活ＭＡＰＫ（原激活蛋白激酶），进而诱导ｐ５３和ｐ２１的表达，血清ｐ５３的１５磷酸化及ｐ５３与ＤＮＡ的结合，最终引起细胞凋亡，这一过程可被ＭＡＰＫ通路抑制物ＰＤ９８０５９等抑制。白藜芦醇通过影响ｂｃｌ－２家族诱导细胞凋亡，Ｐａｒｋ等［１９］比较了白藜芦醇对Ｕ９３７／ｖｅｃｔｏｒ和Ｕ９３７／Ｂｃｌ－２细胞的作用。结果显示，经６０或１００　μｍｏｌ／Ｌ白藜芦醇作用２４　ｈ后，Ｕ９３７／ｖｅｃｔｏｒ细胞出现了明显的凋亡征象，Ｕ９３７／Ｂｃｌ－２细胞由于存在过表达的Ｂｃｌ／２，而使凋亡受到了抑制。白藜芦醇还可通过线粒体途径诱导凋亡，Ｚｈｅｎｇ等［２０］发现白藜芦醇能抑制大鼠脑和肝脏Ｆ０Ｆ１－ＡＴＰａｓｅ／ＡＴＰ合成酶活性（ＩＣ

５０

＝１２￣２８　μｍｏｌ／Ｌ）。

３．３白藜芦醇对免疫系统的调节作用

李怡棠等［２１］研究白细胞介素６（ＩＬ－６）在２，４－二硝基氟苯（ＤＮＦＢ）诱导的ＩＶ型变态反应中的表达及不同剂量的白藜芦醇对ＤＮＦＢ诱导的ＩＶ型变态反应中ＩＬ－６生成的量效关系。发现白藜芦醇皮下给药５０　ｍｇ／ｋｇ，可明显抑制由ＤＮＦＢ诱导的ＩＶ型变态反应中的小鼠耳肿胀，抑制率为７０％。白藜芦醇在皮下给药５０，１００　ｍｇ／ｋｇ剂量下，可抑制ＤＮＦＢ诱导的ＩＶ型变态反应中ＩＬ－６的生成。高路［２２］等通过建立免疫抑制模型鼠来观察不同剂量的白藜芦醇对机体免疫功能的影响。结果发现不同剂量的白藜芦醇均能显著提高免疫抑制模型鼠的巨噬细胞吞噬率、血清半数溶血值、机体抗体形成细胞数量、淋巴细胞转化率及抑制小鼠耳片肿胀度（即正常小鼠的ＩＶ型超敏反应）。对正常小鼠，白藜芦醇对免疫功能无明显影响，但可抑制ＩＶ型超敏反应。于良等［２３］研究了不同浓度白藜芦醇及与环孢菌素Ａ联用时，对人外周血Ｔ细胞（ｈＰＢＴＣ）的增生、淋巴细胞母细胞化及ＩＬ－２、ＩＮＦ－γ产生的影响。结果发现白藜芦醇的浓度＞２．５　ｍｇ／Ｌ时，ｈＰＢＴＣ增生及淋巴细胞的转化率均明显降低，以１０　ｍｇ／Ｌ的效果最为显著；白藜芦醇浓度＞５　ｍｇ／Ｌ时，培养上清液中ＩＬ－２和ＩＮＦ－γ的含量下降明显。白藜芦醇浓度＞２．５　ｍｇ／Ｌ时与环孢菌素Ａ联用具有协同作用。由此可见，白藜芦醇对人淋巴细胞的增生及母细胞化具有明显的抑制作用，在一定的浓度范围内其与环孢菌素Ａ联合应用能增强免疫抑制作用。

４展　望

白藜芦醇作为一种低毒的天然药物，虽然具有多种生物活性和药理作用，但现有的研究大多集中于细胞及分子水平，而临床应用的研究较少，对于其临床应用前景、安全性、有效性的研究却相当滞后。在今后的研究中，临床应用的研究将是一个重点。

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